表面活性剂的刺激性研究之欧阳美创编.docx

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表面活性剂的刺激性研究之欧阳美创编

表面活性剂的安全性和温和性

方云  夏咏梅

（无锡轻工大学化工系，无锡市，214036）

时间：

2021.01.01

创作：

欧阳美

摘要  表面活性剂在与人体接触体系中的应用越来越广泛，因此对表面活性剂的安全性和

温和性提出了越来越高的要求。

本文介绍表面活性剂的安全性和温和性，相应的评价方

法以及表面活性剂的结构与安全性温和性的关系。

关键词  表面活性剂  安全性  温和性  温和型表面活性剂

      表面活性剂在与人体接触的体系如药物、食品、化妆品及个人卫生用品中的应用越来越广泛，随着人类生活水平的提高，人们对各类与人体接触配方中表面活性剂的毒副作用投入越来越多的关注。

针对不同用途，对表面活性剂关注的重点主要集中在对粘膜的刺激性、对皮肤的致敏性、毒性、遗传性、致癌性、致畸性和溶血性、消化吸收性、生物降解性等方面。

例如对化妆品而言，以前选取配料的原则以装扮靓丽为主，选择表面活性剂只是考虑如何达到最佳的第一功效或主功效，如净洗、发泡、乳化、分散等；其次才考虑到发挥其第二功效或辅助功效，很少或根本没有考虑到表面活性剂对皮肤、毛发等自然状态的影响。

现在对表面活性剂的选取原则则逐渐趋向于在首先满足保护皮肤、毛发的正常、健康状态，对人体产生尽可能少的毒副作用的前提条件下，才考虑如何发挥表面活性剂的最佳主功效和辅助功效。

这种发展趋势使得表面活性剂原料供应商、配方师和生产厂商都面临着一种挑战，即如何重新认识和评价表面活性剂的安全性及温和性，向消费者提供最安全、最温和又最有效的制品。

因此，重新评价原有表面活性剂品种和新型表面活性剂的安全性和温和性是十分必要的。

1  表面活性剂的安全性     表面活性剂及其代谢产物在机体内引起的生物学变化，亦即对机体可能造成的毒副作用包括急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性、对生育繁殖的影响、胚胎毒性、致畸性、致突变性、致癌性、致敏性、溶血性等等。

表面活性剂与人体不同部分以不同方式接触，对上述毒副作用会提出不同的要求。

     食品和医药行业中使用表面活性剂作为各种加工助剂或增效剂，因此增大了表商活性剂与人体消化道、血液系统的接触机会，这就对表面活性剂的经口毒性、溶血性、遗传性和致癌性、致畸性提出了严格要求。

用于食品和口服药品如液剂、片剂、丸剂等中的表面活性剂必须是低毒或无毒类物质，如经静脉或肌肉注射，则必须注意表面活性剂的溶血性；长期使用则需考串由此可能引起的遗传性、癌变性、致畸性等问题。

1.1  毒性

      表面活性剂对人体的经口毒性分为急性、亚急性和慢性三种。

毒性大小，特别是急性毒性大小一般用半致死量，也称致死中量LD50表示，即指使一群受试动物中毒死一半所需的最低剂量（mg/kg）。

对鱼类用LT50（mg/kg）或LC50（mg/1）表示。

      由表1数据可见，阳离子表面活性剂有较高毒性，阴离子型居中，非离子型和两性离子型表面活性剂毒性普遍较低，甚至比乙醇的LD50（6,670mg／kg）还低，因而是安全的。

      阳离子型表面活性剂常常用作消毒杀菌剂，对各类细菌、霉菌和真菌有较强的杀灭作用，但同时也有毒副作用。

它们会使中枢神经系统和呼吸系统机能下降，并使胃部充血。

阴离子型表面活性剂毒性较低，在通常应用浓度范围内，不会对人体造成急性毒性伤害，但口服后会使胃肠道产生不适感，有腹泻现象。

非离子表面活性剂属于低毒或无毒类，经口服无毒。

其中毒性最低的是PEG类，较次的是糖酯、AEO和Span、Tween类，烷基酚聚醚类毒性偏高。

      从表2所列数据看出，对水生动物而言，非离子表面活性剂的毒性总体上高于阴离子表面活性剂的毒性。

      表1  一些表面活性剂对黑鼠的经口急性毒性

      表面活性剂                      LD50（mg/kg）

      阳离子类

      十六烷基氯化吡啶（CPC）          200

      十六烷基三甲基氯化铵（CTMAB）     400

      十二烷基咪唑啉阳离子                3200      阴离子类      硬脂酸钠                            1000

