度中国药品审评报告0228.docx

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度中国药品审评报告0228

2012年度中国药品审评报告

                                                                   国家食品药品监督管理局药品审评中心 

     2012年8月31日德国西部城市施托尔贝格竖起了一尊铜像，名为“生病的孩子”。

铜像左边是一个没有双臂、双腿畸形的小女孩靠在一张椅子上，右边是一张空椅子，铜像底座中间写着“纪念那些死去的和幸存的沙利度胺受害者”。

这一年，是反应停（沙利度胺）事件50周年！

     这是一起轰动全球的惨剧！

上世纪50年代，德国一家制药商推出镇静剂反应停。

这种药品对减轻妇女怀孕早期出现的恶心、呕吐等反应有效，于是迅速在多个国家推广。

而此时，美国食品药品监督管理局（FDA）一位叫弗兰西斯·凯尔西的审评员也在案头审查这家德国公司的资料。

由于凯尔西博士发现资料中有许多不确定的数据和其它问题，反应停未被准许在美国上市。

后来，使用该药品的欧洲、澳大利亚、加拿大和日本等先后发现了新生儿先天四肢残缺，即海豹婴儿。

经科学证实，新生儿四肢残缺的罪魁祸首就是反应停。

至此，全球已有近一万名左右因反应停引发的海豹儿出生。

     正是这场惨剧推动了欧美各国自上世纪60年代起不断变革、完善药品上市的科学审查制度。

     反应停的惨剧发生时，我国医药领域与欧美国家几乎没有接触因而免于此害，但同时我国药物的研发基本上是仿制一些药物，药品的供给能力有限，缺医少药问题十分突出。

     半个多世纪过去了，世界发生了巨大的变化，药品的研发和市场供应已实现全球化。

欧美等药品的上市审评制度在经历了惨剧后，痛定思痛，逐渐形成了现有的国家立法、政府立规、专业机构审评的制度体系，并已在审评方法和手段上建立了完备的科学体系。

我国自建国以后建立了药品标准管理制度、药品检验制度，于80年代中期建立了上市药品的审评制度。

随着我国卫生事业的发展和医药经济的进步，这一制度也在不断发展和完善。

     当前，在我国承担药品上市审评的机构为：

国家食品药品监督管理局药品审评中心。

其主要职责有两个方面：

一是负责药物（药品在上市前被称为药物）进行人体临床试验前的科学性审评，以保证临床试验是在受试者有安全保障、人体研究符合伦理和科学标准等条件下进行；二是负责药品上市前的科学性审评，保证公众用药的安全、有效和产品质量的可控。

药品审评要对申请的药物是否具有临床治疗价值、患者的需求是否得到满足、公众能否用得上与用得起、药物的风险是否被充分认知、控制风险的手段是否可行、临床受试者是否得到充分的保护、药物的有效性是否确切、药物的质量是否具有控制手段等多种复杂的因素，进行综合分析评判。

这些分析评判必须依赖翔实的科学证据，需要审评人员清晰的逻辑分析和专业能力支持，需要各种无利益冲突的专家的参与，也需要同药物研发者平等交流获取信息和知识。

评判必须在患者获益和风险之间平衡。

每一个审评结论，“批准”或者“不批准”，都是对这个机构能力的一次挑战！

     药品审评中心的使命：

维护和促进公众健康。

     药品审评中心的发展愿景：

值得信赖的、有国际水平的公众健康的守护者。

     药品审评中心的工作标准：

质量、效率、透明、清晰、一致和可预见。

这与各国审评机构普遍认可的《药品审评质量管理规范》（GRP）所确立的核心标准是一致的。

     我们清晰地认识到，药品审评中心目前的能力与所承担的责任是有距离的。

我们在审评机构内倡导这样的价值观：

开放、创新、公正、实证、团队、责任。

这也是机构的使命和机构的发展历程所凝聚的组织文化要素。

基于现实，我们提出以受监督、可评估、能发展为推进机构发展的基本要求，借鉴国际法规科学的发展经验，着力提升科学审评的能力，加强专业化审评制度的建设，切实保障公众用药安全、维护和促进公众健康。

