ASCO GI肝癌胆管癌领域重磅研究盘点.docx
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ASCOGI肝癌胆管癌领域重磅研究盘点
2021ASCOGI肝癌、胆管癌领域重磅研究盘点
背景和方法:
胆管癌(CCA)是一种罕见肿瘤,有效疗法有限。
IDH1突变发生在约20%的肝内胆管癌中。
ivosidenib(AG-120)是一种靶向IDH1突变的口服、小分子抑制剂。
ClarIDHy研究旨在评估ivosidenib对比安慰剂用于不可切除或转移性IDH1突变胆管癌患者的疗效。
既往结果显示,主要终点已达到,ivosidenib可使患者无进展生存期(PFS)显著提高(HR=0.37,P<0.0001)。
ivosidenib和安慰剂组的客观缓解率(ORR)分别为2.4%(3例部分缓解)和0,疾病控制率(DCR)分别为50.8%(n=63)和27.9%(n=17)。
IDH1突变胆管癌患者按2:
1比例随机分配至ivosidenib组(500mgPOQD)或安慰剂组,分层因素包括既往系统治疗方案。
关键入组标准包括:
不可切除或转移性IDH1突变胆管癌、ECOGPS0-1、具有可测量病灶。
放射学进展时允许患者从安慰剂组交叉至ivosidenib组接受治疗。
主要终点为独立审查委员会(IRC)评估的PFS。
次要终点包括总生存期(OS)、ORR、PFS和安全性等。
主要结果:
截至2020年5月31日,共780例患者接受筛查,最终187例患者随机分配接受ivosidenib(n=126)或安慰剂(n=61)治疗。
91%患者为肝内胆管癌,93%患者为转移性胆管癌,47%患者既往接受过2种治疗。
安慰剂组70%患者交叉至ivosidenib组接受治疗。
ivosidenib组和安慰剂组的中位OS分别为10.3个月和7.5个月(HR=0.79,P=0.093)。
安慰剂组调整后的中位OS为5.1个月(HR=0.49,P<0.0001)。
ivosidenib组最常见的任意等级治疗期间出现的不良事件(TEAE)发生率为15%:
恶心(41%)、腹泻(35%)、疲劳(31%)、咳嗽(25%)、腹痛(24%)、食欲下降(24%)、腹水(23%)、呕吐(23%)、贫血(18%)和便秘(15%)。
ivosidenib组和安慰剂组分别有7%和9%患者因不良事件导致治疗中断。
无治疗相关死亡发生。
结论:
ivosidenib耐受性良好,即使在交叉率更高的情况下,与安慰剂组相比,ivosidenib组的OS仍有改善趋势。
且ivosidenib可显著改善患者PFS,结果支持ivosidenib用于IDH1突变晚期胆管癌患者。
Infigratinib有望用于FGFR2融合晚期难治性胆管癌!
背景和方法:
胆管癌一线治疗(以吉西他滨为基础)进展后的治疗选择有限。
成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)基因融合见于13%-17%肝内胆管癌患者中。
一项单臂II期研究(NCT02150967)评估了infigratinib用于经治FGFR融合胆管癌的疗效和安全性。
晚期或转移性胆管癌成人患者一线治疗进展后接受infigratinib(125mg)(28天为一周期)治疗,直至出现不可接受的毒性或疾病进展。
主要终点为独立中心评审(ICR)评估的ORR,缓解持续时间(DOR)。
次要终点包括PFS、疾病控制率(DCR)、OS和安全性。
主要结果:
截止2020年3月31日,共108例患者(其中77%患者为FGFR2融合)接受了infigratinib治疗,中位年龄为53岁,54%患者既往接受了2种治疗方案。
中位随访10.6个月时,88.9%的患者停止了治疗。
ICR评估的ORR为23.1%,包括1例完全缓解和24例部分缓解,中位DOR为5个月。
在应答者中,32%患者的DOR为6个月,中位PFS为7.3个月。
预设亚组分析显示,二线治疗的ORR为34%(17/50),三线及以上治疗的ORR为13.8%(8/58)。
最常见TEAE为高磷酸盐血症(76.9%)、眼部疾病(67.6%,不包括中央浆液性视网膜病变/视网膜色素上皮脱离[CSR/RPED])、口腔炎(54.6%)和疲劳(39.8%)。
