欧盟人用药品GDP指南.docx

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欧盟人用药品GDP指南

INFORMATIONFROMEUROPEANUNIONINSTITUTIONS,BODIES,OFFICESANDAGENCIES

EUROPEANCOMMISSION

Guidelines

of5November2013

人用药品GDP指南

（TextwithEEArelevance）

（2013/C343/01）

前言

本指南是依据指令2001/83/EC第84条和第85b（3）条制订的。

欧盟委员会在1994年公布了欧盟GDP指南，修订版本于2013年3月公布。

修订版本中考虑了欧盟内药品存贮和分销操作的最新进展，以及由指令2011/62/EU引入的新要求。

本版本纠正了修订指南在章节5.5和6.3中的实际错误。

它还对修订原因给出了更多解释，并给出了实施日期。

本指南取代2013年3月出版的GDP指南。

药品批发分销是整个供应链管理中的一个重要环节。

目前的药品分销网络更加复杂，涉及更多参与方。

本指南提供了适当的工具，协助批发分销商实施其活动，防止假药进入合法的供应链。

符合这些指南能保证对分销链的控制，从而维护药品的质量和完整性。

根据指令2001/83/EC第1（17）条，药品批发分销商是“包括采购、存贮、供应或出口药品的所有活动，只是不向公众销售药品。

这些活动与生产商或其保管商、出口商、其它批发分销商或药师和授权人或在相关成员国内被授权可以向公众提供药品的各方一起运作的”。

所有进行批发的分销商必须持有批发分销许可证。

指令2001/83/EC第80（g）条指出分销商必须遵守的原则，也是GDP指南的依据。

持有生产许可包括被允许销售许可所覆盖的药品。

生产商在销售其自己生产药品时，必须符合GDP要求。

对批发分销商的定义并不取决于该分销商是否在特定的海关区内建立或运作，例如在自由贸易区或在自由仓储区。

所有与批发分销活动相关的义务（例如出口、存贮或供应）也适用于这些分销商。

牵涉到药品分销过程的其它行为人也应遵守本指南的相关部分。

其它行为人，如中间商也会在药品销售通道中起到一定作用。

根据指令2001/83/EC第85b条，销售药品的中间商必须遵守适用于批发分销商和中间商的特定条款。

第一章——质量管理

1.1.总则

批发分销商必须保持其质量体系，根据其活动设定人员职责、工作流程和风险管理原则。

所有分销活动应进行清楚界定，和系统性地审核。

所有分销流程中的关键步骤和重大变更均应进行论证，适当时应进行验证。

组织结构中的管理层对质量体系负有责任。

质量体系应由管理层领导、主动参与，并由员工承诺加以支持。

1.2. 质量体系

质量管理体系应指导组织结构、程序、流程建立和资源配置，以及所有必须的活动，以保证发运的产品能维持其质量和完整性，在整个存贮和/或运输阶段均保证在合法的供应链以内受控。

质量体系应被完整记录并受到有效监督。

所有质量体系相关的活动均应进行界定并记录。

要建立一份质量手册或类似的文件。

管理层应任命一名负责人，赋予其明确的职权，以保证实施和维护质量体系。

分销商的管理层应保证所有的质量体系部分均能获得充足的有资质人力资源、适当和充分的设施、设备和公用系统支持。

在建立和改组质量体系时，应考虑销售活动的规模、组织结构和复杂性。

应有变更控制系统。

该系统应结合质量风险管理原则，应适当并有效。

质量体系应保证：

i. 药品的采购、保管、销售和出口符合GDP规定；

ii. 明确界定管理责任；

iii.产品在令人满意的时间段时发送给正确的接收人；

iv. 同步记录；

v. 记录和调查偏离既定程序的事件；

vi. 根据质量风险管理的原则采取纠正和预防措施（一般称为CAPA）以纠正偏差并防止其再次发生。

1.3.外包活动的管理

质量体系应延伸到对于与药品采购、保管、销售或出口有关的外包活动的控制和审核。

这些流程应与质量风险管理相结合，包括以下内容：

i. 评估承包商对所需实施活动是否适合，评估其能力，必要时检查其合法状态；

ii. 界定相关方与质量有关的活动的责任分工及沟通流程；

iii. 监督并审核承包商的表现，提出并实施在法规方面所需的改进。

1.4.管理评审和监督

管理层应制订正式的流程，对质量体系定期进行审核。

审核内容应包括：

i.对质量体系目标达成情况进行测算；

ii.评估用以监督质量体系内流程有效性的绩效指标，例如客诉、偏差、CAPA、流程变更、外包活动的反馈情况；自评流程包括风险评估和审计，外评如官方检查、缺陷和客户审计；