      十二烷基硫酸钠（SDS）               1300

      α-烯烃磺酸盐（AOS）           1300～2400

      十二烷基苯磺酸盐（LAS）      1300～2500

      十二烷基聚氧乙烯（3）硫酸盐（AES）   1800

      磺基琥珀酸二辛酯单钠盐（OT）          1900

      烷烃磺酸盐（PAS）                    30000

      仲烷烃磺酸盐（SAS）                 2000～3000

      辛基酚聚氧乙烯醚硫酸盐（APES）      3700～5400

      长链酰基-N-甲基牛磺酸钠（Igepon T）  4000

      十二酰基肌氨酸钠                       5000

      十一烯基磺基琥珀酸单酯二钠             ＞10000

      醇醚型磺基琥珀酸单酯二钠盐          3900～12000

      酰胺型磺基琥珀酸单酯二钠盐              20000      非离子类      TX-10                                       1600

      A18EO20                                     1900

      A10EO6                                      2700

      6501                                        2700

      A18EO10                                     2900

      A12EO7                                      4100

      APG350                                     5000

      APG550                                     7500

      A12EO4                                      8600

      A12EO23                                     8600

      Tween                                       20000

      A18EO2                                      25000

      脂肪酸聚氧乙烯酯                        25000

      蔗糖酯类                             30000（大鼠）

      A18EO8                                      53000

      Pluronic系列                         5000（大鼠）

      L44、L62、L64                         15000（小鼠）

      L68                                 （对大鼠、兔、狗无急性毒性）

                                             实际无毒性

      两性离子性      Tego-51                                         13500

      十二酰基咪唑啉二乙酸                10000～15000   表2  几种表面活性剂对水生动物的急性霉性LC50（mg/L）

      表面活性剂                              鱼类         无脊椎动物

      脂肪醇聚氧乙烯醚类（AEO）       1～6               1～100

      烷基酚聚氧乙烯醚类（APE）         4～12             1～100

      烷基苯磺酸盐（LAS）               1～10              1～100

      脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸盐（AES）     l～10                5～20

      烷烃磺酸盐（PAS）                 2～10               无数据

      σ-烯烃磺酸盐（AOS）            1～15                2～

      烷基硫酸盐（AS）                    5～21             2～7200

      仲烷基磺酸盐（SAS）               1～50              9～300

     亚急性和慢性毒性试验一般耗时较长，由于采用实验动物和其它实验条件的差异，各种数据很难比较。

但一般认为非离子型表面活性剂的亚急性和慢性毒性实验结果均为无毒类，长期服用不会造成病态反应，只是有些品种会增加人体对脂肪、维生素或其它物质的吸收，或在大剂量口服时引起某些脏器可逆性功能改变，因此非离子型表面活性剂可作为高安全性物质使用。

食品中常将非离子型表面活性剂作为乳化剂使用，有时也需要用到表面活性剂的起泡、消泡、润湿、分散、防结晶、防老化、防返生、保水、杀菌、抗氧化等功能。

作为食品乳化剂使用的表面活性剂是受到严格限制的，一般只批准几个品种可以使用，有些还受到日允许摄入量（ADI，mg／kg）指数的限制，即人体对某种添加剂连续摄入，对单位重量人体不会产生侵害性影响的最大剂量。

表3  食品乳化剂的ADI值和允许最大使用量

      品种                           ADI值            食品中最大使用量（g/kg）

      甘油单、二酸酯           不限                     6.0

      乙酸甘油单、二酸酯        不限      乳酸甘油单、二酸酯      不限

      柠檬酸甘油单、二酸酯    不限

      卵磷脂                  不限

      脂肪酸盐                不限

      Span系列              0～25                  3.0（Span 60）

                         0.05（Span 65）

                         1.5（Span 80）

      Tween系列            0～25               2.5（Tween 60）                                                     1.0～1.5（Tween 80）

