未活化氮丙啶类的区域选择性开环反应.docx
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未活化氮丙啶类的区域选择性开环反应
未活化的氮丙啶类化合物的区域选择性开环反应
SonjaStankovic,MatthiasD'hooghe,SaronCatak,HeesungEum,MichelWaroquier,VeroniqueVanSpeybroeck,NorbertDeKimpeand
Hyun-JoonHa
1.前言
在有机化学中,这个氮丙啶环是最具价值的三元环体系之一。
通过集中研究活性的氮丙啶类化合物,即氮上带有吸电子基团的氮丙啶类化合物的开环反应,结果表明其区域选择性是不依赖于这些氮丙啶类的结构特征。
通过研究2位取代的活性氮丙啶类开环反应的区域选择性,结果表明大部分是从氮丙啶环上碳原子的背后进行亲核进攻的,在氮丙啶环的烯丙基和苄基位置上进行亲核进攻时很罕见的。
近些年,未活化氮丙啶类化合物要先于活性的氮丙啶类化合物进行开环反应,这时由于氮上有给电子基团的存在。
经由两个主要途径能获得氮丙啶翁盐离子,亦即,通过对在β位置上带有离去基团的胺类进行分子内的亲核取代反应,或者通过对中性氮丙啶环上氮的官能团化。
比如β-氨基乙醇类的环化可获得氮丙啶翁盐离子,对其开环反应的研究发现,它是首先形成氮丙啶翁盐中间体的最显著代表。
未活化氮丙啶类化合物首先通过氮的官能团化使氮丙啶环活化,其次才形成氮丙啶翁盐中间体。
在Lewis酸参与下,未活化氮丙啶类化合物通过氮的烷基化,酰基化,质子化或者络合作用形成了强亲电子中间体,然后这个中间体很容易就被各种亲核试剂进攻从而发生开环反应。
此外,如果使用未活化的2位取代氮丙啶类化合物1,氮丙啶翁盐化合物2开环反应的区域选择性问题就变得很重要了,因为可能获得两个同分异构的胺类化合物。
就像图表1中描述的那样,化合物2的开环位置既能发生在氮丙啶环上无取代基的碳原子上(途径a)又能发生在有取代基的碳原子上(途径b),这就导致了可能获得含有α-胺类化合物3和β-胺类化合物4的混合物。
化合物1(R1=给电子基团)先经由氮丙啶翁盐中间体,再进行开环反应。
这说明区域选择性和它固有的结构特征之间存在着联系,比如氮丙啶环2位上的取代基性质,亲电试剂与亲核试剂的性质。
最后,结合有关信息,这个综述能让化学家们获得对未活化的氮丙啶开环反应的区域选择性的认知。
在下面的段落中,本文依据底物性质的不同,有组织的报告了未活化2位取代氮丙啶类化合物的开环反应,即对2-(1-烯基),2-芳基,2-酰基和2-烷基氮丙啶类化合物之间的反应进行区别。
对这些基团进一步细分,即Lewis酸类(氮的络合作用),羰酰亲电子(氮的酰基化作用,氮的羧化作用等),酸类(氮的质子化作用),卤烃类或氮的烷基化和硅烷化试剂(氮的硅烷化作用)。
2. 2-(1-烯基)氮丙啶类化合物的开环反应和活化
当化合物1的R2取代基是一个1-烯基基团时,亲核进攻普遍发生在氮丙啶环中有取代基的碳原子上。
尽管在文献中很少报到关于这类氮丙啶类化合物的开环反应是可利用的,但是关于它们开环反应的区域选择性,所有的例子都给了直观的描述,它们似乎并不依赖于亲核试剂与亲电试剂的类型。
所观测到的区域选择性用理论来说明就是这些氮丙啶类化合物受到了烯丙基的活化影响。
通过氮的羧化形成氮丙啶翁盐离子
据报道,2-(1-烯基)氮丙啶类化合物通过氮的羧化作用形成氮丙啶翁盐离子再进行开环反应是存在的。