16.7%患者发生了CSR/RPED。
其他常见的3/4级TEAE是口腔炎(14.8%)、低钠血症(13.0%)和低磷血症(13.0%)。
结论:
Infigratinib在FGFR2融合晚期难治性胆管癌患者中显示出有希望的抗肿瘤活性,安全性良好。
infigratinib对比吉西他滨/顺铂的III期研究正在进行中。
快速摘要专场
肝癌首个一线免疫联合疗法:
研究结果再更新
背景和方法:
基于IMbrave150研究,阿替利珠单抗+贝伐珠单抗已获批用于不切除肝癌的一线治疗。
中位随访8.6个月时,共同主要终点达到,阿替利珠单抗+化疗对比索拉非尼显著改善了OS(HR=0.58,P<0.001)和PFS(HR=0.59,P<0.001)。
本次会议报道了IMbrave150研究的OS更新结果。
IMbrave150是一项全球、多中心、开放标签、随机对照III期研究,纳入501例初治不可切除肝癌患者。
患者按2∶1比例随机分配接受阿替利珠单抗(1200mgIVq3w)+贝伐珠单抗(15mg/kgIVq3w)(联合组)或索拉非尼(400mgbid)治疗,直至出现不可接受的毒性研究者确定无临床获益。
本次会议报告了初次分析后12个月的OS探索性分析结果。
主要结果:
研究纳入501例患者,阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组和索拉非尼组分别336例和165例。
2020年8月31日数据截止时,中位随访15.6个月时,联合组和索拉非尼组的中位OS分别19.2个月和13.4个月(HR=0.66,P=0.0009),两组的18个月OS率分别为52%和40%。
亚组分析显示了与总人群一致的生存获益。
更新结果显示,联合组和索拉非尼组的ORR分别为29.8%和11.3%,与既往结果相比,本次更新结果有更多患者(7.7%)达到完全缓解。
安全性结果与既往报道一致。
结论:
额外12个月随访结果显示,IMbrave150研究显示出与既往结果一致的生存获益,阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗为肝癌患者提供了更长的生存。
研究结果进一步支持该联合方案可用于初治不可切除肝癌患者的一线治疗。
KEYNOTE-240研究结果再更新
背景和方法:
KEYNOTE-240是一项III期研究,旨在评估帕博利珠单抗对比安慰剂用于经索拉非尼治疗进展肝癌患者的疗效和安全性。
但是该研究未达到预设的OS和PFS共同终点,最终分析显示,帕博利珠单抗和安慰剂组的中位OS为13.9个月和10.6个月(HR=0.781)。
首次中期分析时,帕博利珠单抗组和安慰剂组的中位PFS分别为3.0个月和2.8个月(HR=0.775),两组的ORR分别为16.9%和2.2%。
本次会议报道了额外随访1.5年的更新结果。
经索拉非尼治疗失败或不耐受索拉非尼治疗的晚期肝癌患者按2:
1比例随机分配接受帕博利珠单抗(200mgIVQ3W)或安慰剂+最佳支持治疗(35个周期),直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
共同主要终点为盲法独立中心评估(BICR)的OS和PFS。
次要终点包括ORR、DOR、DCR和安全性等。
主要结果:
共纳入413例患者,帕博利珠单抗组和安慰剂组分别有278例和135例患者。
截至2020年6月13日,帕博利珠单抗组和安慰剂组的中位随访时间分别为39.6个月和39.8个月,两组的中位OS分别为13.9个月和10.6个月(HR=0.771)。
帕博利珠单抗组预计24个月和36个月OS率分别为28.8%和20.4%,安慰剂组预计24个月和36个月OS率分别为17.7%和11.7%。
帕博利珠单抗组和安慰剂的中位PFS分别为3.3个月和2.8个月(HR=0.703),预计24个月PFS率分别为11.8%和4.8%,ORR分别为18.3%和4.4%。
帕博利珠单抗组和安慰剂组的至中位缓解缓解时间分别为2.7个月和2.9个月,两组的DCR分别为61.9%和53.3%,至肿瘤进展时间(TTP)分别为4.0个月和2.8个月。
结论:
