天然产物Azadirachtin分子模型的合成研究及含有CS键的新.docx
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天然产物Azadirachtin分子模型的合成研究及含有CS键的新
天然产物Azadirachtin分子模型的合成研究及含有C=S键的新型配体的合成。
化学分子与工程学院00级?
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李昂
摘要:
本工作分为三个部分。
首先研究了苯并二氢呋喃环衍生物的合成方法学;而后进行了Azadirachtin分子片段A即三环部分的模型合成研究;最后合成了一系列含有C==S官能团的配体。
一、苯并二氢呋喃环衍生物的合成研究
苯并二氢呋喃10是很多具有高生理活性天然产物的母体结构,构建这一结构的方法引起了我们的兴趣。
在Quideau的[1]工作的启发下,我们设计了以下的路线:
进行了以下工作:
但在下一步的环氧化反应中遇到了困难。
mCPBA氧化无反应,回收原料;H2O2,KOH-C2H5OH氧化有少量大分子量有色物质生成,回收部分原料;此时考虑到Oxone是氧化缺电子烯烃的温和氧化剂[2],使用Oxone进行了一系列尝试。
首先在水-丙酮中以当量Oxone,当量NaHCO3氧化,无反应,回收原料。
分析认为在丙酮大大过量(作溶剂)的条件下,生成的17没有进攻活性较低的烯烃,而是被副反应Bayor-Villiger氧化所消耗掉。
另外体系中可能存在的微量过渡金属离子也可能催化Oxone的分解。
因此改变了反应条件,在水-乙腈中以3当量Oxone,当量NaHCO3氧化,加入EDTA消除过渡金属离子的干扰,加入四丁基碘化铵作为相转移催化剂。
观察到I负离子被氧化成单质的现象,仍未得到预期产物,回收原料;改用十二烷基三甲基溴化铵,没有被氧化成单质的现象,但仍未得到预期产物。
此时改变合成环氧化合物的思路,期望利用Darzen反应[3]一步合成。
加入对羟基苯甲醛后立即出现酚盐沉淀,没有进一步反应。
淬灭后回收原料对羟基苯甲醛。
将对羟基苯甲醛的羟基保护,继续探索这一反应。
用乙酰基保护羟基,反应后出人意料地得到了对羟基苯甲醛。
烯醇负离子没有进攻醛基而是进攻酯羰基使乙酰基脱掉。
此时想到换一个对碱更稳定的保护基。
使用MEM基保护酚羟基,顺利进行了Darzen反应。
但在脱保护过程中又遇到了新的问题。
改用TBDMS基保护酚羟基,同样顺利进行了Darzen反应。
用TBAF脱去保护基,以较低收率得到脱羧的产物对羟基苯乙醛,没有得到预期的12或直接得到最终的目标产物13。
到此为止我们遇到了一些困难,但我们不想放弃这一想法。
以后的工作集中在摸索脱保护基的条件上,包括在缓冲体系中进行脱保护,以防止碱性过强导致水解脱羧。
另外,还可进行以下反应的尝试,把不稳定的羧基换成较稳定的酮羰基。
如果这一路线打通,则可以进一步合成多种衍生物,建立一种合成苯并二氢呋喃的方法学。
二、Azadirachtin分子片段A即三环部分的模型研究
包含6个手性碳的三环片段1是Azadirachtin分子最具挑战性的部分之一。
我们设计了以下路线希望达到片段2进而达到片段1(详见进修计划)。
这一路线的关键在于Mitsunobureaction、IntramolecularDiels-Alderreaction以及Coperearrangement三个关键反应上。
为此,利用结构类似的易得原料,对前两步反应进行了一些尝试并取得了初步的成功。
利用邻苯二酚8和山梨醇3进行Mitsunobu成醚反应,但是没有达到预期的效果。
通常的Mitsunobu成醚机理为:
首先采用文献上通用的一般加料顺序。
即在冰水浴和避光条件下,向溶有当量三苯基膦加入等当量的DEAD,搅拌5分钟形成内盐后在加入1当量的山梨醇3,再搅拌5分钟后加入3当量的邻苯二酚8。
此时溶液立即由浅黄色变为橙红色。
继续反应6小时后,没有检测到预期的产物酚醚。
我们分析这是由于DEAD氧化邻苯二酚生成了邻苯醌。
为了避免这一副反应,将邻苯二酚变为当量,仍然出现同样的现象,没有检测到酚醚。
由于加料顺序对该反应的影响很大,我们采取了将当量三苯基膦,当量邻苯二酚,1当量的山梨醇溶于无水四氢呋喃,再在冰水浴和避光条件下慢慢滴加当量DEAD。
仍然未成功。
改变缩合剂为DCC尝试成醚反应,仍未成功。
此时我们考虑用酚酯5代替酚醚,进行了以下反应:
进一步用酚酯10进行IntramolecularDiels-Alderreaction时,遇到了困难。
我们分析由于酚酯10中存在共轭体系使其构象比较“僵硬”,双烯体与亲双烯体在空间上难以接近,因此无法发生分子内D-A反应。