     我们愿以开放的态度接受社会各界的监督，现将2012年度中国药品审评报告呈现给公众。

     一、2012年重要工作举措

     2012年，药品审评中心在诸多方面采取措施，探索前行，更好地服务于公众健康需求。

（一）按照药物研发规律，调整审评策略

     鼓励创新研发以解决未被满足的临床需求。

促进临床短缺的仿制药研发以解决公众用药的可及性和可支付性问题，是全球药品审评机构普遍关注的问题。

创新药和仿制药的研发有其各自不同的特点，审评机构应根据它们各自的研发规律，采取不同的审评策略，保证审评的科学性和效率。

     关于创新药的审评

     当今全球药物创新的首要领域就是解决未被满足的临床需求。

药物创新进程中必须经历“临床准入”和“市场准入”这两个环节。

审评机构在这两个环节中发挥着鼓励创新和控制风险并重的作用。

     2012年，药品审评中心为发挥好上述两方面的作用，采取了以下主要措施：

     ——鼓励以临床价值为导向的药物创新，发挥好审评的导向作用。

鼓励创制针对我国重大疾病谱具有较好治疗作用的药物。

鼓励儿童用药、罕见病药物的研发。

上述范围的创新药审评任务被列为优先级任务，实行全程督导管理。

同时，与重大专项实施管理办公室及时沟通，加快国家重大专项品种的审评，使审评工作更好地落实国家药物创新战略。

     ——启动《申请概述》撰写工作。

围绕临床方案开展“靶向审评”，以变革研发和审评从仿制药沿袭的惯性思维。

针对创新药首次临床试验申请，临床专业审评人员一般会在审评中心承办任务后1个月内，在围绕临床试验方案开展全面评价之前，先行对申请内容、所申请适应症的现有治疗手段进行概括性评价，重点关注申请的临床价值，以及临床试验方案的基本情况，以帮助确定审评任务的优先级，更重要的是帮助安全性评价、药学评价确定合理的技术要求，例如长期毒性研究、稳定性研究的要求等。

     ——建立基于创新药物开发阶段的药学审评及动态跟进的审评模式，彻底转变了创新药药学审评和研发的思路。

研发各个阶段的特点，建立创新药临床前药学评价模板和研发期间的年度报告制度，药学方面的技术要求与国际基本接轨，并使药学更新或变更的资料能够滚动提交。

上述措施在2012年5月正式实施后，创新药的药学审评不再成为审评的瓶颈。

     ——基于风险可度量、可评估、可预测，探索建立创新药临床准入和上市准入的风险管理模式。

以实施有效的风险管理为目标，根据创新药所处研发阶段以及上市后临床使用条件下的获益风险评估，分别以临床批件、审评建议函、生产上市批件（进口批件）、风险控制计划、说明书等，对申请人、临床研究者、合同研究组织（CRO）等提出相应的风险管控要求。

