双黄连口服液生产工艺规程.docx
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双黄连口服液生产工艺规程.docx
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双黄连口服液生产工艺规程
双黄连口服液
工
艺
规
程
*******有限公司
双黄连口服液工艺规程
文件名:
双黄连口服液工艺规程
制定人:
日期:
年月日
文件类型:
技术标准
审核人:
日期:
年月日
版次:
第一版
批准人:
日期:
年月日
印数:
共4份
生效日期:
年月日
颁发部门:
GMP办公室
分发至:
生产部、生产车间、质量保证部
变更记载
修订号
修订人
批准日期
生效日期
原因及目的
1目 的:
建立双黄连口服液的生产工艺规程,形成双黄连口服液的生产总则,使生产能按规定的工艺程序进行。
2适用范围:
适用于双黄连口服液的生产全过程。
3责任者:
口服溶液剂生产线生产人员负责实施,生产部及质保部负责监督。
4正文:
一、产品概述:
通用名:
双黄连口服液
商品名:
///
剂型:
口服溶液剂
规格:
250ml/瓶
包装规格:
250ml/瓶×30瓶/件
批准文号:
待批
二、处方和依据
处方:
每批投料量(75000ml)
原辅料名称
每1000ml用量
每批生产用量
黄芩
375g
28.125㎏
金银花
375g
28.125㎏
连翘
750g
56.25kg
蔗糖
2g
150g
苯甲酸钠
4g
300g
纯化水至
1000ml
7,5000ml
处方依据:
《中华人民共和国兽药典》2010年版二部
生产工艺流程及环境区域划分示意图
提取部分:
图示:
一般生产区
制剂部分:
图示:
一般生产区
100,000级洁净区
四、生产过程及工艺条件
中药前处理过程:
1.依据配料单对药材进行验收,核对其品名、数量、规格、件数、批号、质量、日期等,确认后,开始下列步骤。
2.投料量为处方量的整倍量,但不超过多功能提取罐80%的量。
批次划分以多功能提取罐一次为标准
3.提取、浓缩:
金银花、黄芩、连翘3味,黄芩切片,加水煎煮3次,第一次2小时,第二、三次各1小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩并在80℃时加入2mol/L盐酸溶液适量调节pH值1.0~2.0,加温1小时,静止12小时,滤过,沉淀加6~8倍量水,用40%氢氧化钠溶液调pH值至7.0,再加等量乙醇,搅拌使溶解,滤过,滤液用2mol/L盐酸溶液调pH值至2.0,60℃保温30分钟,静置12小时,滤过,沉淀用乙醇洗至pH值至7.0,挥尽乙醇备用。
金银花、连翘加水温浸0.5小时后,煎煮二次,每次1.5小时,合并煎液,滤过,滤液,滤液浓缩至相对密度为1.20~1.25(70~80℃测),冷至40℃时缓慢加入乙醇,使含醇量达75%,充分搅拌,静置12小时,滤取上清液,残渣加75%乙醇适量,搅匀,静置12小时,滤过,合并乙醇液,回收乙醇至无醇味,加入黄芩提取物,并加水适量,以40%氢氧化钠溶液调节pH值至7.0,搅匀,冷藏(4~8℃)72小时,做好原始记录。
C2×V14X$|_j
GQ\
V=---------2@|,VNV6~
C1-C2SH6T\}X:
V为需加入浓乙醇体积(ml);V1为浓缩药液的体积(ml);C1为加入乙醇的浓度(%);C2为所需达到的含醇量(%)。
制剂生产过程:
4.1领料
生产部根据批生产指令、按最小包装单位开据领料单,车间物料员凭领料单领取原辅料(超额领料时经车间主任签字批准领料),二人复核原辅料品种、规格、生产厂家、批号、厂内检验报告书号、数量无误后经物净室,外包装擦洗、消毒,装入带有状态标识的周转容器,送至原辅料暂存间,填写相关记录、台帐。
调换原辅料供应商及特殊品种需经小样试验或经验证。
