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PPAR作用及其相关信号转导途径陈永熙
细胞生物学杂志 Chinese Journal of Cell Biology 2006, 28:
382-386http:
//www.cjcb.org
收稿日期:
2005-11-21 接受日期:
2006-01-16国家自然科学基金(No.30270613、上海市卫生局重点学科基金(No.05III001、上海市重点学科(No.T0201、上海市卫生局重点课题(No.2003ZD002资助项目
*通讯作者。
Tel:
021-********, E-mail:
********************.cn
PPAR-γ作用及其相关信号转导途径
陈永熙 王伟铭 周 同 陈 楠*
(上海交通大学医学院附属瑞金医院肾内科,上海 200032
摘要 过氧化物酶增殖物激活受体(peroxisome proliferater-activated receptor, PPAR是一类配体激活的核转录因子超家族成员,包括PPAR-α、PPAR-β/δ和PPAR-γ三种表型,其中以PPAR-
γ的研究最为深入。
PPAR-γ通过JAK-STAT、激活蛋白-1 (AP-1、NF-κB、活化T细胞核因子信号通路(NFAT来抑制炎症反应;通过抑制泡沫细胞(foam cell的分化、炎症反应以及细胞增殖来抑制动脉粥样硬化的发生发展;通过磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K、瘦素、脂链素等信号通路来参与糖稳态的调节;通过细胞周期的调控来影响肿瘤生长;参与脂肪细胞分化并与肥胖密切相关。
明确这些相关信号通路以及相关细胞因子的作用,可对相关疾病机制及防治进一步提供有力依据和干预途径。
关键词 PPAR-γ;信号转导;作用机制;疾病
过氧化物酶增殖物激活受体(peroxisome pro-liferater-activated receptor,PPAR是一类配体激活的核转录因子超家族成员。
PPAR包括PPAR-α、PPAR-β/δ和PPAR-γ三种表型,其中以PPAR-γ的研究最为深入。
现发现PPAR-γ在炎症、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗和糖代谢的调节、肿瘤和肥胖和中起到重要的调节作用[1]。
1 PPAR-γ概述
在人类体内,PPAR-γ mRNA存在着4种异构体即PPAR-γ1、PPAR-γ2、PPAR-γ3和PPAR-γ4[1,2]。
PPAR-γ1、PPAR-γ3、PPAR-γ4 mRNA生成相同的基因产物PPAR-γ。
PPAR -γ2 mRNA生成一个在NH2端有28个氨基酸的蛋白质。
4种PPAR-γ mRNA异构体在不同组织中表达不完全相同。
PPAR-γ1在所有的组织中均有不同程度的表达[1],PPAR-γ2在脂肪组织中表达[3],PPAR-γ3在脂肪组织、结肠、巨噬细胞以及T淋巴细胞中表达[4,5],而PPAR-γ4的表达尚不明确[2]。
PPAR-γ基因位于染色体3p25,上述4种异构体的基因基本相同,均包括外显子1 ̄6,PPAR-γ1基因包括非翻译外显子A1、A2;PPAR-γ2基因包括可翻译的外显子B;PPAR-γ3基因仅包括非翻译的外显子A2;PPAR-γ4基因起始于外显子1[2]。
PPAR-γ可以分为4个主要的功能域。
包括①N端非配体依赖的转录活化域(A/B区,亦称为激活
功能-1 (activation function -1[6],对该区域的磷酸化可致PPAR-γ转录激活功能的抑制[7,8]; ②C区,与启动子和目标基因进行结合作用的区域[9]; ③铰链区(hinge domain,作为DNA和配体结合的区域;④C端的E/F 域或激活功能-2 (activation function -2是配体结合区域(LBD,与配体形成二聚体。
PPAR-γ及其他核受体超家族都必须与相应配体结合后才能活化。