iii. 可能对质量管理体系形成影响的新的法规、指南和质量问题；

iv. 可能加强质量体系的创新；

v. 业务环境和目标变化。

每次质量体系评审结果均应及时记录，并在内部进行有效沟通。

1.5. 质量风险管理

质量风险管理是对药品质量风险进行评估、控制、沟通和回顾的一个系统性过程。

它可以提前进行，也可以回顾性地进行。

质量风险管理应保证对质量风险的评估是基于科学知识、对工艺的了解，并与对患者的保护最终相关。

管理过程的努力程度、正式水平和记录深度应与风险水平相当。

ICH指南 Q9中给出了质量风险管理流程及应用实例。

第二章——人员

2.1.通则

正确实施药品分销主要依赖于人员。

因此，必须要有足够的具有资质的人员来执行批发分销商所负责的所有工作。

每个人应清楚其所承担的责任，并有书面记录。

2.2.人员职责

批发分销商必须任命一名负责人，负责人必须具备一定资质，满足成员国相关法律要求的条件。

药学学位者最为理想。

负责人应具备适当的能力和经验，并具备GDP知识，接受过GDP培训。

负责人应履行其个人职责，应保持可以联络。

负责人可以授权他人行使权利，但不能转让其责任。

负责人的书面职责说明书应界定其在履行其职责时做出决定的权力。

批发分销商应赋予负责人相应的权利、资源和职责，以满足其承担义务的需要。

负责人应承担其职责，保证批发分销商可以符合GDP要求，履行对公众服务的义务。

负责人的职责包括

i. 保证实施和维护一个质量管理体系；

ii. 关注被授权活动的管理，以及记录的准确和质量；

iii. 保证实施和维护入职培训和在职持续培训程序；

iv. 协调并及时进行药品召回操作；

v. 保证相关客户投诉被高效处理；

vi. 保证供应商和客户经过批准；

vii. 批准所有可能对GDP有影响的分包活动；

viii. 保证根据预订的计划定期实施自检，以及制订必要的纠正措施；

ix. 保持所有法定义务下适当的记录；

x. 决定对退回、拒收、召回或假药的最终处理；

xi. 批准退货进入可销售库存；

xii. 保证满足所有根据国家法律制订的对特定药品的额外要求。

2.3.其它人员

药品批发分销整个过程的所有阶段均应有足够数量，具有相应能力的人员来操作。

所需的人员数量取决于活动的数量和范围。

批发分销商的组织机构应在组织机构图中设定，要清楚指出所有人员的作用、职责和相互关系 。

在关键职位工作的人员的作用和职责应在书面的工作说明中列出，同时写明（缺席时的）委托安排。

2.4. 培训

所有与批发销售活动相关的人员均应培训使了解GDP的要求。

他们在承担其任务前应具备适当的资质和经验。

人员应接受与其职责相关的入职培训和在职持续培训，培训内容应基于书面程序，培训流程应根据书面的培训程序。

负责人还应通过定期参加维持其GDP资质。

另外，培训应包括对产品的鉴别方面的知识，以避免假药进入供应链。

如果所操作的产品需要更为严格的处置条件，则该人员应接受特殊的培训。

这类产品的例子包括危险产品、辐射物质、可能会被滥用的药品（包括麻醉类和精神类药物）和对温度敏感的药品。

所有培训的记录均应保存，培训有效性应定期进行评估并记录。

2.5. 卫生

要建立适当程序管理人员卫生，与其要进行的操作相适当，并进行监管。

这些程序应包括健康、卫生和更衣流程。

第三章——设施与刘备

3.1.通则

批发销售商必须具备适当的充足的设施和设备并适当安装，以保证为药品提供适当的存贮和销售条件。

特别要注意的是，设施必须清洁、干燥并维持在可接受的温度限度内。

3.2. 设施

设施的设计或改造应保证其能维护所需的存贮条件。

设施应有适当的安保，结构合理，具有充足的能力保障对药品进行安全的存贮和处置。

存贮区域应提供足够的照明，以使所有操作能准确安全地进行。

如果设施并不由批发分销商直接运作，则需要订有合同。

合同外包设施应由一个独立有授权的批发分销商承担。

药品应存贮在被隔离的区域内，区域应有清楚标识，只有经授权的人员方可进入。

所有替代物理隔离的系统，例如采用计算机化系统的电子隔离系统，均应具备相当的安保功能，并经过验证。

待处理的药品和已从可销售库存中移出的产品应采用物理或相当的电子系统进行隔离。

这类药品包括，例如，有假药嫌疑的药品和收到的退货。

从第三国收到，但不准备在欧盟市场上销售的药品也应进行物理隔离。

所有在供应链中发现的假药、失效药品、召回产品和拒收产品，均应立即进行物理隔离，存贮在远离其它药品的专用区域。

该专用区域应有适当程度的安保，以保证这些物品与可销售库存保持区分。

这些区域要进行明确标识。

应特别注意根据国家法律有特殊操作指示的药品的存贮。

这些药品（例如麻醉品和精神类药品）可能需要有特殊存贮条件（和特殊授权）。

辐射物料和其它有毒产品，以及有特殊防火或防爆要求的产品（例如药用气体、可燃物、易燃液体和固体），应存贮在一个或多个符合当地法规要求的专用区域，采取适当的安全和防护措施。