特别是针对创新药临床试验，让参与人体研究的各相关方共同管控风险，切实保护临床受试者的权益。

     ——发布《临床试验数据管理工作技术指南》，开通药物临床试验登记和信息公示平台，以保证临床研发符合国际公认的数据管理准则。

按照国际标准构建了我国药物临床试验的数据管理和数据标准化工作平台，为进一步加强临床试验全过程、动态监督管理、保证试验数据的真实、规范、可溯源奠定了基础。

     ——变革沟通交流的模式，制订实施《药品审评中心与申请人沟通交流质量管理规范》，以保证中心的决策是在全面信息采集下进行，提升决策的质量和效率。

申请人与中心均可就研发中的关键技术问题提出沟通交流，交换信息和观点，并形成双方签字认可的会议纪要。

2012年，药品审评中心与申请人共召开了37次沟通交流会，形成了37份会议纪要。

增加与申请人交流的窗口，开通申报资料滚动提交通道，减少既往只能以“发补”方式完善资料所带来的不必要的排队时间。

创新药临床试验申请的发补率由2011年的41.1%降低至2012年的33.9%。

     ——鼓励体现中药临床特点的创新。

按照中药的研发的规律和特点，进一步探索建立现代中药有效性及安全性的评价体系。

组织召开了中药新药研究与评价研讨会，邀请了国内知名专家共同探索中药创新研究的方向和思路。

一是在中药新药的审评中，充分考虑其临床应用价值及疗效特点，加强对于中药新药临床有效性假设及研究逻辑的审评，推动中药临床试验从验证性研究向探索性研究的转变；二是针对中药成分复杂，需要全过程控制质量的特点，强调以保证药品质量的稳定均一为核心，要求工艺研究应充分反映规模化生产的可行性；三是工艺研究应与临床疗效和质控体系结合，保证上市后产品批间质量的一致性。

     ——中药实施分类审评。

把握不同类型中药的特点。

对于有效部位、有效成分新药，重点关注其立题依据及安全性研究；对用于中医优势病种及非优势病种的中药复方新药，根据其人用经验，探索进行有效性的差异化评价；对于中药注射剂，严格控制安全风险，体现临床优势。

     关于仿制药的审评

     当前，无论是发达经济体还是新兴经济体国家都十分重视仿制药的研发，以最大限度地解决国家医药支付体系和公民个人在药品可及性和可支付性上的负担。

审评机构在仿制药的市场准入中发挥着重要的评判作用，评判其是否与原研产品具有一致性和可替代性。

     由于各种原因，我国仿制药申请量高、仿制药重复申请严重、工业化能力不足等问题尚未得到根本解决。

同时又存在部分临床治疗价值高、临床亟需仿制药供应不足的问题。

为更好满足临床需求，促进我国仿制药的健康发展，药品审评中心在仿制药领域探索了一系列的改革措施：

     ——对我国仿制药的研发和审评现状加以诊断。

研究发布《中国通用名药发展研究报告——市场准入制度研究（2012年）》。

由国家药品审评中心和军事医学科学院毒物药物研究所发起、国家科技部批准成立的“通用名药物品种产业技术创新战略联盟”发布了中国通用名药2012年的研究报告（研究报告全文下载地址：

     ——探索仿制药优先审评的机制，推进有临床治疗价值、临床亟需仿制药可及性问题的解决。

基于试点实践，提出了纳入优先审评仿制药的基本条件，即一是具有较高临床价值，且临床需求尚未有效解决；二是实现工业化生产、能够形成有效供给；三是按照国际技术标准建立全面、系统的药品质量控制体系。

在国家局的领导下，与多部委沟通，形成了优先审评仿制药目录的产生机制，构建了优先审评仿制药的注册流程。

     ——探索生产现场检查和技术审评相结合的工作机制，解决仿制药工业化能力不足的问题。

以替加环素、地西他滨和卡培他滨等品种为试点，把生产现场检查融入到审评过程中，派遣一线审评人员参加生产现场检查，实现“资料链接现场”的审评，增强审评人员对产品和生产工艺的理解，确保批准的产品具有高质量且可工业化生产。

     ——继续推动国际通用技术文档（简称CTD）格式申报，使仿制药的研发和审评与国际的技术标准对接。

CTD格式不仅是一种模块化申报资料要求，他更体现了研发者的研发理念、研发逻辑以及研发全过程管理水平，同时避免审评者对审评数据的采集丢失。

药品审评中心鼓励申请人按照CTD格式所体现的研发理念与技术要求开展研究，对采取CTD格式申报的仿制药单独排队、优先审评。

总结在CTD格式申报资料审评中发现的共性问题，并在中心网站发布（）。

     2012年，药品审评中心根据国家有关要求，继续优先审评艾滋病治疗药物、抗耐药结核药物、氟利昂替代等类型的仿制药。

同时，将有限的审评资源向有较高临床治疗价值，且临床亟需的仿制药倾斜。

（二）信息公开，提供公共服务，接受社会监督

     药品审评的终端服务对象是患者和公众，专业服务对象是临床医生和医疗机构，直接服务对象是制药企业和药品研究机构。

各方有权利获知审评的过程和结果。

公众有权利了解自己服用的药品因何有效，有哪些不良反应，服用时有哪些注意事项；临床医生有权利精准、全面、深入的了解药品的特点、作用机理、适应症、不良反应等，以合理用药；研究者、投资者有权利了解审评的决策依据以及可预期的结果。