帕博利珠单抗对比安慰剂可一定程度改善经治肝癌患者的PFS和OS。
安全性结果也与既往结果一致。
CheckMate040长期随访结果公布
背景和方法:
基于CheckMate040研究,纳武利尤单抗(1mg/kg)+伊匹木单抗(3mg/kgQ3W)序贯纳武利尤单抗(240mgQ2W)已FDA批准用于索拉非尼治疗后进展肝癌患者。
既往结果显示,该方案的ORR为32%,中位OS为22.8个月。
本次会议报告了44个月长期随访的结果。
入组患者随机分为3组并接受治疗。
A组:
纳武利尤单抗(1mg/kg)+伊匹木单抗(3mg/kgQ3W);B组:
纳武利尤单抗(3mg/kg)+伊匹木单抗(1mg/kg,Q3W),均序贯纳武利尤单抗(240mgQ2W)治疗;C组:
纳武利尤单抗(3mg/kgQ2W)+伊匹木单抗(1mg/kgQ6W)。
研究者评估了安全性、耐受性、ORR、DCR和OS。
数据截止日期为2020年5月26日。
主要结果:
148例患者随机接受分组,中位随访至少44个月时,A组的中位OS仍为22.2个月,B组和C组的中位OS为12.5个月和12.7个月,三组的36个月OS率分别为42%、26%和30%。
各治疗组患者均达到持续缓解,某些患者的DOR达到4年。
与B组和C组相比,A组的的DCR更高。
不论基线PD-L1表达水平(PD-L1<1%或 =1%)如何和AFP水平(<400µg/L或 =400µg/L)如何,在三组中均观察到患者缓解。
B组(29%vs43%vs9%)和C组(31%vs42%vs0%)中,HBV或HCV感染患者对比未感染者的ORR更高,而A组患者的ORR与病毒感染无关,HBV感染、HCV感染、未感染者的ORR分别为32%、29%和31%。
无治疗相关不良事件或免疫治疗相关不良事件而导致治疗中止的情况发生。
A组免疫治疗相关不良事件发生率高于B组和C组。
最常见的是皮疹、肝炎和肾上腺功能不全。
大多数免疫治疗相关不良事件是可逆且可控的。
结论:
至少随访44个月时,二线纳武利尤单抗+伊匹木单抗在晚期肝癌患者中仍显示出临床意义的应答和长期的生存获益。
安全性可控,且无新的不良事件发生。
TACTICS研究:
TACE联合治疗最长生存
背景和方法:
多项研究探索了经导管动脉化疗栓塞(TACE)+分子靶向治疗对比TACE的疗效和安全性。
多数研究未能证实联合治疗能带来PFS或OS获益。
TACTICS研究中,TACE+索拉非尼对比单独TACE可显著改善不可切除肝癌患者的PFS。
本次会议公布了最终OS结果。
不可切除肝癌患者随机分配接受TACE+索拉非尼(n=80)或TACE治疗(n=76)。
联合组患者在TACE治疗前接受索拉非尼治疗(一日两次/每2~3周),随后在常规TACE疗程中每天两次接受800mg索拉非尼,直至无法治疗(不可TACE)的肿瘤进展(TTUP),定义为不可治疗的肿瘤进展。
共同主要终点是PFS(由TTUP定义)和OS。
主要结果:
2020年7月31日数据截止时,TACE联合组和TACE组的中位OS分别为36.2个月和30.8个月(HR=0.661,P=0.40),更新的PFS结果显示,两组的中位PFS分别为22.8个月和13.5个月(HR=0.66,P=0.02)。
TACE联合组和仅TACE组分别有47例(58.8%)、58例(76.3%)患者后续接受了其他有效的治疗。
TACE组的抗肿瘤疗法包括切除/消融术(14例)、经动脉治疗(53例)和放疗(7例)。
TACE组后续的抗肿瘤药物包括靶向药物(索拉非尼[29例]、瑞戈非尼[5例]、乐伐替尼[3例]、雷莫芦单抗[3例],其他系统治疗(5例)和免疫治疗(5例)。
安全性与最初分析一致,没有发现新的不良事件。
结论:
在TACTICS研究中,尽管PFS持续显著改善,但TACE联合索拉非尼与单独TACE相比没有显著改善OS。
但与之前TACE联合治疗试验相比,TACE联合索拉非尼取得了最长的OS——36.2个月。
推测OS结果阴性的主要原因是对照组患者试验后进行了积极的治疗,这意味着,在目前有很多积极局部治疗方法和系统治疗方案的情况下,该研究将OS作为终点可能不再可行。
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