糖尿病.docx

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糖尿病

糖尿病

　　一、前言

　　最新流行病学调查显示，我国20岁以上成人糖尿病患病率为9.7%，糖尿病前期的患病率为15.5%［1］。

糖代谢异常与下肢动脉粥样硬化性病变（lowerextremityatheroscleroticdisease，LEAD）的关系密切［2-3］。

我国尚无有关糖尿病患者LEAD的流行病学数据，一些局部流行病学调查和住院糖尿病患者的结果显示，50岁以上的患者中LEAD的患病率达6.9%～23.8%［4-6］。

糖尿病合并LEAD不仅是糖尿病足病发生的危险因素，还是导致糖尿病足病患者截肢的重要原因［7-8］。

LEAD患者心血管事件发生风险和病死率明显增加，在确诊1年后心血管事件发生率高达21.14%，这与已发生心脑血管病变者再次发作风险相当［9］。

　　糖尿病合并LEAD存在高发病率、高致残率和高病死率（即“三高”）状况，其临床表现各异［10］。

这些患者大多数并不主动就诊，或没意识到症状出现；对于无症状患者，临床医师未发现其可能罹患LEAD，未进一步检查，造成漏诊。

这些因素造成该病低诊断率、低治疗率和低知晓率［11-12］（即“三低”）现象。

在很大程度上，LEAD处于一个灰色的危险状态［13-14］。

早期筛查并发现LEAD可带来两方面的益处：

一方面，通过适当干预可能有助于延缓甚至避免LEAD的进展，阻止或延缓间歇性跛行、行走功能损害及足病的发生发展，降低截肢率；另一方面，筛查LEAD并采取相应治疗措施可减少发生心脑血管疾病即冠心病和卒中的危险，降低病死率。

因此加强糖尿病患者及其高危人群的LEAD筛查与管理具有重要的临床意义［15］。

　　随着科学技术的进步和医疗器械检查手段的日趋完善，尽管对于LEAD的诊断仍然要以仔细问诊、认真查体为基础，但远不仅局限于望、扪、叩、听阶段，而是需要更量化、更客观且又简便的检查手段进行确诊。

中华医学会老年医学分会、心血管病学分会及外科学分会血管外科学组在2007年联合制定了《下肢动脉粥样硬化性疾病诊治中国专家建议（2007）》［16］。

该建议的颁布和推广提高了广大临床医师对LEAD的重视程度，该建议中尤其提到踝肱指数（ankle-brachialindex，ABI）诊断LEAD的必要性。

尽管如此，在目前代谢内分泌科临床实践中仍有相当一部分患者被漏诊。

本共识旨在为代谢内分泌及其相关专科临床医师提供一个针对不同医疗机构的、有效的、操作性强而又准确客观的筛查流程和管理规范。

　　二、需要LEAD筛查的高危人群

　　对于50岁以上的糖尿病患者，应常规进行LEAD筛查。

伴有LEAD发病风险因素（如合并心脑血管病变、血脂异常、高血压、吸烟或糖尿病病程5年以上）的糖尿病患者更应每年至少筛查1次，这样具有更好的卫生经济效益［17］。

对于有足溃疡、坏疽的糖尿病患者，不论其年龄，应进行全面的动脉病变检查及评估。

　　三、LEAD的筛查方法

　　临床上可根据患者的症状、体征初步评估具有LEAD高危风险的患者。

如糖尿病患者主诉行走时下肢无力、大腿或小腿肌肉疼痛以及间歇性跛行，应警惕罹患LEAD的可能。

查体发现下肢尤其是膝关节以下体毛脱落、皮下脂肪萎缩、趾甲增厚、体位性皮肤发红等体征，应考虑患者合并慢性闭塞性动脉病变。

肢端皮肤溃疡、剧烈疼痛、瘀点或瘀斑、小腿腓肠肌部位压痛及体位性水肿等提示肢端严重缺血［18］。

由于LEAD患者中仅10%～20%有间歇性跛行症状，而椎管狭窄也会出现间歇跛行，因此，仅根据症状来判定LEAD常会导致漏诊和误诊。

目前研究表明，LEAD的筛查方法包括全面的动脉体格检查、间歇性跛行评分问卷、ABI及动脉彩色超声（彩超）检查。

（一）全面的动脉体格检查

　　胫前、胫后动脉搏动触诊及股动脉杂音的听诊可为筛查无症状性LEAD提供有价值的信息。

研究证实，全面的踝部动脉搏动触诊及股动脉杂音听诊检查，对于诊断或排除LEAD具有很高的准确性（93.8%）；若双下肢踝部动脉搏动正常以及听诊未发现股动脉杂音，则排除LEAD的特异性和阴性预测值（NPV）分别高达98.3%和94.9%，尽管较高，但仍有误诊及漏诊［19］。