     审评机构应该把审评决策的科学数据和模型转化为公众可以接受的科普语言对全社会公示，以接受专业人士、行业和公众的监督。

2012年，药品审评中心进一步加强信息公开力度，以更好地服务于社会并接受社会。

     向社会公开方面采取了以下措施：

     ——在中心网站发布我国新上市药品的《审评概述》。

通过《审评概述》，清晰地告知公众审评机构是基于什么数据和实证做出决策，批准这个药物的。

其中包括：

这是一个什么样的疾病，患者承受哪些痛苦；这个疾病的致病因素有哪些，在全球有无明显的差异；这个疾病现在有无有效的治疗手段，如有，现有手段还有哪些不足；这个药物做了哪些研究，研究的结果证明了在这个疾病的哪些环节可以发挥治疗作用、对患者有明确的益处；这个药物的研究中暴露了哪些安全性信号，基于这些安全性、有效性信息的风险获益分析，针对这些安全性信号已经采取了哪些控制措施；还可能有哪些潜在的安全性问题，我们有无相应的手段预警和管控；这个产品上市后还有哪些其他的要求等。

2012年已发布38篇审评概述。

     ——加强药物临床试验的信息公开。

在中心网站建立“临床试验登记与公示”系统（

     ——主动向公共媒体开放，接受媒体的监督。

2012年《科技日报》、《中国医药报》、《医药经济报》等专业媒体以及社会科学研究机构参加了中心的开放日、论坛、专家咨询会、研讨班等活动，从第三方的视野审视药品审评工作。

向申请人公开方面采取了以下措施：

     ——公开待审品种排队序列。

依托中心的网站，公开了中心承办的全部注册申请以及各类化学药申请的任务序列；让大家都知道自己申报的品种排在什么位置，预计多长时间能完成审评，便于申请人安排工作计划。

     ——公开“加快审评”的品种和加快原因。

凡属加快审评的品种，都会在中心网站上说明原因，让公众了解审评资源倾斜的原因。

     ——各月化药的审评计划及其完成情况全部上网公开，定期公示中心审评任务完成情况及审评结论，让申请人对审评进程进行监督检查。

     ——通过“申请人之窗”向申请人公开不批准品种的审评报告。

对于技术审评结论为“不批准”的品种，向申请人全文公布技术审评报告，申请人全面了解不批准理由，并可在15日内提出申诉意见。

2012年我们已接受了214个不批准品种的申诉意见，并充分考虑申请人的意见后做出审评结论。

     ——公布审评咨询会议信息。

所有咨询审评专家的会议情况均在会后予以公示，全年共召开专家咨询会议11次，涉及189个品种，邀请专家1590人次。

     ——公布复审品种审评计划和复审结论。

2012年全年收审复审申请170个，完成复审任务196个。

其中维持原结论161个，占82.1%；，纠正原审评结论35个，占17.9%。

     ——发布已有批准文号与在审品种信息。

针对仿制药重复研究、重复申报的问题，为合理引导药物研发的方向，药品审评中心对已批准上市品种和在审的重复品种进行了全面、系统的整理分析，并在药品审评中心网站发布（

     ——起草、修订药物研究技术指导原则，发布技术标准。

为指导研发工作，清晰阐述药品研发的技术标准和要求，2012年，药品审评中心继续完善药品研发的技术指导原则体系，启动起草36项、修订7项指导原则，已有3项由国家食品药品监督管理局正式发布实施，8项公开征求意见。