2-乙烯基氮丙啶类化合物5经由Horner-Wadsworth-Emmons反应或Witing反应生成恶唑-2-酮类化合物8。
在研究含有氯甲酸甲酯基团的化合物5的开环反应时,发现其经历了先生成氮丙啶翁盐离子,接着开环形成氯氨基甲酸酯类化合物7,最后环化生成化合物8的过程(图表2)。
中间体7的确认表明该反应含有双重Sn2过程。
于是,在氮的羰基化作用下生成了活性的氮丙啶翁盐离子化合物6,经由Sn2机理过程,在氯离子的参与下,化合物6遭遇了C2-N键断裂的区域选择性。
接着通过氨基甲酸酯的分子内环化反应(这意味着第二个Sn2过程)生成了有很高产率的恶唑-2-酮类化合物8。
通过氮的烷基化作用形成氮丙啶翁盐离子
手性的2-烯基氮丙啶类化合物9通过氮的甲基化作用生成了氮丙啶翁盐化合物10,接着获得开环产物11。
这个反应表明化合物10具有区域选择性和立体选择性(图表3)。
经由硅烷化作用生成2-(1-烯基)氮丙啶类的开环反应与活化
纵使,三甲基硅烷基试剂的性质与那些活化氮丙啶环的亲电试剂相比有所不同,但是未活化2-烯基氮丙啶化合物类的开环反应已经表明了在三甲基硅烷叠氮化合物(TMSN3)存在下,是可以生成相应的C2开环产物。
例如,2-(1-烯基)氮丙啶类化合物12与TMSN3反应,在区域选择断裂C2-N键后,生成1-氨基-2-叠氮基-3-烯烃类化合物13(图表4)。
之后,叠氮化合物13经由叠氮还原和烯烃氢化生成了1,2-二氨基烷烃类化合物14。
3. 2-芳基氮丙啶类化合物的开环反应和活化
通过分析大量所报道的例子显示,在2-芳基氮丙啶翁盐中氮丙啶环上的碳原子,越是具有位阻越是容易受到亲核试剂的进攻,从而形成C2开环产物。
一般地,2-苯基氮丙啶类化合物的活化是通过氮丙啶环上的氮原子与Lewis酸进行络合作用,随后在它有取代基团的碳原子(苄基位置)上进行亲核进攻。
2-(2-吡啶)氮丙啶类化合物在Lewis酸催化下开环反应,依据反应条件的不同,可以得到一种或是两种产物,然而,2-芳基氮丙啶类的酰基化和质子化作用只能获得唯一的C2开环产物。
通过Lewis酸与氮的络合作用生成氮丙啶翁盐离子
2-苯基氮丙啶类化合物15与不同的亲核试剂和Lewis酸反应,由于在相应的氮丙啶翁盐化合物16的苄基位置上受到亲核试剂的进攻,这个反应通过区域和立体选择性会得到胺类化合物17(图表5)。
例如,1-苯甲基-2-苯基氮丙啶化合物15(R=Bn)在ZnCl2和B(C6H5)3的催化下和脂肪族或芳香族硫醇反应,可以获得硫化物17(Nu=SR),产率较高(78-89%)。
除了ZnCl2催化反应外,在Bi(OTf)3和Sc(OTf)3催化下,化合物15(R=Bn)和脂肪族或芳香族硫醇反应,其C2上的区域选择性也是一样的,都只能获得一种较高产率的化合物17。
化合物15在Sn(OTf)2或Cu(OTf)2的催化下和芳香族胺类化合物反应,根据不同的亲核试剂将会获得不同的产物。
对比化合物15的开环反应,2-(2-吡啶)氮丙啶类化合物18和一系列不同的含N,S和O的亲核试剂反应,其反应的区域选择性并不那么一目了然。
化合物18中氮丙啶环上有取代基的碳原子受到亲核进攻,经过开环反应生成产物19或20,反应产物的形成要基于亲核试剂,Lewis酸和试剂不同类型的使用(图表6)。