如果患者需要客观的检查结果，依旧有必要进行ABI检查。

所以在临床上我们应强调物理检查的重要性。

如果无下肢缺血症状、无阳性体征发现、动脉搏动正常则可排除LEAD，但如果有某一项可疑或患者要求进一步检查，均应进行ABI及彩超检查（图1）。

（二）ABI测定

　　ABI具有价廉、简便、可重复性高和特异性强的优点，因此常被用于LEAD筛查［20-21］。

文献报道ABI敏感性达到95%，特异性达到99%［22］。

ABI正常参考值定义为1.00～1.30，0.91～0.99为临界状态，ABI>1.30通常提示出现血管钙化、动脉弹性受损，ABI≤0.90被定义为ABI异常可接受的截点［23］。

ABI>0.70～0.90为轻度动脉病变，>0.40～0.70为中度动脉病变，ABI≤0.40为重度动脉病变。

建议在有条件的医院，对于2型糖尿病患者应每年进行1次ABI筛查以早期发现LEAD［24］。

　　尽管ABI检测是发现和评估LEAD较好的方法，但仍有研究认为ABI的敏感性不够［21,25］，对于ABI的判别应结合临床和其他检查结果。

若临床上高度怀疑LEAD而静息ABI不能得出结论，应对患者进行运动后ABI检查。

条件许可的患者采用跑步机试验，老年或无条件的患者则采用6min步行试验，步行速度为每小时约3.2km，当患者出现小腿症状后再次测定ABI，运动后ABI较运动前降低15%～20%时应考虑诊断LEAD［22］。

ABI＞1.30时，则ABI结果不可靠，此时不仅应行趾肱指数（toebrachialindex，TBI）检查［26］，还应行下肢动脉彩超检查，以明确LEAD诊断。

因糖尿病患者常伴有动脉钙化［27-28］，即胫后动脉或胫前动脉虽已狭窄、肢体供血已减少，但踝压或ABI并不低，则出现“假性高压”。

故虽然ABI是作为诊断LEAD的最为简便的方法，但仍需要结合动脉彩超检查以明确LEAD诊断。

　　（三）下肢动脉彩超检查

　　需要指出的是，ABI是下肢动脉供血功能的检查，而动脉彩超是下肢动脉形态学检查。

目前有些基层医院动脉彩超还仅局限于检查股总动脉、股浅动脉及股深动脉，而不检查腘动脉及以远的胫前动脉、胫后动脉及腓动脉，因糖尿病合并的LEAD易发生在中小动脉［27-28］，所以LEAD检出率较低。

有经验的B超医师配合可较好显示血流的彩超仪器做出的下肢动脉彩超检查的准确率接近下肢CT血管成像（CTA）的结果，而且彩超为无创伤性检查，费用较CTA则极为低廉。

更重要的是，如上文所述，如果下肢症状、体征与LEAD相符，但ABI并不低于0.9，而出现“假性高压”，此时诊断LEAD则较为棘手。

彩超可显示动脉管壁情况，如增厚、动脉硬化斑块及钙化程度，如管腔狭窄、彩色血流明显充盈缺损或动脉已闭塞，则可诊断LEAD［29］。

　　（四）血管成像

　　对于通过临床症状、体征及ABI筛查出的LEAD患者，在有条件的医疗单位则建议进一步通过CTA或磁共振血管成像（MRA），必要时行数字减影血管造影（DSA）检查，以明确LEAD的严重程度及病变部位，并制定相应的治疗方案。