一旦与配体结合活化后,PPAR-γ与维甲酸类X受体(retinoid X receptor,RXR结合形成一个异二聚体,然后招募一系列协同因子,后者则在PPAR反应元件(PPRE特定基因的启动子区域与异二聚体结合,起到调节转导的作用;PPAR-γ也可以直接激活特定的基因,如CD36;PPAR-γ还可以通过非DNA结合依赖的模式进行基因转导[10]。
PPAR-γ相关信号转导途径包括如下几种:
①PPAR-γ活化的途径:
PPAR-γ直接和配体结合;配体调节PPAR-γ磷酸化状态并参与MARK和PI3K活性调节;②PPAR-γ激活和调节靶基因转录表达途径:
包括配体激活PPAR-γ、活化PPAR-γ与PPRE相互作用,通过调节基因转录和翻译等生物学效应
383陈永熙等:
PPAR-γ作用及其相关信号转导途径
参与脂类代谢,细胞增殖、分化和凋亡等;③PPAR-γ影响其他转录因子及信号途径:
如在炎症反应中竞争抑制NF-κB、激活蛋白-1 (activator pro-tein-1,AP-1、JAK-STAT等途径。
2 PPAR-γ与炎症
在炎症反应中,PPAR-γ可通过竞争抑制炎症信号通路和炎症介质的生成起到抑制炎症反应的作用,相关的炎症信号通路包括①JAK-STAT;②NF-κB;
③活化T细胞核因子(nuclear factor of activated Tcell,NFAT; ④AP-1等。
2.1 PPAR-γ与JAK-STAT
JAK-STAT信号转导途径始于JAK-2磷酸化后激活,激活的JAK-2再激活JAK-1,继而在JAK-1的作用下, STAT1和STAT2分别被激活,前者形成同源二聚体后须与协同活化因子CREB结合蛋白(CBP或p300结合后才能在细胞核内发挥其生物学活性。
当PPAR-γ与配体结合并激活后,PPAR-γ-RXR异二聚体竞争、招募结合数量有限的协同活化因子CBP及p300,造成能够与STAT1结合的协同活化因子数量减少,从而抑制了STAT1的活化,并阻断了STAT相关的促炎症细胞因子(IL-6,IL-1,TNF-α的生成[11]。
在炎症反应中,INF-γ与PPAR-γ相关信号密切相关。
有报道,IFN-γ刺激后可诱导并活化JAK/STAT通路,使TNF-α、IL-1β产生增多[12]。
在大鼠巨噬细胞和人DLD1细胞中,IFN-γ等通过激活JAK2和下游的STAT1和STAT3,增强诱导一氧化氮合酶(iNOS表达并加重炎症反应。
在上述反应中,iNOS在内毒素刺激下可诱导细胞过表达NO,后者可直接损伤细胞DNA,使其发生断裂,以致细胞凋亡 [13]。
而PPAR-γ通过抑制JAK-STAT途径,阻断了IFN-γ的促炎作用。
Li等[11]的实验指出,与配体结合的PPAR-γ可以抑制IFN-γ/LPS介导的iNOS合成,发挥抑炎效应。
2.2 PPAR-γ与NF-κB
NF-κB具有p50和p65两个亚基,在静息细胞中,NF-κB与抑制蛋白单体IκB α和IκB β以无活性结合形式存于细胞质[14]。
在炎症反应中,促炎症因子与IκB 两个丝氨酸残基(α, β结合,使得IκB α/β泛素化并被降解,而致p50/p65二聚体与IκB α/β解离。
解离的二聚体再与协同活化因子p300和CBP结合后在核内与DNA特定的κB序列结合,一方面可以诱导其他炎症介质基因表达,同时还可以
增加COX-2作用。
COX-2在炎症反应中可以促使花生四烯酸向PGH
2
转化,而PGH
2
又可以生成PGE
2
介导炎症介质的生成[15]。
PPAR-γ可以直接与NF-κB的亚基p65/p50结合,发生蛋白质-蛋白质相互作用,形成转录抑制复合物,降低了NF-κB与DNA结合活性,抑制NF-κB DNA合成,从而抑制其表达[11,16]。
PPAR-γ还可以通过与竞争结合协同活化因子p300和CBP来抑制NF-κB的转录。
在大鼠结肠炎的模型中,应用PPAR-γ激动剂罗格列酮,可以观察到大鼠组织中
COX-2、PGE
2
、TNF-α等炎症介质表达显著减少,证实了上述说法[17]。
2.3 PPAR-γ与NFAT
NFAT主要在T细胞以及其他免疫细胞,如B细胞、NK细胞、肥大细胞等表面表达。
NFAT在胞质中以无活性的磷酸化状态存在,受到钙调神经磷酸酶(calcineurin等激活因子激活以后,脱磷酸化而激活并转位至细胞核内,发挥作用。
Straus等[15]发现,PPAR-γ在T细胞介导的炎症反应中通过影响NFAT途径来抑制IL-2的基因表达。
