医药生物之抗体偶联药物ADC专题报告.docx
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医药生物之抗体偶联药物ADC专题报告
医药生物之抗体偶联药物ADC专题报告
抗体偶联药物(Antibody-DrugConjugate,ADC)是通过连接子(linker)将具有生物活性的小分子药物偶联至单克隆抗体(单抗)上而产生的。
目前绝大部分ADC是由靶向肿瘤抗原的抗体通过连接子与高效细胞毒性的小分子化学药物偶联而成,利用抗体与靶抗原特异性结合的特点,将小分子药物靶向递送至肿瘤细胞进而发挥杀伤肿瘤的作用。
近年来,随着新的接头、小分子毒素、抗体以及靶点发现技术的不断发展,ADC早期的问题不断被克服,陆续有ADC药物的上市,以及此类药物在血液瘤、实体瘤中展现得良好临床效果,ADC市场在经历了沉寂期后又获得了资本新一轮的关注。
1、春风来不远,ADC市场渐入佳境
大道且泛然,ADC药物研发步入火热期。
2000年第一个ADC药物Mylotarg上市以来,十年ADC未有第二个药物上市,随着ADC药物技术的成熟,随后的七八年FDA批准了三个ADC药物,2019年一年甚至连续批准三个ADC药物的上市。
引发了厂商的热情,更多的厂商参与到ADC的药物开发中。
ADC药物聚焦肿瘤领域,临床I期之后的管线中,88.3%的项目集中在肿瘤领域,其次是免疫领域,占比5.3%。
截至2020年Q1,全球处于活跃状态的ADC药物共311个。
临床二期和三期的研发管线有33个。
ADC研发地域分布较为集中,研发速度上中国仅次于美国。
从地域分布来看,美国有139个ADC药物研发产品,中国紧随美国的研发速度,有ADC研发项目42个。
目前已上市的ADC药物均由欧美药企包揽,中国临床管线还以临床一期和临床二期为主,还未有主研发的ADC药物上市。
Kadcyla和Adcetris两款药物在美国上市后,在2019年、2020分别通过中国NMPA中国上市,中国进展最快的本土企业为百奥泰三期的BAT-8001和荣昌生物的RC-48。
ADC近年来的火热,除了获批进入密集期外,其临床效果的显著是根本原因。
已经上市的ADC药物的治疗范围包括了血液瘤、乳腺癌、膀胱癌,并且适应症也在尝试拓展到到胃癌等其他实体瘤中。
上市药品的指标都展现了令人欣慰的结果,Mylotarg树立了白血病AML的一线疗法;Adcetris则是40年以来FDA批准的第一个难治性霍奇金淋巴瘤的一线用药疗法。
Kadcyla作为第一个治疗实体瘤乳腺癌的ADC药物,在早期乳腺癌的辅助治疗中,临床终点头对头数据疗效超过曲妥珠单抗,为HER2阳性乳腺癌提供了更多疗法选择。
同为靶向HER2的Enhertu作为乳腺癌三线用药,仍然能够使的61%的患者客观缓释,同时阿斯利康宣布该药在Her2阳性胃癌上的II期临床达到临床终点。
阿斯利康同时开展了Enhertu用于结直肠癌、NSLCL以及联合PD1抑制剂的临床试验,Enhertu将成为靶向HER2治疗多种肿瘤的ADC药物。
Trodelvy靶向TROP-2治疗三阴性乳腺癌,临床疗效是三阴性乳腺癌用药的新的一线标杆,并且已经开展前列腺癌、泌尿上皮细胞癌、NSCLC的二期临床,治疗瘤种丰富,前景可期。
ADC药物市场发展进入加速爆发期,市场广阔。
Adecetris是由Seattlegenetics(武田收购)开发的ADC药物,治疗血液肿瘤开创了新的一线疗法,其获批的适应症主要集中在“经典霍奇金淋巴瘤”和“间变性大细胞淋巴瘤”。
是目前最成功的ADC药物之一,2011年上市以来到2020年药品累计销售额达到20亿美元。
Kadcyla是罗氏的基因泰克公司开发用于治疗HER2阳性乳腺癌的ADC药物,是优秀的乳腺癌二线疗法与手术辅助疗法,也是全球第一个获批用于实体瘤的ADC药物,作为罗氏公司治疗HER2阳性乳腺癌的第三种重要新药,有效的代替了即将新药到期的赫赛汀,和帕捷特一起维持罗氏治疗乳腺癌的100亿美元的市场。
ADC药物将进入新药上市密集期。