      丙二醇酸酯            0～25

      硬脂酰乳酸钙（钠）       0～20                          2.0

      蔗糖酯                   0～20                          1.5

1.2  溶血性

      药物注射液或营养注射液中常用非离子型表面活性剂作为增溶剂、乳化剂或悬浮剂使用，对于一次注射量较大的场合，特别是静脉注射时，表面活性剂的溶血性必须引起重视。

阴离子型表面活性剂的溶血性最大，一般不在注射液中使用；阳离子型的溶血性次之，非离子型的溶血性最小。

在非离子表面活性剂中，又以氢化蓖麻油酸PEG酯的溶血性作用为低，最适于静脉注射，但若其中PEG聚合度加大，则溶血性会超过Tween类。

非离子型溶血性的排列次序为：

Tween＜PEG脂肪酸酯＜PRG烷基酚＜AEO。

在Tween系列中，溶血性次序为：

Tween 80

2  表面活性剂的温和性

      表面活性剂对人体皮肤、眼睛、毛发，特别是对皮肤、眼睛的温和性是一个颇难定义的概念，截止目前为止仍然没有统一的标准。

表面活性剂对粘膜产生的刺激性或致敏性主要由三个因素引起：

（1）溶出性  指表面活性剂对皮肤本身的保湿成分（如保湿因子NMF）、细胞间脂质及角质层中游离氨基酸和脂肪的溶出程度。

这些成分的过分溶出将使皮肤油脂和表层受到破坏，皮肤保水能力下降，引起细胞成皮屑脱落，从而造成皮肤紧绷、刺痛或干燥感。

更有甚者，表面活性剂除了对细胞有剥离作用外，还对细胞有溶解作用，如SDS就是生物膜的很有效的溶解剂。

（2）渗入性  指表面活性剂经皮渗透的能力，这种作用被认为是引发皮肤各种炎症的原因之一。

表面活性剂渗入改变了皮肤的原始结构状态和相邻分子间的相容性，从而引发接触性皮炎、真皮皮炎，造成皮肤刺激作用甚至引起过敏反应，使皮肤上出现红斑和水肿现象。

表面活性剂对皮肤粘膜的刺激作用以阳离子最甚，阴离子次之，非离子型和两性离子型最小。

      （3）反应性  指表面活性剂对蛋白质的吸附，致使蛋白质变性以及改变皮肤pH条件等的作用。

实验表明PEG非离子类的反应性较低，LAS等阴离子的反应性较大。

2.1  评价温和性的方法

      评价表面活性剂温和性的方法有多种，目前尚缺少统一标准。

目前通用的温和性评价方法主要分为活体试验（invivo test）和离体，试验（invitro test）两大类。

出于安全性考虑和满足保护动物运动的需要，目前大力提倡采用离体试验方法，但大部分立法仍以活体试验结果为检验标准。

2.1.1 活体试验

      活体试验主要在人体皮肤和兔皮及兔眼粘膜上进行，两种较为常用的方法是Driaize兔皮试验和Draize兔眼试验。

有时也采用Duhring chamber test或Cupshaking test，即对人体前腕屈曲侧部进行贴斑试验，观察表面活性剂对人体间歇试验引起的红斑和浮肿等现象。

也有采用手部浸渍法，即将人手浸泡在一定浓度的表面活性剂溶液中模拟搓洗动作或洗碗碟动作，一定时间后测试浸泡前后皮肤表面的皮脂脱落率或蛋白质溶出性。

（1）Draize兔皮试验  Draize兔皮试验主要以兔皮、有时也用大白鼠或荷兰猪皮肤作试验，，以各种浓度试样对皮肤涂敷后观察红斑和浮肿程度综合给分（参见表4）。

Draize兔皮试验可以作为一种独立试验，也可以作为人体皮肤试验的预备试验，一些兔皮试验结果列于表5。

      表4  Draize试验和RBC试验的评价和比较

      Draize兔皮试验    Draize兔眼试验         RBC试验             评价

      总刺激指数           总刺激指数            L/D值

      0～0.5                 <5                  >100            无刺激作用

      0.6～1.9               <10                  >10               轻微刺激

      2.0～5.9               <20                  >1                中等刺激                             >50                  >0.1             较强刺激    ≥6.0                 >50                 <0.1            强烈刺激

（2）Draize兔眼试验  将0.1mL受试液作用于白兔的角膜，间隔一定时间观察刺激结果并综合评例（参见表5）。

从表6可以看出眼粘膜对表面活性剂的耐受程度也以阳离子为最低（0.5％～1.0％），阴离子型次之，对非离子表面活性剂的耐受程度最高。

      表5  几种表面活性剂的Draize兔皮刺激指数

      表面活性剂             Draize兔皮试验总刺激指数

      LAS（烷基苯磺酸盐）              5.6～6.0

      AES（脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸盐）    1.6～6.5

      AEO7（脂肪醇聚氧乙烯（7）醚）    3.1～5.0

      AE09（脂肪醇聚氧乙烯（9）醚）   5.1～6.1

      APG550（烷基葡糖苷）                1.2      表6  兔眼粘膜对几种表面活性剂刺激的耐受度

      表面活性剂                             耐受刺激的最高浓度％

      非离子类      TritonX—100（辛基酚聚氧乙烯（10）醚）           5.0

      Neutronyx 600（壬基酚聚氧乙烯（9.5）醚）         15.0

      Nin01 2012（椰油酸二乙醇酰胺）                   20.0

      Span 20（失水山梨醇单月桂~）                     l00.0

      Span 80（失水山梨醇单油酸酯）                     100.0

      Tween 20（失水山梨醇聚氧乙烯（20）醚单月桂酸酯）  100.0

      Tween 80（失水山梨醇聚氧乙烯（20）醚单油酸酯）    100.0

      Arlacel A（二缩甘露醇单油酸酯）                      100.0      阴离子类      Nacconol NRSF（烷基芳基磺酸钠）                    5.0