但若缺乏LEAD症状和客观检查证据或相关的心血管缺血症状，ABI又在正常参考范围，此时进行价格昂贵的CTA、MRA或DSA检查则无任何益处［30］。

　　对于LEAD的筛查与诊断，应综合考虑检查目的、准确性、可行性、费用、操作风险等因素，选择出更合适的检查方法（图2）［22-23］。

　　四、糖尿病合并LEAD的规范化管理

　　LEAD的治疗目的包括：

预防全身动脉粥样硬化疾病的进展、预防心血管事件、预防缺血导致的溃疡和肢端坏疽、预防截肢或降低截肢平面、改善间歇性跛行患者的功能状态［13］。

因此，糖尿病合并LEAD的规范化管理包括3个部分：

即一级预防——防止或延缓LEAD的发生；二级预防——缓解症状，延缓LEAD的进展；三级预防——血循重建，减少截肢和心血管事件发生。

由于糖尿病合并LEAD，尤其是严重肢体缺血（criticallimbischemia,CLI），治疗上十分棘手，手段有限且治疗费用较高［31］，因此在临床上预防胜于治疗。

（一）糖尿病合并LEAD的一级预防

　　糖尿病合并LEAD的一级预防即严格控制导致糖尿病患者LEAD发生的危险因素，即纠正不良生活方式，如戒烟、控制体重和严格控制血糖、血压、血脂，若10年心血管风险＜10%者，不建议应用阿司匹林［31］。

血糖控制目标为餐前血糖在4.4～7.2mmol/L，餐后血糖＜10mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）＜7%；血压控制目标为130/80mmHg（1mmHg=0.133kPa）；血脂控制目标为低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）＜2.59mmol/L，这样有助于防止或延缓LEAD的发生。

（二）糖尿病合并LEAD的二级预防

　　糖尿病合并LEAD的二级预防是在一级预防的基础上，对于有症状的LEAD患者，或10年心血管风险＞10%的患者，建议应用小剂量阿司匹林［32］，剂量建议为75～100mg/d；同时，指导患者运动康复锻炼，时间至少持续3～6个月［32］，以及给予相应的抗血小板药物、他汀类调脂药、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管扩张药物及抗凝药物治疗［23,32-33］。

对于已有血管疾病且对阿司匹林过敏和（或）有溃疡病史者，可考虑使用氯吡格雷（75mg/d）作为替代治疗［34］。

　　运动锻炼能显著增加患者最大步行时间，但对ABI无影响。

在间歇性跛行患者，坚持运动在改善步行时间和步行距离方面具有显著益处［35］。

因此，对于间歇性跛行患者，应给予运动治疗处方。

在运动锻炼方式方面，每周3次规律的运动锻炼，即监护下训练计划，对患者步行距离的改善具有统计学意义和临床意义［36］。

在运动场所方面，研究显示以康复中心为基础的运动在改善行走距离和延长间歇性跛行的时间方面优于以家庭为基础的运动锻炼；但以家庭为基础的运动锻炼其患者依从性（68%）优于以康复中心为基础的运动（36%），尤其是长期坚持锻炼方面［37］。

　　与安慰剂相比，抗血小板药物能降低间歇性跛行患者的全因死亡率和心血管死亡率，但并不能降低心血管事件的总发生率［38］。

与阿司匹林比较，氯吡格雷与吡考他胺能显著降低患者全因死亡率和心血管事件发生率［38］。

此外，抗血小板药物治疗可明显降低肢体病变恶化导致需要血运重建的风险［34,38］。

但由于阿司匹林会增加不良事件如消化道症状，噻吩并吡啶类药物（噻氯匹定与氯吡格雷）增加皮疹、腹泻的发生，此外噻氯匹定还增加中性粒细胞减少症发生的风险，因此医师与患者应清楚这种治疗方案的益处和潜在害处［34,38］。

　　新近研究显示，在没有心血管疾病的普通人群中筛查出的低ABI者，阿司匹林治疗并没有显著减少血管事件的发生［39］。

对于这部分人群，目前证据尚不能得出阿司匹林治疗能减少血管事件发生的结论。

他汀类药物具有对凝血系统、脉管系统及炎性标志物等的多效性，在LEAD患者应用他汀类药物不仅能降低血管事件发生的风险，还能改善与LEAD相关的临床症状［40-41］，有更好的下肢运动功能，且该作用独立于胆固醇水平和其他潜在的混杂因素［42］。