此外，针对研发中存在的一些具体技术问题，在中心网站开辟了“共性问题解答”专栏，解答103条问题；针对研发和审评中新问题的研究，在中心网站电子刊物专栏发表了40篇文章，提出对这些问题的前瞻性思考。

     ——举办第三届中国药物创新论坛。

基于对国内外近800家企业的调研数据，分析国内研发模式、研发能力和风险控制能力，探讨我国药物审评应对策略。

     ——继续采用多种方式开展沟通交流。

全年举办8次开放日活动，向公众介绍中心的基本情况，参加人员达236人次。

举办16期药品技术评价研讨班，与业界共同探讨药品研发和评价的技术要求与标准，共有6829人次的研发人员参与。

另外，通过中心网站的信息反馈平台和主任信箱，解答533个问题。

     （三）引入评估机制，着力提高自身能力

     ——针对“中国药品审评制度定位与作用发挥研究”，中心委托清华大学公共管理学院和哈佛大学医学院中国项目部，成立联合课题组，对我国药品审评体系的目标定位、药品审评的法规体系、药品审评制度与机制以及审评机构的专业能力建设等问题，进行诊断和分析，2012年已经完成了专题研究。

     ——针对审评机构决策质量和审评质量管理体系建设问题，中心邀请国际法规科学创新研究中心（CIRS），对中心质量管理体系进行了诊断和分析。

2012年5月，CIRS与中心就审评质量管理体系（GoodReviewPractice，GRP）的实施进行了交流，并进行基线调查。

9月又对中心管理团队进行了问卷调查和社会调查。

11月向中心报告了初步评估意见。

本次评估是CIRS首次在亚太地区开展的机构内的正式评估。

     ——针对疫苗审评质量管理体系建设，并结合WHO对疫苗监管体系评估工作的要求，推进ISO-9001评估和认证工作。

2012年8月开展了内审员培训，9月完成对《质量手册》和《程序文件》的起草和修订工作，并请各部门制定好相关三级文件。

目前，中心已进入疫苗质量管理体系运行阶段，并进入ISO-9001认证二期审查。

     ——针对审评机构的审评能力和工作效率，中心制定出台了《审评人员职务调整考核评估管理办法》和《绩效考核工作办法》，以定量的指标和数据来评估中心的工作效率。

     （四）加强制度建设，推动事业发展

     药品审评机构的角色是公众健康的守护者和促进者。

我们要不断提升机构能力，以满足十三亿公众的健康需求；我们是创新的协同推动者，既要协同推进创新，又要有效地控制创新中的风险，同时还不能成为创新中的障碍。

这对我们有相当大的挑战。

     稳健的发展，需要制度保障。

中心基于现实，制定和完善了管理制度和审评流程，构建专业化审评制度体系框架。

在《药品审评原则和程序》总原则下，制订出台了《药品审评中心技术审评决策路径管理规范》、《药品审评中心审评任务管理规范》、《药品审评中心审评卷宗管理规范》、《药品审评中心与注册申请人沟通交流质量管理规范》等一系列共10个规范，不但注重程序审评，更加注重基于证据的审评。

