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咪唑衍生物的一锅法选择性合成
咪唑衍生物的一锅法选择性合成
Vol.24
2003年1月高等学校化学学报
CHEMICALJOURNALOFCHINESEUNIVERSITIES
No.1 64~67
蒋宗林,肖 蓉,苏晓渝,鄢家明,谢如刚
(四川大学化学学院,成都610064)
摘要 12(22氰乙基)咪唑与Α,Ξ2二卤代烃、二溴苄及三溴苄选择性地发生季铵化反应,继而在碱作用下发生Hoffmann型消去反应,简便而高效地制备了3个系列咪唑衍生物:
12(Ξ2卤烷基)咪唑3a~3e、含中心功能基的双咪唑5a~5b和三咪唑6a~6b,并类似地制得相应的苯并咪唑衍生物7和8.
关键词 咪唑衍生物;季铵化反应;Hoffmann型消去反应
中图分类号 O621
文献标识码 A
文章编号 025120790(2003)0120064204
咪唑因其特异的质子授2受性能、共轭酸碱性能及选择络合性能而被誉为“生物配体”或“生物催化剂”,作为许多天然酶的活性中心功能基参与一系列的重要生物化学反应[1,2].其还是许多药物、农药、酶抑制剂、“蛋白质类似物”及精细化学品的有效结构组分[3~5].近年来,选用咪唑、咪唑 成功构筑的多种仿生功能体系,在超分子催化、中性分子或离子的选择性识别与包结以及氨基酸的手性识别等领域的研究异常活跃[6~9].我们曾报道了咪唑衍生物的一些高效选择性合成[10~15].Horvath[16]报道了12取代咪唑 Hoffmann型消去反应制备12取代咪唑.本文用改进和拓展了Horvath的方法,简便有效地合成出3个系列咪唑衍生物:
12(Ξ2卤烷基)咪唑(3a~3e)、含中心功能基的双咪唑(5a~5b)、三咪唑(6a~6b)及苯并咪唑类似物12(Ξ2卤烷基)苯并咪唑(7)和三苯并咪唑(8).其合成路线如下
:
1 实验部分
1.1 仪器和试剂
XRC21显微熔点仪;BrukerDPX2300或AC2E200核磁共振仪,TMS为内标;FiniganMAT2收稿日期:
2001211213.
基金项目:
国家自然科学基金(批准号:
29872028,20172038)资助.
联系人简介:
谢如刚(1938年出生),男,教授,博士生导师,从事生物有机化学及高选择性有机合成研究.
E2mail:
schemorg@mail
65
4510型质谱仪;NicoletFTIR170SX型红外光谱仪,KBr压片;CarloErba1106型元素分析仪.
1,3,52三(溴甲基)22,4,62三甲基苯、2,62二(溴甲基)242甲基苯酚、12(22氰乙基)咪唑、12(22氰乙
基)苯并咪唑及22甲基212(22氰乙基)咪唑参照文献方法制备.其它试剂均为分析纯.1.2 1-(Ξ-卤烷基)咪唑3a~3e的一锅法合成
将50mmol12(22氰乙基)咪唑或22甲基212(22氰乙基)咪唑与30~50mLΑ,Ξ2二卤代烃的混合物于40~60℃搅拌反应完全后[TLC监测,V(CHCl3)∶V(CH3OH)=9∶1],加入20mL水溶解生成的粘稠状固形物,分出水层,有机层用20mL水洗1次,合并水层,加入10mL6mol?
?
LNaOH,室温下搅拌,用TLC监测终点[V(CH3OH)∶V(浓NH3?
H2O)∶V(饱和NH4HCO3)=10∶4∶1].用氯仿萃取3次,每次100mL.分别用过量稀HCl(1∶1)和适量水洗涤氯仿层,合并水层,用Na2CO3固体小心调节溶液pH=8,再经氯仿萃取3次,每次100mL.有机层经水洗后注入9mL浓HBr,充分振荡,减压浓缩,得浅黄色油状液体,加入5~10mL无水乙醇,使之成为均匀液体后,缓慢加入80~100mL无水乙醚,于冰浴中放置,滤集析出的晶体用乙醚洗涤,真空干燥得纯品.理化和谱学数据列于表1和表2.