服用他汀类药物能降低下肢运动功能的减退速度［43］。

　　研究显示较大剂量地服用他汀类药物（即在药物的最大治疗剂量范围内，每增加10%）和更低水平的LDL-C是降低LEAD患者全因死亡率和心血管死亡的独立保护因素；且还能延缓肾功能衰竭的进展［44］，手术前应用他汀类药物也能显著降低术后心肌梗死的发生［45］，新近Momsen等［46］研究发现，他汀类药物治疗的LEAD患者获益最大，最大步行距离平均增加约160m，显示他汀类药物似乎是目前最有效的药物之一。

因此，对于LEAD患者，如果LDL-C不达标（应<2.59mmol/L），均应考虑使用他汀类药物。

　　LEAD患者服用雷米普利治疗后平均无痛行走时间、最大步行时间明显增加，步行受损问卷（walkingimpairmentquestionnaire,WIQ）中位间歇性跛行距离评分从5%（1%～39%）增加到21%（12%～58%），速度评分从3%（3%～39%）增加到18%（8%～50%），爬梯评分从17%（4%～80%）增加到67%（38%～88%）。

这提示雷米普利能改善症状性LEAD患者的无痛性和最大步行时间［47］。

同样，服用替米沙坦治疗12个月后，最大步行距离较对照组增加26%，血流介导的血管扩张（FMD）增加40%，ABI增加11%及生活质量评分均较对照组有统计学意义。

这些提示替米沙坦可改善LEAD患者的血管功能并防止生活质量的进一步下降［48］。

但新近的系统评价结果显示ACEI的使用并不能改善症状性下肢动脉疾病患者无痛步行距离和提高ABI，也不能改善总的治疗效果，因此尚需要更多设计更好的临床对照试验（RCTs）研究进一步证实其疗效［49］。

　　既往认为LEAD是β受体阻滞剂的禁忌证，但目前没有证据表明使用β受体阻断剂会影响LEAD患者的行走距离［50］；且新近研究发现应用选择性β1-受体阻滞剂奈必洛尔（nebivolol）治疗伴间歇性跛行的高血压患者，24周治疗后可使患者间歇性跛行距离增加28.3%，绝对间歇性跛行距离增加15.8%±33.2%，并具有良好的耐受性［51］。

但因缺乏大样本的试验研究，即使在有临床指征的患者，β受体阻滞剂的使用应慎重。

　　如上所述，对于LEAD患者，抗血小板药物、他汀类药物、ACEI及3种药物的联用非常重要。

因此，对于临床上筛查出的LEAD患者，应常规给予上述3种药物治疗，以改善患者下肢运动功能，并减少心血管事件发生和降低病死率。

　　目前所用的血管扩张药主要有脂微球包裹前列地尔、贝前列腺素钠、西洛他唑、盐酸沙格雷酯、萘呋胺、丁咯地尔和己酮可可碱等。

目前研究显示在前列腺素类药物中，脂微球包裹前列地尔的疗效和耐受性最好，可显著增加无痛行走距离及最大步行距离［52-54］，改善患者WIQ和症状评分［55］。

荟萃分析表明，与安慰剂相比，脂微球包裹前列地尔能更好地促进溃疡愈合和（或）减轻疼痛（47.8%比25.2%），随访6个月后的患者大截肢或死亡明显减少（22.6%比36.2%），提示在Ⅲ或Ⅳ期的不适于动脉重建手术的LEAD患者，脂微球包裹前列地尔治疗不仅显著地增加溃疡愈合及缓解疼痛，而且增加6个月后患者的肢体保存率和存活率［56］。

脂微球包裹前列地尔的剂量根据患者病变程度推荐为10～20μg，每日1次静脉滴注，疗程14～21d。

口服的贝前列素钠能显著改善疼痛、麻木及冷感症状，治疗12周及24周无痛行走距离和最大行走距离均显著增加，提示该药可安全有效地用于糖尿病合并LEAD的治疗［57］；其后的随访研究显示其不仅能显著地提高患者ABI值［58］，还能够显著地增加血管重建手术后患者移植血管的通畅率［59］。