2019年有三款ADC药物通过FDA审批上市,预计在2020年上市的11种新药有2种是抗肿瘤ADC药物,2020年上市ADC药物将会9款之多,未来五年将迎来ADC药物市场的春天。
2、广大日已积,ADC药物波折中不断发展
2.1ADC发展历程曲折
ADC的概念最早始于德国医学家、诺贝尔奖得主PaulErlich在1913年的MagicBullet设想,始于对梅毒治疗方法的设想。
20世纪60年代,有文献首次报道ADCs的动物试验。
20世纪80年代,出现了关于ADCs的临床试验到2000年才有第一款获FDA批准的ADC药物Mylotarg,辉瑞开发用于治疗急性髓细胞样白血(AML),上市后于由于临床试验显示该药反而增加了死亡率(5.7%相对对比组的1.4%),在2010年6月而撤市。
大大打击了医药厂商开发ADC药物的热情,之后辉瑞调整了Mylotarg的给药剂量,少量多次给药,设计多个阶段进行诱导后治疗AML,基于对AML一线和二线的优秀临床三期结果,美国食品和药物管理局(FDA)批准Mylotarg重新上市,并且给予孤儿药的称号。
到Mylortag2017再次上市为止,一共只有三款ADC药物销售。
2.2ADC已发展3代
ADC药物从发展之初,就面临着药物的治疗指数很小,导致治疗窗口狭窄的问题。
为了解决上述问题,人们做了许多尝试,目前已经发展出了3代ADC技术。
2.2.1第一代ADC产品
早期的癌症治疗窗口狭小,如杀伤正常细胞造成的副作用;由于使用剂量低造成的较小治疗指数,为了解决以上弊端,科学家们对此进行了许多尝试,随着偶联技术改进,ADC历经了一代又一代变革。
以第一代ADC药物辉瑞的Mylotarg为例,其靶向CD33抗体与卡奇霉素连接杀伤肿瘤。
Mylotarg曾在2000年作为单独疗法,得到了美国FDA的加速批准,它也是首款获得批准的抗体药物偶联物。
由于接头不稳定,导致药物血清中过多解离带来安全性和治疗性的削弱,Mylotarg被撤回上市。
在辉瑞调整过给药方案后,Mylotarg小量多次给药的方式临床效果显著而被FDA重新批准上市,Mylotarg适应症从AML的二线疗法拓展到AML的一线疗法。
2.2.2第二代ADC产品`
二代ADC产品的发展得益于单克隆抗体技术得到改进,提高了肿瘤细胞靶向性,并减少与健康细胞交叉反应。
更重要的是,早期使用当时治疗癌症的小分子药物作为毒性荷载缺乏临床研究,后来发现了更有效的小分子物质。
与第一代ADC相比,第二代ADC具有更好的CMC特性。
第二代ADC药物的代表是Adcetris和Kadcyla,第二代ADC药物有着更好的杀伤肿瘤的毒素分子抑制微管蛋白和DNA烷基化试剂,并且有更稳定的接头,大大提高治疗指数。
Adcetris是靶向CD30的IgG1单抗和4个MMAE连接的ADC药物。
MMAE作用于微管蛋白。
Kadcyla靶向HER2的IgG1单抗,连接3个或者4个DM1,通过非剪切硫醚linker与随机赖氨酸残基连接。
2.2.3第三代ADC产品
随着细胞毒性药物与确定位点和化学计量的抗体的偶联的方法不断发展,第三代ADC药物进一步实现了治疗指数的提升,通过药物与抗体的位点特异性缀合,将抗体增加修饰过的半胱氨酸,用于特异性连接化药小分子,从而获得稳定的DAR值(化药/抗体),提高了抗体偶联药物的稳定性和PK特性。
第三代单抗在2019年来上市连续上市了四款药物,Besponsa、Padcev、Enhertu、Trodelvy,将治疗适应症扩增到膀胱癌和胃癌。
第三代ADC代表的偶联技术主要包括Thiomab、ThioBridge、引入非天然氨基酸法等。
Thiomab技术:
最早由Genentech公司的Junutula等报道。
在Thiomab技术中,重链丙氨酸在预定位点被两个或多个反应性半胱氨酸残基取代,以与细胞毒性有效载荷结合,然后将半胱氨酸上的巯基和单甲基auristatinE(MMAE)偶联,合成了位点专一的抗体−药物偶联物,既不会破坏抗体fab区域也不会干扰Fc介导的效应子功能。
ThioBridge技术:
将单抗本身的二硫键还原,利用二溴(或二磺酸盐)试剂与还原的链间二硫化物反应,以提供重新桥接的mAb,得到主要的是药抗比为4的产物。
引入非天然氨基酸法:
该方法使用一个进化过的可以特异性识别非天然氨基酸的酪氨酰-tRNA/氨酰-tRNA合成酶,通过中国仓鼠卵巢细胞(CHO)转染以代替琥珀密码子的第21个氨基酸,所得细胞即可用于合成带有基因译码——对乙酰苯丙氨酸残基的各种抗体,然后在于羟胺发生肟化反应,得到主要的是药抗比为2的产物。
酶催化法:
如分选酶A(SrtA)是一种具有膜结合巯基转肽酶催化功能的酶,它能识别蛋白中的主要序列LPETG,裂解苏氨酸(threonine)和甘氨酸间的肽键后形成一种稳定的中间体,再通过硫酯键把SrtA中的巯基连接到苏氨酸羧基上。
3、核心技术
3.1抗体偶联药物的结构
与抗体药物相比,ADC通常能更高效地杀伤靶细胞。
当然,ADC的设计也比抗体更加复杂,需要考虑抗体、连接子、小分子药物三个组成成分及它们之间的合理组合。
其中抗体的选择是ADC设计的起点,也是ADC适应证选择的决定性因素之一,靶抗原通常应具有肿瘤或疾病相关且高水平表达的特征;连接子在ADC的体内循环过程中应足够稳定,并且在到达靶细胞表面或进入靶细胞后又能将小分子药物以高效活性的形式有效释放;小分子药物对于肿瘤细胞应具有高效的杀伤作用。
因而,ADC技术的不断发展其本质也是抗体、连接子和小分子毒素不断发展的过程。
3.1.1抗体部分
(1)靶点选择
ADC的成功开发依赖于选择合适的靶点抗原。
因为细胞表面抗原靶标的数量有限,而抗原-抗体复合物的内化过程通常效率低下,所以,抗原的选择具有一定挑战性。
在肿瘤细胞表面很少有完全特异性抗原(肿瘤特异性抗原),大多数ADC靶点往往是肿瘤相关抗原,并且这些抗原应当在正常细胞中不表达或者少表达。
值得注意的是,ADC的靶点不一定干预细胞生长。
ADCs的抑瘤作用主要是通过肿瘤标记物对ADC内化的作用来介导的,而不是通过抑制细胞生长来介导的。
然而,靶向生物学作用,如参与细胞分裂途径的作用(如CD30和CD70肿瘤坏死因子信号传导)可被认为是ADC疗效的优势。
有效的ADC活性所需的抗原表达水平根据不同抗原特性而变化。
ADC需要至少10^4个抗原/细胞,以确保能够递送致死数量的细胞毒性药物。
理想情况下,ADC的抗体部分所针对的抗原应在肿瘤细胞表面均匀表达且拷贝数较高(>10^5/细胞)。
肿瘤细胞表面通常只有有限数量的抗原(大约5000到10^6个抗原/细胞),当前临床阶段得大多数ADC的平均DAR为3.5-4,因此ADC输送到肿瘤细胞的药物量很低,因而也对ADC有效荷载的药物毒性提出了极高的要求。
目前ADC针对的主要抗原除了EGFR、Her2、CD30外,也包括了一些新的热点抗原,如CD138(在多发性骨髓瘤和多种实体瘤中表达)、5T4(在大多数实体瘤的细胞表面表达)和间皮素(在胰腺癌和卵巢癌中表达),血液瘤中的白血病表面抗原和CD37等。
(2)抗体选择
高靶向性和最小免疫原性是ADC中抗体的主要特征。
这可以防止抗体与其他抗原的交叉反应,避免毒性和到达肿瘤前ADC的去除/消除。
Ab对靶细胞的高亲和力是ADC设计的另一个重要因素。
所有目前处于临床试验中的ADC都使用了人IgG分子,这类抗体不仅含有多个天然位点用于偶联,而且还可以通过修饰产生其他偶联位点。
一般而言,IgG分子因其对靶点抗原的高亲合力和血液中长循环半衰期,导致肿瘤部位的累积增加。
然而,与单克隆抗体类似,大多数ADC选择IgG1,原因如下:
不同的IgG亚型有不同的Fc免疫功能,包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和补体依赖性细胞毒性(CDC)。
与IgG4和IgG2亚型相比,人IgG1和IgG3有更强的ADCC和CDC。
人IgG4还具有抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)。
然而,一些研究人员认为在细胞毒性药物
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