4.2配料
配料员根据批投料量计算称料量,准确称量,二人复核原辅料品种、规格、生产厂家、批号、厂内检验报告书号、数量及原辅料外观质量无异常,装入经清洁、灭菌的带盖周转容器,传递至配制间,准备投料。
4.3配制、过滤
先向配液罐内加1/2量的纯化水,将准确称取的黄芩提取液,投入配液罐,搅拌至溶解,
再加入连翘、金银花提取液,搅拌至溶解,再加入蔗糖、苯甲酸钠进行搅拌,最后加纯化
水至全量,搅拌20min。
调整PH值至5.0-7.0。
用过滤器过滤,取样检测,本品为红棕色的澄清液体,微苦。
4.4灌封
4.4.1半成品检验合格后,开始准备灌封。
按规定灌装,调试灌封装量,调整装量、灌封、轧盖,随时检查灌封后药液澄明度、装量及瓶盖的紧密度,免洗塑料瓶使用以先进先出为原则。
从配制到灌装结束不超过6小时。
每隔20分钟检验装量,随时检验封口的密封性和外观。
悬挂物料状态卡,标明品名、数量、批号,转入灯检间。
双方做好物料交接,填写相关记录。
4.4.2工艺条件
4.4.2.1最低装量245ml,装量范围245ml-255ml,平均装量不低于250ml
4.4.2.2生产环境:
灌封间洁净度为10,0000级。
4.5包装
4.5.1包装规格:
250ml/瓶。
4.5.2包装要求
按批包装指令领用相应数量标签、箱签、合格证、
纸箱及其它消耗品,所用外包装材料必须检验合格,专人领取计数发放。
打印批号、有效期至,贴标签、装盒、装大箱,包装过程中随时检查中间产品质量、贴标签质量、批号打印准确无误,产品无漏装、标签无漏贴,封箱。
成品检验,检验合格后,入库。
填写相关记录、台帐。
5工艺卫生
5.1车间内为自流平地面,墙壁、顶棚、地面应平整、坚硬无缝隙,其交界处成弧形,以减少灰尘积聚和便于清洁;
5.2车间设外环走廊,操作间设观察窗,外来人员及非生产区操作人员不得擅自进入生产操作间;
5.3生产区必需定期清洁,洁净区应定期消毒,使用的消毒剂不得对设备、物料和成品产生污染,消毒剂品种应定期更换,防止产生耐药菌株;
5.4车间设备、工器具、周转容器、清洁工具定置存放;
5.5原辅料暂存间、标签、包装材料暂存间、车间中转站设专人管理,设置合格品区、不合格品区、待检区挂牌标明自然情况;
5.6工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作和空气洁净度级别相适应,并不得混用;洁净工作服的质地应光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质;无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及脚部,并能阻留人体脱落物;不同空气洁净度级别使用的工作服应分别清洗、整理必要时消毒或灭菌;工作服洗涤、灭菌时不应带入附加的颗粒物质;工作服应制定清洗周期。
5.7与药品直接接触的设备、容器表面应光洁、平整、易清洗、消毒或灭菌,耐腐蚀,不与药品发生化学变化或吸附药品,设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染;与药品直接接触的容器、药液输液管线使用后应及时处理,周转容器应有醒目标识,标明内容物的品名、规格、批号、数量等自然情况。
5.8与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向。
5.9生产中的废弃物应及时处理,领料途经物料通道应及时清理。
5.10人员卫生
5.10.1药品生产人员应有健康档案,直接接触药品的生产人员每年至少体检一次,传染病、皮肤病患者和体表有伤口者不得从事直接接触药品的生产。
5.10.2生产区不得存放非生产物品和个人杂物,进入洁净区的人员不得化妆和佩带饰物,不得裸手直接接触药品。
4.11工艺质量监控要点
工艺质量监控要点