贝前列腺素钠的剂量根据患者病变程度推荐为20～40μg，每日2～3次。

　　西洛他唑可以通过减少运动诱导的缺血再灌注损伤，从而显著改善LEAD患者的间歇性跛行距离［60］。

100mg，2次/d的西洛他唑治疗还可以改善LEAD患者经皮腔内血管成形术后的血管长期通畅率［61］，显著降低病变血管的血运重建率和截肢率（分别为34.4%和11.5%）［62］。

此外，西洛他唑治疗是预防血管再狭窄的独立预测因子［61-62］。

其副作用主要有头痛及胃肠道不适，严重不良事件包括心血管事件及死亡，与安慰剂相比，并没有增加，但长期有效性尚不明确［63］。

在合并充血性心力衰竭时慎重使用，其推荐剂量为50～100mg，每日2次。

　　盐酸沙格雷酯治疗LEAD较其他常规治疗相比能减小溃疡面积，增加ABI、足背动脉血流量，增加无痛行走距离［64］。

其推荐剂量为100mg，每日3次。

　　荟萃分析［65］发现，萘呋胺可显著改善步行距离；与安慰剂相比，严重不良事件包括心血管事件及病死率并未增加，但长期有效性尚不明确［63］。

　　丁咯地尔能适度改善LEAD患者的无痛行走距离［66］。

新近研究发现在阿司匹林的基础上联用丁咯地尔，平均随访33个月，与安慰剂相比，丁咯地尔能显著减少严重心血管事件发生；使ABI增加，具有较好的耐受性［67］。

但该药的使用有一定风险，应掌握好用药指征并注意肾功能状况。

　　己酮可可碱可使LEAD患者总的步行和无痛行走距离增加，但ABI无改善［68］，总体耐受性较好。

由于发表的文章质量较差且存在较大的异质性，己酮可可碱对于Fontaine分期为Ⅱ期的LEAD患者治疗的总体效益并不清楚。

因此作者推荐己酮可可碱可作为继生活方式干预、运动锻炼等之后的补充治疗。

　　临床上在观察这些药物疗效的同时，更应该关注药物的副作用，尤其是出血副作用。

上述药物治疗仅仅是延缓轻、中度LEAD患者病变的发展，对于CLI患者多数不能达到改善症状、保肢的目的。

对于缺血严重而内科常规治疗无效者需行经皮介入治疗或外科手术治疗。

LEAD一、二级预防的治疗流程见图3［22］。

　　（三）糖尿病合并LEAD的三级预防

　　糖尿病合并LEAD的三级预防主要是针对慢性CLI患者，即临床上表现为静息痛或缺血性溃疡、Fontaine分期Ⅲ期以上与Rutherford分类在Ⅱ级3类以上者。

其最终目的是减轻缺血引起的疼痛、促进溃疡愈合、避免因肢体坏死而导致的截肢、提高生活质量。

　　在内科保守治疗无效时，需行各种血管重建手术，包括外科手术治疗和血管腔内治疗，可大大降低截肢率，改善生活质量。

荟萃分析显示外科手术1年保肢率为85%，腔内治疗为78%，未接受治疗者为43%［69］。

手术治疗包括动脉内膜剥脱术、人造血管和（或）自体血管旁路术等。

手术治疗要求患者能耐受麻醉和手术打击，至少有一条流出道血管通畅。

若行自体血管旁路术（包括原位大隐静脉旁路术和倒置大隐静脉旁路术），则还要求患者具有良好的可供使用的大隐静脉。

有报道采用自体血管行旁路手术，5年通畅率为63%，保肢率为78%［70］。

另有报道采用大隐静脉旁路术治疗膝下型闭塞，1年和3年的通畅率分别为63%和50%，保肢率为85%和79%［71］。

血管腔内治疗具有微创、高效、可同时治疗多平面病变、可重复性强等优点，是目前LEAD的首选治疗方法。

特别适用于高龄、一般情况差、没有合适的可供移植的自体血管以及流出道条件不好的LEAD患者。

腔内治疗的方法有很多，从传统的经皮球囊扩张（PTA）、支架植入，到经皮内膜旋切及针对足部小血管病变的足底动脉环路（pedal-plantarloop）技术等。

有报道，对于糖尿病LEAD膝下病变，单纯PTA的技术成功率为86%，1年通畅率为53%～56%，保肢率为81%～85%［72-73］。

另有报道采用膝下支架植入术，1年通畅率为54.0%，保肢率为97.1%［74］。

目前认为药物涂层球囊（DEB）和支架（DES）的应用可显著提高远期通畅率。

有报道，采用DES治疗膝下病变的6、12和18个月的通畅率分别为89.8%、84.2%和83.3%，累积保肢率为95.6%［75］，但存在对比剂相关性肾病发生风险，尤其是有潜在或存在肾功能不全患者，发生率较高且预后较差［76-77］。