接收和发运区应能防止产品受到天气条件的侵害。

在接收发运区和存贮区域之间，应有充分的隔离。

应制订程序维护对界内和界外货品的控制。

接收后的货物应在指定的接收区进行检查，该区应配备适当的设施。

应防止非法进入受控设施内的任何区域。

预防措施一般包括受监控的非法闯入警报系统和适当的入口权限控制。

参观者应有人陪同。

设施和存贮场所应清洁，没有垃圾和污物。

应有清洁程序、指令和记录。

应选择使用适当的清洁设备和清洁剂，保证不使其成为污染源。

设施的设计和装备应使其能防止昆虫、啮齿动物或其它动物进入。

应建立预防性的害虫控制程序。

员工休息、盥洗和休息间应与存贮区域分开。

在存贮区内不得出现食品、饮料、香烟或个人用药品。

3.2.1.温度和环境控制

药品存贮的地方，应具备有适当的设备和程序来检查存贮环境温度。

要考虑的环境因素包括温度、照度、湿度和设施的清洁度。

存贮区域在投入使用前，应在具有代表性的条件下进行初始温度分布测试。

温度监测设备应根据温度分布测试的结果进行放置，保证监测器具所处位置经历波动的极端值。

应根据风险评估的结果重复温度分布测试。

如果设施或温度控制设备经过了重大改造，也需要重复温度分布测试。

对于室温条件下只有几个平方米的小面积设施，应进行潜在风险评估（例如加热器），并相应放置温度监控仪。

3.3. 设备

所有对药品的存贮和销售产生影响的设备均应进行设计、定位和维护，以保持其适用于既定用途。

应对操作功能具有重要作用的关键设备进行有计划的维护。

用于控制或监测药品存贮环境的设备应定期进行校正，校正周期应基于风险和可靠性评估确定。

设备的校正应可以追溯到国家或国际测量标准。

应配备适当的警报系统，当存贮条件超出预定范围时启动报警。

要将报警值设定在适当水平，报警功能要定期进行测试以保证其运行正常。

设备的维修、维护和校正操作不得影响药品的完整性。

关键设备的维修、维护和校正应有记录，结果需详细记录。

关键设备包括如低温存贮区、监控报警系统、进出权限控制系统、冰箱、温湿度仪，或其它温湿度记录仪器、空调系统操作单元和用于连接后续供应链的所有设备。

3.3.1. 计算机化系统

计算机化系统在投入使用前，应通过适当的验证或确认研究，被证明系统有能力准确、持续并可重复地获得所需的结果。

系统应有一份详细的书面描述（适当时应包括图纸），且保持更新。

该文件应包括原理、目的、安保措施、系统范围和主要特点，该计算机化系统如何使用，如何与其它系统相互作用。

计算机化系统数据应只允许获得授权的人员进行输入或修改。

应有物理或电子方式对数据进行保护，以免事故性或未授权修改。

已存贮的数据要周期检查其可用性。

应周期性对数据进行备份，备份数据要按在一个独立且安全的地方存贮一定时长，时长应符合国家法规要求，但不应少于5年。

应建立系统失败或崩溃时的处理程序，包括数据恢复系统。

3.3.2. 确认和验证

批发分销商应识别哪些关键设备和/或关键流程需要进行确认/验证，以保证正确的安装和操作。

这些确认和/或验证活动（例如存贮、取货和包装流程）的范围和程度应采用书面的风险评估方法确定。

设备和流程在实际使用前，以及进行重大变更后，例如维修或维护，应分别进行确认和/或验证。

应制订验证和确认报告，对验证所得结果进行总结，对所有观察到的偏差进行评估。

不符合预定程序的偏差应记录，进一步确定纠正措施，防止其再次发生（纠正措施和预防措施），必要时要使用CAPA原则。

验证应生成工艺和设备验证符合可接受标准的证据，应由适当的人员批准。

第四章——文件记录

4.1. 总则

良好的文件记录是质量体系的基本组成部分。

书面的文件记录可以防止口头沟通的错误，使药品分销过程中的相关操作可以追溯。

4.2. 通用要求