PPAR-γ可通过配体阻抑NFAT的DNA结合和转录活性,阻抑NFAT调节T细胞IL-2启动子。
PPAR-γ与NFAT之间通过蛋白质-蛋白质相互作用来抑制T细胞在炎症中的活化,并下调IL-2启动子,从而发挥抑制炎症的作用。
2.4 PPAR-γ与AP-1
AP-1是一种核转录因子。
典型的AP-1复合物由c-Jun 和c-Fos 两个亚单位组成,由亮氨酸与DNA 结合。
在炎症反应中,AP-1可以诱导细胞的凋亡,黏附因子和炎症因子的合成等功能。
PPAR-γ通过与AP-1竞争结合协同活化因子CBP和p300,起到对AP-1信号转导途径的抑制作用[15],这一机制与PPAR-γ影响JAK-STAT途径相类似。
3 PPAR-γ与动脉粥样硬化
动脉粥样硬化是一个由动脉血管壁粥样斑块进行性积聚,最终导致局灶性动脉阻塞的病理过程。
前者主要涉及3个病理过程,即泡沫细胞(foam cell的分化、炎症反应以及细胞增殖。
在病变早期,通常有单核/巨噬细胞和T细胞的聚集,而进展期可见富含脂质单核/巨噬细胞来源的泡沫细胞增多,以及血管平滑肌细胞(VSMC迁移增殖,细胞碎屑
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堆积,以致粥样斑块纤维帽生成。
由此在动脉内膜可诱发与动脉粥样硬化相关的局部炎症反应[18,19]。
近来发现,在人类和小鼠粥样斑块损伤中可见PPAR-γ明显表达,提示PPAR-γ在粥样硬化中起重要作用[20,21]。
3.1 PPAR-γ、炎症反应与动脉粥样硬化
已知炎症反应在动脉粥样硬化发生发展中起重要作用。
在上述病理改变中,PPAR-γ通过对转录因子的抑制作用来抑制炎症反应,减轻动脉粥样硬化的病理损伤。
包括PPAR-γ通过抑制AP-1介导的信号通路,抑制由凝血酶诱导的人血管内皮细胞内皮素1的合成[22]; 亦可通过影响NF-κB信号途径,抑制TNF-α诱导的内皮细胞血管细胞黏附分子-1(VCAM-1的表达,进而调抑单核细胞于早期动脉粥样斑块形成处的聚集[23]; 而抑制黏附分子ICAM-1、E-选择素等,可以抑制炎症细胞的募集和浸润[24]。
总之,在动脉粥样硬化的慢性炎症过程中,PPAR-γ可以下调黏附分子的表达,减少炎症细胞聚集。
一方面可以减少炎症介质的释放;另一方面可以抑制单核/巨噬细胞向泡沫细胞的转化。
3.2 PPAR-γ、细胞增殖与迁移和动脉粥样硬化
血管内皮细胞、VSMC以及单核/巨噬细胞等增殖迁移,是动脉粥样硬化发生发展的重要环节。
单核/巨噬细胞的增殖迁移已予上述炎症方面阐述,以下就VSMC和血管内皮细胞增殖迁移作一叙述。
PPAR-γ通过抑制TGF/Smad信号途径来抑制细胞因子和生长因子,从而发挥阻抑VSMC增殖迁移作用。
TGF-β信号主要由其信号蛋白Smad介导。
前者与TGF-β II型受体结合后,激活TGF-β I型受体的丝氨酸/苏氨酸激酶,使Smad2、Smad3磷酸化,活化的Smad2、Smad3再与Smad4形成活性复合物后入核,共同激活或抑制相应靶基因的转录。
Fan等[25]发现,TGF-β可诱导VSMC中其下游介质CTGF的表达分泌,促使VSMC的增殖和迁移,且该作用可被抗CTGF 抗体所逆转。
Fu等[26]指出,PPAR-γ可以直接与Smad3发生作用,抑制由TGF-β诱导的CTGF合成,并通过抑制VSMC的增殖和迁移,发挥其抑制动脉粥样硬化的效应。
同时,PPAR-γ激动剂glitazone可以抑制VSMC的生长和增殖。
其机制是通过抑制细胞周期调节蛋白依赖激酶抑制剂p2786和Rb蛋白,致细胞周期停滞[21,27]。
对于血管内皮细胞方面,PPAR-γ通过抑制炎症反应来抑制内皮细胞的增殖。
近来发现,磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K-Akt激酶信号通路参与激活内皮细胞趋化信号。
PI3K是一种脂质激酶,激活后可以与下游的信号分子结合转导。
下游的信号分子包括3-磷酸肌醇依赖的蛋白激酶(PDK,包括PDK-1,PDK-2以及Akt(又称蛋白酶B,PKB。
Akt/ PKB激活ERK 1/2以及MPA激酶,发挥生物学效应。