以质量、效率、透明、清晰、一致和可预见作为审评工作原则，并将其作为评价审评决策质量的指标。

     稳健的发展，需要一支“高水平、国际化、有权威”的人才队伍。

任何决策都是依赖于人的，只有高素质的人，才可能有高质量的决策。

对于我们这样一个人力资源有限，却承担着13亿人口上市药品把关责任的机构，对于高素质人才的需求就更加迫切。

我们采取了以下措施：

     ——探索新的人才引入机制，加大内部人才培训、培养和考核力度。

2012年首次面向社会公开招聘了3名高级审评员；开展专业、管理、英语等方面的培训工作，培训人员60余人次。

     ——加强技能培训。

加强沟通交流的技能培训，分内部和外部两个方面。

内部的培训重点在于解决团队中、专业内部、跨专业和跨组织部门之间的交流存在的障碍，以保证高质量、高效率地决策。

针对外部交流的培训重点，是在于学会倾听、分析、沟通。

准备好倾听公众、行业、医师、媒体的意见，分析他们的诉求，传播评价机构的理念。

     ——加强国际交流与合作，借鉴国际先进经验。

在第四届DIA中国年会举办药品审评中心专场讨论会，中心整体介绍了我国药品审评的技术标准、当前审评和研发所关注的热点技术问题和未来发展趋势等；与美国FDA同仁会举办了“第四届药物审评科学决策学术研讨会”，通过模拟的“多学科联席会”，开展科学论证及讨论，明确建立内部咨询机制的重要意义，提高审评团队发现问题、聚焦问题和解决问题的能力。

稳健的发展，需要吸纳社会优质资源，保持审评工作的开放性。

     ——继续实施并完善专家咨询制度。

在咨询会议中，重点关注专家的公正和会议质量问题，解决好利益冲突和保密的问题；在疑难问题上，充分听取专家的意见；重大品种的决策尝试采用投票的方式进行集体决策。

     ——与中华医学会相关专业委员会建立工作机制，加强对临床急需产品信息的获取。

初步尝试与呼吸专业委员会、泌尿专业委员会、血液病专业委员会等建立联系，请专业委员会确认，在哪些疾病的治疗上，还缺少有效的、老百姓能买得起的药品，我们将这些药品加快审评，尽快满足公众的用药需求。

     ——提高审评的开放性，在严格资质筛查、利益冲突规避制度、品种筛选管理和保密制度的保障下，广泛吸纳国内外专家资源，参与审评的讨论与决策。

如在非临床安全性评价方面，试点合同式购买服务；聘请生产一线药学专家作为“客座审评专家”参与仿制药审评。

     二、2012年批准重要治疗领域药品情况

     2012年，经过药品审评中心的审评，提出建议批准以下多个重要治疗领域的药品，为患者获得最新治疗手段提供了可能性，为患者用药可及性及可支付性提供了重要保证。

（一）抗艾滋病药物（HIV）领域

     针对HIV耐药以及增加治疗的顺应性方面，今年提供了以下与全球同步的、最新的治疗手段。

     1.利匹韦林片（批准文号：

H20120561），是一种二苯胺嘧啶衍生物，属于新型的非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI），具有很强的抗野生型HIV-1和耐药突变株活性。

对耐药的HIV患者具有治疗作用。

FDA批准时间2011年5月。

2012年我国批准该药品上市，使中国患者及时获得这一最新治疗手段。

     2.恩曲替诺福韦吡呋酯片（批准文号：

H20120568），为恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯组成的复方片剂，是国际HIV-1感染治疗指南推荐的新的治疗策略。

复方制剂的引入，增加HIV患者治疗的顺应性，这对加强治疗效果具有重要意义，为我国控制HIV提供了新的重要手段。

（二）罕见病治疗领域

     1.注射用地西他滨（批准文号：

H20123294，H20120066，H20120067），是治疗骨髓增生异常综合症（MDS）药物，该病症是一种罕见病，既往我国仅有进口产品。

2012年，通过建立“资料链接现场”机制，加强对申请人工业化生产能力和质量管控能力的考察，并结合第三方验证证实产品具有较高的质量水平，先后批准了国内两个公司的产品生产上市。

     2.苹果酸舒尼替尼胶囊（批准文号：

H20100776-783），通过抑制多个靶点而产生抗肿瘤作用和抗血管生成作用药物。

2012年批准该药品新适应症，用于胰腺神经内分泌肿瘤患者的治疗，该病的发病率低（约为0.3/10万），发病后患者极为痛苦，且不可手术切除，转移率高，目前无有效的治疗手段。

该药是在全面考察全球临床研究数据的基础上，采取豁免注册临床试验的审评策略批准上市的。

     （三）儿童用药领域

     1.枸橼酸咖