文件记录由纸质或电子形式的书面程序、指令、合同、记录和数据组成。

文件记录应易于获得/恢复。

关于员工、投诉者或其它自然人的个人数据的处理和删除流程，适用指令95/46/EC关于个人保护的条款。

文件记录应包含足够的内容，能反映批发分销商的活动范围，应采用员工能懂的语言。

其用词应清晰，不应模棱两可，不应有错误。

程序应由负责人签字并注明日期进行批准。

文件记录应由经过具有适当授权的人员批准，签名并注明日期。

必要时，应留出足够的空白/空间给这些签名日期。

对文件记录的修改均需签名并注明日期，修改后原始信息应保持可读。

适当时，还需要记录修改的原因。

文件记录保存期限应符合国家法规要求，并不得少于5年。

分销活动不再需要的个人数据，可以删除或隐去名字。

每个员工都应具有权限获得其工作所需的文件记录。

注意要采用经过批准的有效程序。

文件记录应有清楚的内容、标题，清楚说明其目的。

文件应进行定期审核，保证其时效性。

对所有程序要实施版本控制。

在文件修订后，系统应能防止使失效版本的程序。

前版本或失效程序应从工作场所和存档中移除。

所有收到、销售或转销的药品交易信息记录应保存，可以是采购/销售发标、发运单，可以采用计算机，也可以采用其它形式保存。

记录必须至少包括以下信息：

日期、药品名称、收到/销售或转销数量、供应商/客户/中间商或承运人名称和地址，适当时，还应有具有安全信息的药品批号。

每次操作均应及时记录。

第五章——运行

5.1. 总则

批发分销商所有行动应能保证药品的标识不会丢失，因为批发分销商是根据外包装上的信息来操作的。

批发分销商应采取所有可能的手段来将假药进入合法供应链的风险降低至最小。

批发分销商在所有欧盟范围内分销的药品必须具有由欧盟或其成员国颁发的上市许可。

所有的分销商，除上市许可持有人外，如果从另一个成员国进口药品，必须通知上市许可持有人和进口成员国药监当局，告知其进口意向。

以下所有关键操作必须在质量体系的适当文件中进行完整描述

。

5.2.供应商确认

批发分销商只能从持有批发分销许可的人那里采购药品，或从持有包括该产品生产许可的公司采购。

从第三国进口药品在欧盟市场上销售的批发分销商必须持有生产许可。

如果药品来自于另一个批发分销商，收货的批发分销商必须确认，例如通过使用欧盟数据库确认，供应商符合GDP原则和指南要求，并且应持有许可。

如果药品是通过中间商采购，则批发分销商必须确认中间商已进行了登记，且符合第10章的要求。

在采购任何药品前，应对供应商资质进行适当确认和批准。

该确认应有程序规定，并有文件记录，进行定期复查。

在与新的供应商签订新的合同时，批发销售商应实施“尽职调查”检查，以评估另一方的适用性、资质和可靠性。

以下情况需要注意：

i. 供应商的信誉和可靠性；

ii. 提供的药品有否可能是假药；

iii. 一般只能得到有限数据的药品较大量供货；

iv. 超范围价格。

5.3.客户确认

批发销售商必须保证只供货给有经销权的批发销售商，或有授权可以向公众提供药品的人员。

对客户的检查和定期再检查可以包括：

根据国家法规索取客户的授权证明、在药监网站上确认其状态、根据国家法规索取资质证明或授权证明。

批发分销商应对麻醉类、精神类物质或其它危险类物质的交易进行监控，对销售模式异常情况进行调查。

异常销售模式包括转移或滥用药品应进行调查，必要时报告药监当局。

应采取措施保证其承担的为公众服务的义务。

5.4. 药品接收

接收检查的目的是保证所收到的货物是正确的，药品是来自批准的供应商，且在运输途中没有可见损坏。

需要特殊存贮或安保措施的药品应优先检查，一旦检查完成，应立即转入适当的存贮场所中。

将要销往欧盟和EEA国家的药品批次在根据书面程序检查其可以用于销售，不得转入可销售库存。