而VEGF则可以诱导Akt的磷酸化,诱导内皮细胞的迁移,内皮细胞的迁移则在动脉粥样斑块的形成中起到重要效应。
Goetze等[28]发现,PPAR-γ激动剂可以抑制Akt的磷酸化,从而通过抑制上述内皮细胞的迁移作用而发挥抑制动脉粥样硬化的效应。
3.3 PPAR-γ、泡沫细胞和动脉粥样硬化
在动脉粥样硬化形成过程中,单核细胞与内皮细胞黏着后随即移入内膜下,转化成巨噬细胞,巨噬细胞吞噬脂蛋白后转化成泡沫细胞。
与此同时,中层平滑肌细胞向内膜迁移,也可吞噬脂质转变成泡沫细胞。
因此,前面所述的PPAR-γ抑制单核/巨噬细胞的迁移增殖可以抑制泡沫细胞的生成。
PPAR-γ可通过抑制NF-κB途径,诱导巨噬/泡沫细胞的凋亡[18]。
4 PPAR- γ与胰岛素抵抗及糖代谢
PPAR- γ对糖代谢的调节主要是增加外周组织对胰岛素的敏感性,从而改善胰岛素抵抗。
4.1 PPAR-γ与PI3K信号转导途径
PI3K是一种脂质激酶,由一个调节亚基和催化亚基组成。
调节亚基与胰岛素受体底物(IRS相结合,结合后由IRS催化细胞膜上磷脂酰肌醇(PI的磷酸化。
静息状态时,调节亚基与催化亚基起抑制作用,在胰岛素刺激下,IRS与调节亚基结合,其抑制作用解除,即活化催化亚基。
PI3K激活后,分别可促使PI,磷脂酰肌醇-磷酸(PIP和磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2磷酸化生成PIP、PIP2或PIP3。
这些产物被认为是胰岛素及其他生长因子第二信使,其中以PIP3最为重要。
PIP3可以与下游的信号分子PDK及Akt结合转导信号。
Akt/PKB可以被PDK1和PDK2磷酸化而激活,产生多种生物学效应,如促进葡萄糖转运体1和4 (GluT1和GluT4转位到细胞膜上,摄取葡萄糖,蛋白质合成,抑制细胞凋亡等。
PDK还可以激活非经典蛋白酶C,其也可以被PDK激活与GluT4协同转运葡萄糖。
PPAR-γ在PI3K信号通路中可以促进PI3K基因表达,增强胰岛素敏感性,还可以促进GluT4基因表达,促进对
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PPAR-γ作用及其相关信号转导途径
葡萄糖的摄取[29]。
4.2 PPAR-γ与瘦素信号转导途径
瘦素(leptin是由肥胖基因编码的蛋白质,其主要作用可抑制胰岛β细胞,减少胰岛素合成及分泌。
已知瘦素信号转导途径主要是通过JAK-STAT通路予以完成,其他相关的信号转导还包括MAPK途径以及与PI3K的信号串话等 [30]。
瘦素与其受体结合后,形成二聚体,通过前述的JAK-STAT等途径穿过核膜转入细胞核内,启动特定基因发挥生物学效应。
Mynatt等[31]的研究提示PPAR-γ在瘦素信号转导途径中,可通过抑制JAK-STAT途径,减少瘦素合成,阻断瘦素对胰岛素分泌的抑制作用。
4.3 PPAR-γ与脂联素信号转导途径
脂联素(adiponectin是脂肪细胞分泌的一种细胞因子,以全长和球状形式存在,其受体为AdipoR1和AdipoR2。
脂联素可以增加胰岛素敏感性,具有抗炎,保护内皮等功能。
AdipoR1、AdipoR2表达受PPAR-γ和PPAR-α诱导,是PPAR作用的新靶点[32]。
PPAR-γ-RXR二聚体可以通过连接于脂联素启动子反应元件增强脂联素启动子转录活性。
实验证明,全长和球状形态脂联素均可增加C2C12肌细胞AMP激活蛋白激酶(AMPK和碳酸醇素(ACC磷酸化[33]。
Tomas等[34]发现,丙二酰CoA和ACC可能是脂联素刺激AMPK的下游效应分子。
脂联素具有类似于胰岛素的代谢作用,可以促进骨骼肌脂肪酸氧化和糖摄入,降低肝糖元输出,改善胰岛素抵抗,且脂联素许多效应是通过AMPK途径予以实现。
5 PPAR-γ和肿瘤
PPAR-γ在肿瘤的发生发展中通过诱导细胞的凋亡[35],参与细胞周期的调控来发挥作用。
PPAR-γ被激活后可通过其下游目的基因,如抑癌基因(PTEN、原癌基因(c-myc、p27、COX-2和间质金属蛋白酶9(MMP9等,实现其抑制细胞生长以及诱导细胞凋亡,以及诱导肿瘤细胞分化和抑制肿瘤血管形成等生物学功能。
