《复发转移性分化型甲状腺癌诊治共识》要点.docx
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《复发转移性分化型甲状腺癌诊治共识》要点
《复发转移性分化型甲状腺癌诊治共识》要点
1 前言
甲状腺癌在世界范围内发病率逐年上升,根据2014年美国监测、流行病学及预后项目数据,其发病率为12.90/10万,肿瘤相关死亡率为0.50/10万,5年总生存率为97.80%,其中病灶局限于甲状腺内的患者5年生存率达99.90%,而伴有远处转移的患者则降至54.70%。
在我国,甲状腺癌发病率增高趋势与国际上一致,根据2013年《中国最新癌症谱》的数据,甲状腺癌的发病率为6.56/10万,居女性恶性肿瘤发病率的第10位。
而根据2013年《中国肿瘤登记年报》的数据,甲状腺癌发病率居女性恶性肿瘤的第8位。
甲状腺乳头状癌(papillarythyroidcancer,PTC)、甲状腺滤泡癌(follicularthyroidcancer,
FTC)占甲状腺癌的90%以上,由于他们在一定程度上保留了甲状腺滤泡上皮细胞的功能,被称为分化型甲状腺癌(DTC)。
DTC尤其是PTC的发病率升高是致使近年来甲状腺癌发病率升高的主要因素。
虽然DTC发病率逐年升高,但其死亡率始终无明显变化,主要原因为DTC复发。
DTC患者远处转移率为1%~23%。
出现复发及转移后,如何评估、诊断及治疗仍面临一些困难,患者的预后也受到复发及转移病灶的部位、大小、数目以及包括手术在内的干预治疗手段、转移灶摄碘特征及分子特征等多种因素影响。
有关复发、残存肿瘤及转移性(以下简称复发转移性)DTC以及碘难治性甲状腺癌(RAIR-DTC)的界定和治疗,是目前临床研究上的热点,其最佳治疗时机、治疗手段、随访及评估策略仍存有争议。
2 复发转移性DTC的发生机制
3 复发转移性DTC的诊断及评估
术前已被影像学检查证实为远处转移、术中有可见的肿瘤组织残留,以及清甲成功后的DTC患者血清甲状腺球蛋白(Tg)水平未达到肿瘤完全缓解(CR)标准或再次升高时,则需进行以下临床及病理学评估。
评估的意义包括:
①明确肿瘤复发或转移的诊断;②为制定后续治疗策略和预后评估提供参考。
3.1 血清Tg检测
对已全部清除甲状腺的DTC患者,定期检测血清Tg水平是判断患者是否存在肿瘤复发或转移的重要手段。
3.2 131I-全身显像(131I-WBS)
对已明确为DTC复发或转移的患者,131I-WBS是诊断DTC转移复发、筛选131I治疗适应证、了解摄取131I病灶的部位、数量及病灶131I摄取情况的重要手段,同时对评价疗效及评估预后也具有重要参考价值。
3.3 超声评估DTC复发及颈部转移
超声检查是甲状腺癌治疗后诊断和评估局部复发或颈部转移的主要方法。
超声评估时间建议为术后3个月,5年之内,每年1~2次超声检查,如为极低或低风险,可在5年之后,适当延长超声检查间隔时间。
3.3.1 手术区域
如局部有异常回声,须鉴别:
①是否为肿瘤残留;②是否为腺叶残留;③是否为局部瘢痕形成;④是否为局部未完全吸收的止血材料等异物。
3.3.2 残留甲状腺
残余腺叶内或边缘处异常回声,考虑几种情况:
①术后改变;②未彻底清除的病灶;③新出现病灶。
3.3.3 颈部淋巴结
对于颈部淋巴结清扫后术区的结节,应注意与下列几种情况鉴别:
①术后瘢痕;②断端神经瘤;③炎性反应性肿大淋巴结。
3.4 CT、MRI检查
CT、增强CT以及MRI检查对诊断评估复发转移病灶、协助确定手术或外照射治疗计划时具有一定价值。
3.5 PET和PET/CT检查
PET和PET/CT检查主要用于:
①血清Tg水平持续增高(>10ng/mL)而131I-WBS阴性时,协助寻找和定位病灶;②对侵袭性或转移性DTC患者,评估及监测病情。
3.6 病理学诊断
对临床考虑DTC复发或转移的患者可在治疗前应用FNA或手术切除标本明确诊断。
4 复发转移性DTC的多学科综合治疗
对于复发转移性DTC的首选治疗方案依次为手术切除、对可摄取131I的病灶行131I治疗、外照射治疗、L-T4抑制治疗下的随诊观察、试验性治疗(如靶向药物、射频消融及经皮超声引导乙醇注射)等。
4.1 复发转移性DTC的外科处置
4.1.1 颈部复发或转移
4.1.2 甲状腺床区局部复发
4.1.3 远处转移病灶
4.2 131I治疗
4.2.1 适应证
①DTC局部复发、转移或远处转移病灶,无法手术切除,但具备摄131I功能;②随访中血清Tg水平持续增高(>10ng/mL),而影像学检查未明确发现有转移病灶,可经验性给予131I治疗,如131I治疗后全身显像(Rx-WBS)发现DTC功能性转移病灶或血清Tg水平下降,则可重复131I治疗;③DTC转移灶范围较大、数目较多,预计单一131I治疗难以达到临床治愈,或病灶虽具备摄131I功能,但经多次清灶治疗(如累积治疗剂量超过600mCi)后未见显效,亦无进展的患者可考虑包括131I治疗在内的综合治疗措施,如辅以外照射治疗、化疗等。
4.2.2 131I治疗方案
4.2.2.1 131I治疗前临床评估
4.2.2.2 131I治疗前准备
4.2.2.3 131I清灶治疗剂量