制水
纯化水
电导率、酸碱度
1次/2h
《中国兽药典》全项
1次/周
理瓶
原包装免洗瓶
检验报告单、清洁度
定时/班
工序
质量控制点
质量控制项目
频次
配药
药液
批号划分与编制、主药含量、pH、澄明度、色泽、过滤器材的检查(如起泡点等)
每批
灌封
装量
准确度
1次/20min
药液
澄明度
随时/班
封口
密封度、外观
随时/班
灌封后半成品
药液装量、澄明度
定时/班
灯检
灯检品
抽查澄明度
定时/班
每盘标记、灯检者代号、存放区
随时/班
包装
在包装品
每盘标记、灯检者代号
每盘
贴标
批号、内容、字迹
随时/班
标签
内容、数量、使用记录
每批
装箱
数量、装箱单、印刷内容
每箱
4.12设备一览表
序号
设备名称
规格型号
设备生产能力(参数)
台数
1
二级反渗透纯水机组
***
1.0t
1
2
纯水贮罐
***
1t
1
3
口服液配液罐
*******
500L
1
4
直线式灌装旋盖机
*****
30-60瓶/分
1
4.13所执行质量监控的操作规程:
序号
文件名称
序号
文件名称
1
原辅料取样操作规程
11
洁净区沉降菌监测规程
2
包装材料取样操作规程
12
洁净区尘埃粒子监测规程
3
中间品取样操作规程
13
洁净厂房压差监测控制规程
4
成品取样操作规程
14
洁净厂房温湿度监测控制规程
5
工艺用水取样操作规程
15
洁净厂房维护保养规程
6
生产过程质量监控操作规程
16
容器设备微生物污染检测规程
7
工艺用水质量监控规程
17
洁净区操作人员微生物检测规程
8
不合格品处理规程
18
装量控制规程
9
成品放行标准操作规程
19
质量标准制订规程
10
物料供应商审计规程
(五)工艺卫生和环境卫生
5.1原辅料卫生
5.1.1原辅料进入车间前,必须在脱包间去除外包装或对外包装清洁灭菌后,经传递窗进入车间。
5.2称量、配料必须在称量间,配料间进行,以防在称量配料过程中产生的粉尘等对周围环境和设备的污染。
5.3设备容器具卫生。
5.3.1凡与兽药接触的设备表面,应光洁、平整、易清洗、耐腐蚀,不与兽药发生化学反应或吸附作用。
5.3.2设备的传动部件和管道要密封良好,要防止润滑油对兽药的污染。
5.3.3严格按照设备清洁规程对生产设备进行清洁,杜绝跑、冒、滴、漏现象。
接触兽药部位应进行消毒。
5.3.4生产所用器具按其清洁规程进行清洁,并进行消毒,按规定存放、领取、使用。
5.4生产介质卫生:
5.4.1空气净化:
整个车间密封,进入洁净车间的空气经三级过滤净化,洁净级别达到相应标准,温度18℃~26℃,相对湿度30%~65%,并按规定对空气定期进行消毒。
5.4.2工艺用压缩空气经过滤器过滤,并定期检查。
5.4.3纯化水按有关规定定期检测。
5.4.4饮用水按《饮用水检验操作规程》规定定期检测。
5.5工艺卫生
5.5.1中间产品应放在洁净容器内,以防止污染。
5.5.2各生产操作间应洁净,每天上班前用臭氧灭菌30分钟、局部用紫外线消毒30分钟。
5.6各关键工序的卫生:
5.6.1物料程序:
原辅料→中间产品→成品(单向顺流,无往返运动)。
5.6.2配料工序工艺用水为纯化水,清洁设备和容器的最后一遍洗涤用水必须是纯化水。
5.7人员卫生:
5.7.1操作人员必须身体健康,在工作期间,每年体检一次,患有传染病、隐性传染病、精神病及皮肤病患者立即调离工作岗位,不得直接从事兽药生产。
5.7.2人员净化程序:
a、进入一般生产区:
人员→门厅→更拖鞋→换工作鞋→脱外衣→穿一般工作服→在缓冲间洗手→进入一般生产区
b、进入10万级洁净区:
人员→门厅→更拖鞋→换工作鞋→脱外衣→穿一般工作服→在缓冲间洗手→换洁净工作鞋→脱一般工作服→穿无菌服→在缓冲间洗手、消毒→万级(10
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