Table1 Experimentdataofcompounds3a—3e
Compd.3a3b3c3d3StateWhitecrystalWhitecrystalWhitecrystalWhitecrystal.(%,calcd.)Elementalanal
C
23.52(23.46)26.61(26.69)26.72(26.69)29.84(29.61)39.94(39.83)
H
3.19(3.15)3.81(3.73)3.81(3.73)4.14(4.26)5.78(5.73)
N
11.02(10.95)10.41(10.38)10.32(10.38)10.04(9.86)13.03(13.27)
℃m.p.?
?
113—114168—169101—10384—87
Yield(%)MolecularFormula61.358.443.734.145.8
C5H8Br2N2C6H10Br2N2C6H10Br2N2C7H12Br2N2C7H12Cl2N2O
Table2 IR,MSand1HNMRdataofcompounds3a—3e
Compd.3a3b3c3d3e
π?
?
IR,Μcm-558(C—Br)560(C—Br)558(C—Br)560(C—Br)
1
MS,m?
?
z(%)
1
HNMR(D2Oassolvent),?
1607,740,616(imidazolering),256(M+,2),1764.00(t,2H,ImCH2),4.74(t,2H,CH2Br),7.76—8.00(m,2H,
(M-HBr,86)
Im4,52H),9.43(s,1H,Im22H)7.43—7.55(m,2H,Im4,52H)
(M-HBr,100)
CH2Br),7.74—8.00(m,2H,Im4,52H),9.47(s,1H,Im22H)2.66(m,4H,CH2CH2),3.52(t,2H,ImCH2),4.54(t,2H,CH2Br),7.70—8.00(m,2H,Im4,52H),9.48(s,1H,Im22H)
1638,739,621(imidazolering),189(M-HBr,100)2.76(s,3H,CH3),3.92(t,2H,ImCH2),4.68(t,2H,CH2Br),1606,740,616(imidazolering),270(M+,3),1882.59(m,2H,CH2CH2CH2),3.62(t,2H,ImCH2),4.68(t,2H,1602,739,626(imidazolering),204(M-HBr,20)
1637,740,626(imidazolering),210(M+,1),1743.86(t,4H,OCH2),4.00(t,2H,ImCH2),4.52(t,2H,CH2Cl),()()
1.3 含中心功能基的双咪唑5a和5b的制备
将10mmol2,62二(溴甲基)242甲基酚溶于20mLCHCl3,于室温搅拌下滴加至盛有20mmol12(22氰乙基)咪唑或22甲基212(22氰乙基)咪唑及10mLCHCl3的圆底烧瓶中,TLC监测反应终点[V(CHCl3)∶V(CH3OH)=9∶1].反应完全后,加入20mLH2O溶解生成的淡黄色固体,分出水层,
有机层经10mL水洗1次,合并水层,在N2气保护下缓慢加入2.0gNaOH,于室温搅拌反应完全后[TLC,V(CH3OH)∶V(浓NH3?
H2O)∶V(饱和NH4Br)=20∶4∶1],用稀HOAc小心调溶液至中性,滤集析出淡黄色固体,水洗,乙醇2水重结晶后得纯品.产物的实验数据列于表3和表4.
Table3 Experimentdataofcompounds5a,5b,6band7
Compd.5a5b6b7
StateWhitecrystalWhitecrystalWhitecrystalWhitecrystal
.(%,calcd.)Elementalanal
C
67.08(67.15)68.79(68.88)71.58(71.61)35.46(35.33)
H
6.12(6.01)6.78(6.81)7.49(7.51)3.37(3.29)
N
20.67(20.88)19.01(18.91)21.02(20.88)9.23(9.15)
℃m.p.?
?