      Miranol SM（单羧基化辛基咪唑啉钠盐）                 10.0

      Aerosol OT（磺基琥珀酸二辛酯钠盐）                   15.0

      Duponol WA（月桂醇硫酸钠）                          20.0

      Triton X-200（烷基酚聚氧乙烯醚硫酸钠）                28.0      阳离子类      BTC（N-烷基二甲基苄基氯化铵）                        0.5

      Hyamine 1622（二异丁基苯氧基乙氧基乙基二甲基苄基氯化铵） 0.5

      Roccal（十四烷基苄基二甲基氯化铵）                     0.5

      Isothane Q-75（烷基溴化异喹啉）                      0.8

      Triton X-400（十八烷基二甲基苄基氯化钠）               1.0

2.1.2  离体试验

      离体试验则以体外细胞或蛋白模拟生物体，观察表面活性剂对离体蛋白或细胞的作用，从而推断对活体组织的作用程度。

最常用的两种离体试验方法为red blood corpuscle test（RBC test）和Zein test。

（1）RBC test  一般认为刺激性物质若与活体蛋白质发生反应，则反应首先会发生在细胞膜。

RBC test即红血球细胞试验以离体红血球作为细胞替代物进行实验，观察各种表面活性剂对红血球细胞的作用情况。

该试验中将表面活性剂对红血球细胞的溶血作用记作L值，对血红蛋白变性作用记作D值，用L/D表征综合指数来评价对细胞的刺激作用。

下表列出了一些常见表面活性剂的RBC试验结果。

      表 7  一些表面活性剂的RBC test结果

      表面活性剂              RBC test的L/D值

      阴离子型      月桂醇硫酸钠（SDS）                     <0.1

      月桂醇硫酸酯三乙醇胺盐（TEA-LS）     <0.l

      椰油酰基羟乙基磺酸钠（1gepon A）   <0.4

      月桂醇醚硫酸钠（AES）                   0.5

      月桂醇磺基琥珀酸单酯二钠盐        0.8

      月桂醇醚磺基琥珀酸单酯二钠盐      8.5

      十一烯酸单乙醇酰胺基磺基琥珀酸单酯二钠盐    120

      椰油单异丙醇酰胺聚氧乙烯（4）醚磺基琥珀酸单酯二钠盐    200

      谷甾醇醚（14）磺基琥珀酸单酯二钠盐    200

      月桂酸单乙醇酰胺磺基琥珀酸单酯二钠盐     200

      蓖麻油酸单乙醇酰胺磺基琥珀酸单酯二钠盐    200

      柠檬酸月桂酯聚氧乙烯（5）磺基琥珀酸单酯二钠盐    200      两性离于型      椰油酰胺丙基甜菜碱（CAPB）     5

      椰油基两性二乙酸二钠盐（CADA）   5

      椰油基两性丙酸钠（CAPR）          11

      羟基磺基甜菜碱（HSB）              70

      蓖麻油酰胺丙基甜菜碱（RAPB）    200      

（2）Zein test    Zein是一种特定的玉米蛋白质，其自身几乎是完全不溶于水的。

如果zein与表面活性剂有较大的相互作用，则作用后zein的水溶性将加大。

在Zein test中，zein用于模拟活体蛋白质进行试验，通过测定与表面活性剂作用前后水溶液中氮含量的增大决定zein溶解度的变化，这种溶解度的变化反映了表面活性剂与zein相互作用的强弱，从而间接表征了表面活性剂对活体蛋白质的作用程度

2.2  表面活性剂结构对温和性的影响

      由于目前尚缺少统广的法定方法评价表面活性剂的刺激性，因此很难排出各种具体品种温和性的大小顺序，只能指出表面活性剂结构对温和性影响的一般规律。

（1）分子大小

      一些表面活性剂zeintest结果，按照刺激性从高到低的顺序排列：

      1、十二烷基苯磺酸钠盐

      2、月桂醇硫酸钠盐

      3、C12C18醇硫酸酯钠盐

      4、仲烷基磺酸盐

      5、月桂醇硫酸酯单乙醇胺盐

      6、月桂醇硫酸酯铵盐

      7、月桂醇硫酸酯三乙醇胺盐

      8、月桂醇醚硫酸酯钠盐

      9、月桂醇醚

（2）硫酸酯铵盐

      10、月桂醇醚

（2）硫酸酯三乙醇胺盐

      11、十二/十四醇醚（3）硫酸酯钠盐

      12、月桂醇醚磺基琥珀酸单酯二钠盐

      13、特制月桂/油醇醚硫酸钠/镁混合物

      14、月桂醇醚硫