若患者不符合血运重建手术的指征，病灶和疼痛稳定时，可考虑药物保守治疗；当出现不能耐受的疼痛或肢体坏死感染播散，则考虑行截肢手术［13］。

CLI三级预防流程见图4［22］。

　　LEAD的三级预防要求临床上做到多学科协作，即首先由糖尿病专科医师评估患者全身状况，做到尽可能地减少心血管并发症的发生；同时评估其血管条件，创造经皮血管腔内介入治疗或外科手术治疗条件，与血管外科和血管腔内介入治疗医师一起讨论手术方式，做出术中和术后心血管事件的抢救预案，并且在手术成功后给予随访及药物调整。

只有这样，才能最大限度地改善糖尿病合并LEAD患者的血循重建，减少截肢和死亡。

　　五、“无治疗选择”的LEAD患者的管理

　　尽管目前血管腔内介入技术和外科技术发展很快，但仍有一部分患者不符合介入或外科手术治疗指征，且目前无有效的药物治疗，这部分患者被称为“无治疗选择”的患者。

对于此类患者，可考虑转诊到有资质的医疗单位选择进行基因治疗或自体干细胞移植治疗，虽然这两种治疗方法仍处于探索研究之中，但对于此类患者仍是未来的治疗希望［78-79］。

　　总之，糖尿病合并LEAD的发病率高，危害严重，对于严重肢体缺血患者，目前治疗手段有限，因此必须加强对糖尿病患者LEAD的筛查，做到早期发现、早期诊断及早期干预。

对于临床诊断的LEAD患者，应该进行规范化管理，同时还需探讨“无治疗选择”的CLI患者的新的治疗方案，这样才能真正降低糖尿病足病患者的截肢率和病死率。

　　《2型糖尿病患者合并下肢动脉病变的筛查及管理规范》编写小组名单（按姓氏笔画排序）：

于艳梅（牡丹江糖尿病医院）、王深明（中山大学附属第一医院血管外科）、王鹏华（天津医科大学附属代谢病医院足病科）、邓刚（东南大学附属中大医院血管外科）、冯波（同济大学附属东方医院内分泌科）、田慧（解放军总医院老年内分泌科）、田浩明（四川大学附属华西医院内分泌科）、冉兴无（四川大学附属华西医院内分泌科、糖尿病足病中心）、许樟荣（解放军第三〇六医院糖尿病中心、内分泌科）、刘静（甘肃省人民医院内分泌糖尿病科）、严励（中山大学附属孙逸仙纪念医院内分泌科）、纪立农（北京大学人民医院内分泌科）、符伟国（复旦大学附属中山医院血管外科）、谷涌泉（首都医科大学附属宣武医院血管外科）、李小鹰（解放军总医院老年心血管内科）、李启富（重庆医科大学附属第一医院内分泌科）、李晓曦（中山大学附属第一医院血管外科）、吴庆华（首都医科大学附属安贞医院血管外科）、林少达（汕头大学医学院附属第一医院内分泌科）、陆菊明（解放军总医院内分泌科）、杨兵全（东南大学附属中大医院内分泌科）、杨立勇（福建医科大学附属第一医院内分泌科）、贾伟平（上海交通大学附属上海第六人民医院内分泌科）、赵纪春（四川大学附属华西医院血管外科）、顾洪斌（解放军第三〇六医院血管外科）、柳洁（山西省人民医院内分泌科）、韩春茂（浙江大学附属第二医院烧伤科）、葛家璞（新疆医科大学附属中医医院内分泌科）、颜晓东（广西壮族自治区人民医院内分泌代谢科）