188—191204—205291—292153—154
Yield(%)MolecularFormula89.488.195.138.2
C15H16N4OC17H20N4OC24H30N6C9H10Br2N2
66高等学校化学学报
Table4 IR,MSand1HNMRdataofcompounds5a,5b,6band7
.24Vol
Compd.5a
π?
?
IR,Μcm-
1
MS,m?
?
z(%)268(M+,20)
1
HNMR(D2Oassolvent),?
3223,3114(O—H),1511,1484,1439(benzeneringandimidazolering),746,664(imidazolering)
2.11(s,3H,Ph—CH3),5.15(s,4H,CH2),6.77(s,2H,Ph—H),6.87(s,2H,Im52H),7.12(s,2H,Im42H),7.67(s,2H,Im22H),9.14(br,1H,OH)
5b3220,3115(O—H),1510,1480,1435(benzeneringandimidazolering),745,662(imidazolering)
297(M+1,47)
403(M+1,100)
224(M-HBr,100)
2.09(s,3H,Ph—CH3),2.40(s,3H,Im22CH3),4.98(s,4H,CH2),6.74(s,2H,Ph—H),6.82(s,2H,Im52H),7.08(s,2H,Im42H),9.11(br,1H,OH)2.15(s,9H,Ph—CH3),2.37(s,9H,Im-CH3),5.12(s,6H,CH2),6.29(s,3H,Im52H),6.66(s,3H,Im42H)
4.14(t,2H,BImCH2),5.14(t,2H,CH2Br),7.60—8.20(m,4H,BIm6,72H),10.00(s,1H,BIm22H)
6b1556,1523,1451(benzeneringandimida2zolering),739,680,619(benzeneringandimidazolering)
71610,1586,767(benzimidazolering),559(C—Br)
1.4 三咪唑6a和6b的制备
在室温搅拌下,向盛有30mmol12(22氰乙基)咪唑或22甲基212(22氰乙基)咪唑及10mLCHCl3的圆底烧瓶中滴加10mmol1,3,52三溴甲基22,4,62三甲基苯的20mLCHCl3溶液,反应完成后[TLC,V(CHCl3)∶V(CH3OH)=9∶1],蒸去氯仿,加入20mLH2O溶解生成的白色粉末状固体,再加入2.0gNaOH,于室温搅拌反应完全[TLC,V(CH3OH)∶V(浓NH3?
H2O)∶V(饱和NH4HCO3)=10∶4∶1],用氯仿萃取3次,每次100mL,然后依次用20mL1∶1HCl和10mL水洗涤氯仿层,合并水层,缓慢加入固体Na2CO3,调节溶液pH=8,再用CHCl3萃取3次,每次100mL,用无水MgSO4干燥后蒸去CHCl3,得白色固体(TLC检测为纯品).化合物6b的实验数据列于表3和表4.化合物6a:
收率94.4%.经氯仿2石油醚重结晶得白色菱形晶体,m.p.226~228℃.MS,m?
?
z(%):
361(M+1,20).1HNMR,IR,m.p.及元素分析数据与文献[7]相符.苯并咪唑衍生物7和8按类似方法制备.化合物7的实验数据也列于表3和表4.
1,3,52三甲基22,4,62三(苯并咪唑甲基)苯8:
收率96.7%,经氯仿重结晶得白色晶体,m.p.>
1
300℃.MS,m?
?
.z(%):
510(M,42).HNMR,IR,m.p.及元素分析数据与文献[7]相符
2 结果与讨论
2.1 目标物的合成
文献[17]报道了咪唑与碳酸乙烯酯生成12羟乙基咪唑,再与SOBr2作用制得化合物3a.按本文方法,控制适宜的反应条件,将12(22氰乙基)咪唑
(1)与过量Α,Ξ2二卤代烃选择性地发生季铵化反应,生成的单咪唑 盐在碱的作用下完成Hoffmann型消去反应,不仅制得含不同卤素和烷基的系列目标物3a~3e和12(Ξ2卤烷基)苯并咪唑7,而且3a的收率由24.5%[17]提高到61.3%.