接下来我们的注意力仍放在Mitsunobu成醚反应上。
鉴于邻苯二酚容易被氧化且酸性较弱不适于Mitsunobu条件,我们使用带有吸电子取代基的邻苯二酚衍生物,克服了以上两个问题。
主产物收率为45%
预料之中地我们用13实现了分子内D-A反应[5],在TFA催化下同时形成了缩醛,收率40%。
。
三、含有C=S官能团的配体的合成
我所在实验室在一年前开展了创新性的工作:
C2硫脲配体的合成及其催化活性的研究。
已合成了以下配体:
在对其催化活性的研究中,发现其作为Pd(Ⅱ)的配体具有一些特点:
对空气和水不敏感,不同于传统膦配体易被氧化失活;适合催化羰基插入反应等。
为了系统研究含有C==S官能团的配体的催化活性,寻找到易于合成且活性较高的配体应用于本实验室最感兴趣的两个反应:
并试图阐明反应机理,我合成了一些含有C==S官能团的配体。
首先合成一些硫脲配体。
目前合成硫脲的方法主要有两种:
异硫氰酸酯[6]和硫光气法。
对于二、三取代硫脲,常用异硫氰酸酯法;对于四取代硫脲,常用硫光气法。
反应式如下:
我选择易得的苯异硫氰酸酯作为原料,通过以下反应合成了一些三取代硫脲:
但是用此法合成含有较大位阻以及缺电子的硫脲时,无法得到相应的产物:
其中用二异丙胺反应的产物在后处理过程中逐渐分解成原料苯异硫氰酸酯,而双三氟甲基苯胺则完全不反应。
前者可能是由于两个大基团相互排斥而使产物不稳定,后者则可能由于两个强吸电子基团使氨基的亲核性大大减弱。
进一步合成一些硫代酰胺。
使用Lawesson试剂[7]对酰胺进行硫化是合成相应硫代酰胺的最佳途径。
Lawesson试剂的反应温度低于P2S5,且不像后者会产生大量的H2S。
先用苯甲酰氯和对应的胺反应,很容易得到对应的酰胺。
用Lawesson试剂进行硫化,顺利得到相应的硫代酰胺。
当试图用同样的方法制备硫酮时,无法得到预期的产物。
主要因为硫酮在空气中不稳定,易被氧化成酮即变回起始原料。
在酰胺和硫代酰胺的1H-NMR表征过程中,发现了一个有趣的现象。
如图在酰胺A中Ha和Hb给出了相同的化学位移,但形成了很钝的“包峰”。
这说明C—N键由于同C==O双键共轭,其旋转产生了一定的能垒,但在室温下仍然可以旋转,C—N单键具备了一定的双键性质;而硫代酰胺B中Ha和Hb明显的具有不同的化学位移,且给出尖锐的峰形。
这说明C—N单键具备了更大程度的双键性质,已经无法自由旋转,使得Ha和Hb的化学环境产生了明显差异。
这种变化可以用C的共振式来表示。
我们推测这是硫代酰胺对Pd(Ⅱ)有很强配位能力及特殊催化活性的原因。
A
B
C
受Kagan的着名手性配体DIOP和Seebach的着名手性配体TADDOL的启发,以易得的手性原料D-酒石酸出发,合成了含C==S键的C2手性配体。
对于其在不对称合成中的应用还在测试中
Palladacycle作为一类高效、高稳定性、高活性的Pd(Ⅱ)络合物近年来受到广泛关注[8]。
由于Pd的价格昂贵,以及Pd反应常要严格的无水无氧操作,限制了Pd在工业中的应用。
Palladacycl以其对空气和水的高度稳定性,以及极高的催化效率即极低的催化剂用量克服了以上缺点。
Meilstein里程碑式的工作[9]将Pincerligand用于Palladacycle的合成中。
而无机化学家Nonoyama在研究过渡金属的Cyclometallation现象[10]时发现硫代酰胺具有趣的性质:
它与Pd(Ⅱ)配位后合适位置的C—H易被活化,形成Palladacycle。
为此我合成了以下Pincerligand。
在甲醇溶液中用PdCl2和LiCl原位生成Li2PdCl4,加入等当量的Pincerligand,回流2小时后即可得到土黄色沉淀,对空气中的氧气和水不敏感。
反应液呈强酸性。
生成的Palladacycle在DMSO中有一定溶解度。
通过1H-NMR表征,对比配体和Palladacycle的谱图,可以发现Palladacycle的苯环氢只有两种,比例为2:
1。
可见确实有Pd—C键形成。
进一步的表征和催化活性的研究正在进行中。
结论:
1.研究了苯并二氢呋喃环衍生物的合成方法学;
2.合成了Azadirachtin分子片段A即三环部分的桥环中间体;
3.合成了一系列含有C==S官能团的配体,特别是合成了酒石酸衍生的手性配体和Palladacycle配合物,有望应用于不对称合成和金属有机反应中。
注:
支持信息包括实验程序、所得化合物的全部氢谱、部分碳谱、关键化合物的EI以及参考文献已整理,由于篇幅未列出。
参考文献:
[1]Quideau,S.;Pouyse′gu,L.;Looney,M.A.TetrahedronLetters,2001,42,7393–7396.