化合物18和亲核试剂在优化实验条件下,也就是乙腈-水为试剂,一定量的CeCl3·7H2O为催化剂的条件下进行开环反应,结果证明,这有利于吡啶类化合物合成目标产物。
比如,利用这些条件,化合物18和NaN3进行开环反应就能直接得到一种产物19。
如果它和其他亲核试剂诸如水,胺类和硫醇反应,会得到以C2开环产物19为主的混合物。
另一方面,据报道当使用LiClO4或Zn(OTf)2催化化合物18的开环反应时,会获得大量的C3开环产物20。
如果选择适当的试剂,Lewis酸和溶剂,开环反应过程的区域选择性就可能会改变。
然而,值得注意的是Lewis酸和氮原子的络合作用可能对上述开环反应的结果有很大的影响。
通过氮的氨甲酰化或酰化作用生成氮丙啶翁盐离子
在化合物18与过量羰二咪唑(CDI)和活性卤化物反应中,卤离子作用于氮丙啶环使其发生开环反应获得卤代产物。
在研究中发现,当使用甲基碘时,可生成光学纯化物,即不含碘原子的恶唑-2-酮化合物23。
化合物21受到碘离子的进攻发生开环反应,同时化合物21中羟基与羰基碳经过分子内亲核加成生成恶唑环,基于这两个反应从而生成了作为中间体的碘代化合物22(图表7)。
接着,这个中间体化合物22再继续生成恶唑-2-酮类化合物23。
为了说明这个机制,化合物18与CDI和过量溴丙烯在乙腈中室温反应,或者与两倍摩尔量的氯化乙酰反应,分别生成产物24或25(图表8)。
由于溴化物或氯化物作用于中间体氮丙啶翁盐离子,使氮丙啶环上C2-N键的断裂,从而发生开环反应生成上述两个产物。
这证明了中间体22的存在,从而说明了上述机理的合理性。
通过氮的质子化作用生成氮丙啶翁盐离子
根据先前描述的结果,2-芳基氮丙啶类化合物在酸性条件下,生成相应的C2开环产物,而生成C3开环产物是很罕见的。
因此,当化合物18被过量HI质子化时,将会生成胺类化合物27(图表9)。
这说明了反应中生成了中间体β-碘代胺类化合物26,化合物18中氮丙啶环上有取代基的碳原子受到碘化物的进攻发生了开环反应,并且经过过量HI的质子化作用生成了胺类化合物27。
此外,化合物18和对甲苯磺酸在以体积比为9:
1的乙腈-水体系为溶剂中加热回流反应6h,通过柱色谱分离会得到开环产物19和20(82%:
18%)。
类似地,1-苯甲基-2苯基氮丙啶化合物15在乙腈中与脂肪酸和芳香酸反应,通过相应的羧基进攻氮丙啶翁盐类化合物28上的C2位置,可得到以氨基酯类化合物29为主的混合物(图表10)。
而且据报道,2-芳基氮丙啶类化合物与对甲苯磺酸和硅胶(在真空120℃活化6h)反应得到相应的邻二胺类化合物,HF与2-苯基氮丙啶类化合物反应得到较高产率的2-氟代胺类化合物。
根据这些结果,利用一些质子源(TFA,(COOH)2,HCOOH,H2SO4)和不同溶剂(THF,CH3CN,Et2O,二氧六环/水),可使许多1-甲基氮丙啶类化合物30发生环化反应,基于此可合成异苯并二氢吡喃类化合物34。
实验表明,在室温下用乙酸作为质子源或者溶剂,这对异苯并二氢吡喃类化合物34的制备是有利的。
这两个看似合理的反应机理在图表11中已描述。
第一种方法包含了氮的质子化作用和在苄基碳原子上的开环反应(途径a),然而第二种路径包含了乙酸酯类化合物32的中间转换(途径b)。
在两种方法中,亲核进攻都发生在氮丙啶环的苄基位置。
对获得的产物34进行立体化学测定,结果显示途径a是占优势的。
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