本文将Hoffmann型消去反应[11]方法进一步用于含中心功能基双咪唑衍生物的制备.这是继酚的羟甲基化——咪唑甲基化和直接咪唑甲基化反应[12,13]后,合成该类化合物的另一有效途径.
[18]
由三咪唑构筑的开链咪唑 ,通过22H与阴离子的氢键作用,手性识别R?
?
S氨基酸.由三咪唑
构筑的环状咪唑 环番,其大小适宜的空腔及各咪唑 可通过静电作用、阳离子2Π相互作用等选择结合无机、有机阴离子或两性、中性分子,从而形成超分子体系[8].鉴于前述研究结果,我们选用12(22氰乙基)咪唑与适宜的三苄溴反应,选择性地合成了三咪唑衍生物6a~6b和三苯并咪唑衍生物8.2.2 溶剂、温度和卤代烃结构等对反应的影响
~5b、三咪唑6a~6b及三苯并咪CHCl3、丙酮、乙腈、硝基甲烷、乙醇、甲醇等均适用于双咪唑5a
唑8的制备,在室温或回流条件下均能高产率地得到目标物.以CHCl3、丙酮作溶剂时,12(22氰乙基)咪唑1与二苄溴、三苄溴的季铵化在1~2min反应完全.以乙腈、硝基甲烷、乙醇、甲醇作溶剂时,化合物1与苄溴的反应需加热才能完成.增加溶剂极性或降低反应温度有助于提高12(Ξ2卤烷基)咪唑3a~3e和7的收率.鉴于Α,Ξ2二卤代烃与化合物1能形成均相体系,使用过量Α,Ξ2二卤代烃(既是试剂
67又为溶剂),将二者直接混合,于40~60℃反应,化合物3a~3e和7的收率相对提高近10%.
二苄溴、三苄溴在CHCl3和丙酮中与化合物1在几分钟内完成反应;用乙腈和硝基甲烷作溶剂时需2~3h;用活性较低的二甘醇二氯代物作溶剂则需数日;加入KI或NaI催化,也需30h左右.
通过TLC对化合物5a~5b,6a~6b及8的合成过程进行监测,发现上述各步反应为定量完成,未见副产物生成.即使按理论计算量投料也不影响其收率.而对化合物3a~3e和7的制备过程监测发现,增加Α,Ξ2二卤代物的用量则有助于提高其收率,较好地避免主要副产物双咪唑衍生物的生成.
碱的强度对Hoffmann型消去反应速度影响甚大.选用CH3CH2ONa?
?
CH3CH2OH,于室温反应在1~2min内迅速完成.用NaOH或KOH,于室温反应需20~45min.使用K2CO3和Na2CO3等中强度碱,需在50~60℃加热反应60min以上完成.
参 考 文 献
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SelectiveOne-potSyntheticMethodforImidazole
andBenzimidazoleDerivatives
JIANGZong2Lin,XIAORong,SUXiao2Yu,YANJia2Ming,XIERu2Gang
(CollegeofChemistry,SichuanUniversity,Chengdu610064,China)3
Abstract Anovelandselectiveone2potsyntheticmethodofimidazoleandbenzimidazolederivativeshasbeendeveloped.Threeseriesoftargetcompounds,12(Ξ2haloalkyl)imidazoles3a—3e,bis2imida2zoles5a—5bandtri2imidazoles6a—6bhavebeensynthesizedbytheselectivequaterisationof1H2imi2
Ξ2dihalide,bis(bromomethyl)benzeneortri(bromomethyl)ben2dazole212propanenitrile
(1)withΑ
zenetoobtainimidazoliumsalts,followingbyHoffmann2typeelimination.Similarly,benzimidazoleanalogues7and8werealsoprepared.Itisfoundthatimportantfactorsaffectingthisselectivequater2isationarethesolvent,temperature,structureandamountofhalides.
Keywords Imidazolederivative;Quaterisation;Hoffmann2typeelimination(Ed.:
H,J,Z)
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