4.2.2.4 围131I清灶治疗期的处理
4.2.3 131I治疗疗效评估
131I清灶治疗6个月后,可进行疗效评估。
评估手段包括血清Tg测定、131I–WBS及其他影像学检查,如超声、CT、MRI或PET显像等。
治疗有效的征象包括:
在无甲状腺球蛋白抗体(TgAb)干扰的情况下,随着血清Tg持续下降,131I–WBS显示转移灶减少、浓集范围缩小或程度减淡;其他影像学检查显示转移灶减少或缩小等。
4.2.4 131I治疗终止指征
①复发转移性DTC经131I治疗后肿瘤达到“完全缓解”;②临床或影像学证据提示为RAIR-DTC或碘抵抗性DTC;③复发转移病灶接受131I治疗之外的其他治疗方案可获得更大收益者;④伴有严重心血管疾病、肝肾功能障碍、其他严重并发症如出现粒细胞缺乏、严重全血细胞减少等或预期生存期不足6个月者;⑤妊娠期、哺乳期及计划短期内(6个月)妊娠者不宜行131I治疗。
4.2.5 131I治疗的安全性问题
131I治疗属于相对安全的治疗方法,目前尚无前瞻性研究确定131I治疗剂量的上限(包括单次剂量及累积剂量)。
4.3 TSH抑制治疗
TSH抑制水平与高危DTC的复发、转移和癌症相关死亡关系非常密切,高危DTC患者术后TSH抑制至<0.1mIU/L时,肿瘤的复发、转移概率显著降低。
因此,复发转移性DTC患者TSH抑制的目标值宜设为<0.1mIU/L。
但是,长期使用超过生理剂量的甲状腺激素,会造成亚临床甲亢。
对于TSH抑制治疗不良反应风险较高者(如合并心脏疾病、老年、绝经后妇女、伴发其他严重疾病等),应制定个体化的TSH抑制治疗目标,将TSH抑制至接近达标的最大可耐受程度,并予以动态评
估,同时预防和治疗心血管和骨骼系统的相应病变。
TSH抑制治疗用药首选L-T4口服制剂。
早餐前空腹顿服L-T4最利于维持稳定的TSH水平。
4.4 复发转移性DTC的外照射治疗
4.4.1 适应证
①手术切缘有残留者,尤其不摄取131I的患者;②术后残存病灶较大,虽然吸收131I,但不足以达到治疗剂量者;③无法手术切除患者;④无法手术切除的复发或转移患者。
4.4.2 外照射治疗方案的制定
4.4.2.1 靶区的制定
4.4.2.2 外照射技术的选择
4.4.2.3 外照射的剂量
4.4.3 外照射的不良反应
主要包括急性期反应和晚期损伤。
4.5 RAIR-DTC的处置
确定为RAIR-DTC者,主要处置方案为手术切除、外照射治疗,部分可通过适当的干预措施提高或恢复复发转移灶摄取131I能力、分子靶向治疗以及TSH抑制治疗下随诊观察等。
4.5.1 提高复发转移灶摄取131I能力的干预措施
严格禁碘、rhTSH及碳酸锂的应用均有助于提高复发转移灶的摄取131I能力。
4.5.2 诱导分化治疗
4.5.2.1 复发转移性DTC131I治疗后失分化原因
4.5.2.2 维甲酸诱导再分化
4.5.2.3 PPAR-γ激动剂
4.5.3 分子靶向药物治疗(多激酶抑制剂)
细胞膜上的酪氨酸激酶受体(TKRs)的基因突变和异常表达及其下游激酶路径的异常激活,是甲状腺癌发生进展的重要机制。
阻断他们就可能直接抑制肿瘤生长和(或)通过阻断肿瘤新生血管生成而间接抑制肿瘤生长,这使他们成为新型治疗方法的潜在靶点,而酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)就是针对这些靶点发挥作用的一类药物。
4.5.3.1 适应证
手术、131I以及TSH抑制治疗无效或存在治疗禁忌的进展性复发或转移性DTC患者可考虑接受分子靶向药物治疗。
4.5.3.2 治疗方法
索拉非尼是该领域内第一个完成Ⅲ期临床研究的药物。
4.5.3.3 疗效评价
4.5.3.3.1 实体瘤疗效评价标准
4.5.3.3.2 Tg
4.5.3.3.3 PET/CT
4.5.3.4 终止治疗指征
①RAIR-DTC患者经分子靶向治疗后实体瘤疗效评价标准(RECIST)疗效评价仍判定为疾病进展(PD);②RAIR-DTC患者经分子靶向治疗后Tg未见下降或反而上升;③治疗过程中因出现严重的药物不良反应而不能耐受继续治疗者。
5 复发转移性DTC的随访
5.1 血清Tg在随访中的应用
治疗后血清Tg水平下降是治疗有效的重要征象。
5.2 131I-WBS在随访中的应用
对已明确为DTC复发或转移的患者,经131I清灶治疗后Rx-WBS显示病灶数目减少、浓集范围缩小或程度减淡,同时伴有患者血清Tg水平下降,是治疗有效的重要征象。
5.3 超声检查在随访中的应用
超声是主要的疗效评估、随访监测手段,所有甲状腺癌首次治疗后或复发转移性甲状腺癌治疗后均宜进行超声检查并评估治疗效果。
5.4 2-氟-2脱氧-D-葡萄糖(18F-FDG)PET、CT、MRI在随访中的应用
目前不推荐在DTC随访中常规使用18F-FDGPET,但在下述情况下可考虑使用:
①血清Tg水平增高(>10ng/mL)而131I-WBS阴性时,协助寻找和定位病灶;②对RAIR-DTC,评估及监测病情;③对侵袭性或转移性DTC者,评估及监测病情。
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