[2]a.Tu,Y.;Wang,Z.;Shi,Y.J.Am.Chem.Soc.1996,118,9806-9807.
b.Frohn,M.;Wang,Z.;Shi,Y.J.Org.Chem.1998,63,6425-6426.
[3]Occhiato,E.G.;Trabocchi,A.;Guarna,A.OrganicLetters,2000,2,1241–1242.
[4]Njardarson,J.T.;McDonald,I.M.;Spiegel,D.A.;Wood,J.L.OrganicLetters,2001,3,2435–2438.
[5]Liao,C.C.Acc.Chem.Res.2002,35,856-866.
[6]Kim,T.H.;Min,J.K.TetrahedronLetters,1999,40,8201–8204.
[7]Nishio,T.;Sekiguchi,H.Tetrahedron,1999,55,5017–5026.
[8]Herrmann,W.A.JournalofOrganometallicChemistry.1999,576,23–41.
[9]vanderBoom,M.E.;Milstein,D.Chem.Rev.2003,103,1759-1792.
[10]Nojima,Y.;Nonoyama,M.Polyhedron,1996,15,3795-3809.
致谢
首先感谢李政道先生和已故的秦惠女士的慷慨资助,使本项目各方面的工作得以完成。
感谢我的导师杨震、陈家华老师,他们严谨的治学态度、渊博的专业知识和宽厚的待人品格深深感染了我。
尤其是他们敢于给学生很大的自由空间,大力培养学生的思维能力更使我受益匪浅。
而他们在实验室运行和管理方面投入的大量心血,是本项目的工作顺利进行的根本保证。
最后感谢实验室的所有同学,与他们的交流常是我思想的源泉。
特别感谢游泽金、黄孟炜、张延东等同学为我进行NMR表征。
作者简介:
李昂,男,1982年6月26日生于吉林省舒兰县。
2000年在全国中学生化学竞赛中获一等奖,并因此保送至北京大学化学与分子工程学院学习。
曾获得新生奖学金二等奖、岗松奖学金和五四奖学金。
感悟与寄语:
在得到“政基金”资助至今在实验室参与研究的经历,对我个人来讲是巨大的财富。
它使我了解研究工作不仅仅是拿到一个结果,发表一篇论文,更重要的在于在研究过程中对思维能力和实验能力的培养,使参与者对科学的嗅觉更敏锐,时常产生有趣的想法并有足够大的热情去努力实现它们。
这种训练对于我,一个立志将化学作为终身事业的人,影响是终生的。
化学是一门合作的科学,只有乐于与人交流思想,向人学习细小的实验技能,一点一滴地积累,才可能取得一点微小的成绩。
受“政基金”资助在实验室工作的经历使一个本科生逐步接受研究生的训练,真正踏入了科学研究的门槛。
我国的化学事业正在蓬勃发展,但与最先进的国家相比仍存在一定差距。
作为一个未来的化学工作者,我甚至开始体会到这种压力。
我相信我们这一代人的努力会使中国化学有自己的独立学派,有自己的世界级大师。
我愿为此竭尽全力!
指导教师简介:
杨震,北京大学化学与分子工程学院长江特聘教授,博士研究生导师。
曾在美国Scripps研究所作为主要成员完成了著名天然产物Taxol,BrevetoxinA,Epothilone,Zaragozicacid等的全合成工作。
目前研究包括复杂天然产物的全合成及化学生物学。
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