相关研究指出,激活的PPAR-γ,可以通过抑制血小板源生长因子,胰岛素诱导微型染色体维持蛋白(insulin induced minichro-mosome maintenance protein以及E2F信号,以此对细胞周期和DNA的复制起到抑制作用[21]。
Farrow等[36]在胰腺癌的研究中发现,激活PPAR-γ后可以上调PTEN,从而抑制PI-3K信号途径中Akt的磷酸化,使得胰腺肿瘤细胞周期静止于G
/G
1
期。
在肝细胞癌的研究中,研究人员发现PPAR-γ可以通过上调p21Cip1/Waf1或 p27kip来抑制细胞的增殖[37,38]。
p21Cip1/Waf1或p27kip可以抑制细胞周期调节蛋白——DK复合物的活性,而该复合物则可调节细胞周期的进程。
Jung等[39]研究指出,p21Cip1/Waf1或 p27kip至少部分参与了环格列酮对宫颈癌C-4II株细胞生长的抑制。
6 PPAR-γ与肥胖
PPAR-γ不但能够刺激前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞,而且与成熟脂肪细胞内脂肪形成密切相关。
有报道指出,PPAR-γ和Runx2可以调控间充质干细胞(mesenchymal stem cell, MSC向成骨干细胞或脂肪细胞分化。
而应用TAZ(PDZ结合模体的转录共激活剂抑制PPAR-γ的表达,可增加MSC向成骨干细胞分化;同时抑制MSC向脂肪细胞分化,提示PPAR-γ具有诱导MSC向脂肪细胞分化作用[40]。
PPAR-γ可以通过活化脂肪细胞中乙酰辅酶A,葡萄糖转运体4等促进脂肪细胞中甘油三酯合成增加,导致脂肪细胞体积增大,引起肥胖[41]。
PPAR-γ还可以参与抑制成熟脂肪细胞中瘦素、TNF-α等基因表达,改善肥胖患者对胰岛素的敏感性。
7 PPAR-γ其他生物学作用
PPAR-γ除了上述的作用外,近来还发现其尚有其他领域的生物学效应。
有报道指出,PPAR-γ2可以在间充质细胞分化中,通过抑制cbfa1的表达来抑制成骨细胞特有基因的表达,但这种作用并非是决定间充质细胞分化的关键[42]。
相关实验指出,PPAR-γ1可通过上调IL-4的活性来抑制破骨细胞的分化[43]。
8 小结
综上所述,PPAR-γ在诸如炎症、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗和糖代谢调节,以及肿瘤和肥胖等方面均有着举足轻重的作用,而其众多生物学效应则是通过启动或参与的复杂信号通路予以实现。
鉴于目前人们对PPAR-γ信号通路尚不甚清楚,有必要对这些信号通路以及相关靶基因进行更深入的研究,由此可为相关疾病机制及防治进一步提供有力依据及手段。
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Yong-XiChen,Wei-MingWang,TongZhou,NanChen*
(DepartmentofNephrology,RuijingHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai,200032
AbstractPeroxisomeproliferater-activatedreceptor(PPARisamongnucleartranscriptionfactorssuperfamilyandisactivatedbyligand.PPARhasthreesubtypeswhicharePPAR-α,PPAR-β/δandPPAR-γ.Amongthesesubtypes,PPAR-γhasbeenthoroughlystudied.PPAR-γinhibitsinflammationbyblockingJAK-STAT,activa-torprotein-1(AP-1,NF-κB,nuclearfactorofactivatedTcells(NFATsignalingpathways.Itamelioratessclerosisbyinhibitingfoamcelldifferentiati
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