从另一个成员国发来的批次，在转入可销售库存前，要由经过适当培训人员仔细检查其根据指令2001/83/EC第51

（1）条要求出具的检验报告，或根据等同的体系做出的放行销售的其它证明文件。

5.5. 存贮

药品和，必要时，保健品应与其它可能对其产生影响的产品分开存放，要保护其不受到光照、温度、温度和其它外界因素的有害影响。

特别要注意那些需要特殊存贮条件的药品。

必要时，在存贮前，应对收到药品包装进行清洁。

仓库操作必须保证维持适当的存贮条件，给在库货物提供适当的安全保障。

在库货物应根据“先到效期先发FEFO”的原则发货。

如有例外，应记录。

处理和存贮药品时应防止撒落、破损、污染和混淆。

除非其包装允许（例如有些药用气瓶），药品不应直接放置在地面上。

接近其效期/货架期的药品应立即从可销售库存出撤出，进行物理或其它相当的电子隔离。

应参照国家法规要求定期盘库。

库存异常应进行调查和记录。

5.6. 过期产品的销售

要销售的药品应根据书面程序进行适当的鉴别，单独存贮和处置。

应根据国家或国际关于处置、运输和处理这类药品的要求对其进行销毁。

所有药品销售记录应按既定期限保存。

5.7. 取货

取货产品应有控制以保证取货的产品是正确的。

产品在被取出时，应具备有适当的货架期限。

5.8.销售

在销售时，应附有一份文件（例如发货单），其中列明日期、品名、剂型，有安全性特点的药品需要批号，销售的数量、供应商名称和地址、收货人名称和收货人地址（如果收货人地址与实际的物理存贮设施不同，则应写明实际送达地址），以及所需的运输和存贮条件。

要保存记录，这样才可以知道药品实际所在地点。

5.9.出口至第三国

药品出口归属“批发分销”的定义。

一个出口药品的人必须持有批发销售许可，或生产许可。

该要求同样适用于出口批发分销商在自由贸易区的操作。

对批发分销的规定适用于药品出口的整个过程。

但是，出口的药品不需要持有欧盟或其成员国的上市许可。

批发商应采取适当的措施以防止这些药品在欧盟市场出售。

如果批发分销商将药品销售给第三国的人，则他们应保证该产品只是销售给持许可证的人，或被授权接收药品用于批发销售的人，或根据相关国家适用的法规和行政条款可以向公众售卖的人。

第六章---客诉、退货、疑伪药品和药品召回

6.1. 总则

所有的客诉、退货、疑假药品和召回必须进行记录，并根据书面程序谨慎处理。

记录应保存备相关药监当局检查。

在对退回的药品进行再次销售前，需要进行评估及批准。

供应链中所有合作方应协调一致，方可在与假药的斗争中取胜。

6.2. 客诉

应记录客诉的所有原始详细信息均。

应区分与药品质量相关的投诉和与销售相关的投诉。

关于药品质量和潜在产品缺陷的客诉，应立即通知生产商和/或上市许可持有人。

关于产品销售的投诉应进行彻底调查，识别来源或找出投诉的原因。

要任命一个人处理客诉，并配备充分的人员支持其工作。

必要时，在客诉调查和评估后要采取适当的跟踪措施（包括CAPA），包括必要时通知国家药监当局。

6.3.退回药品

退回的药品必须根据基于风险的书面流程进行操作，并考虑所处理产品的特殊存贮条件，以及药品从初始发货开始所经历的时长。

退货必须符合国家法规要求，符合双方合同约定。

如果药品离开了分销商的存贮设施，则只在满足以下条件情况下方可退入可销售库存：

i. 药品外包装情况良好，未被打开，未被损坏，未过期，未被召回；

ii. 如果药品是从不持有批发销售许可的客户那里退回，或从一个授权向公众销售药品的药房退回，则只有在可接受时限，例如10天，内退回的药品方可退入可销售库存；

iii. 客户已证明药品是在其特定的存贮条件下进行运输、存贮和处置的；

iv. 被退回的药品经过有资质的人员的检查和评估；

v. 分销商有合理的证据证明药品被销给客户（通过原始发货凭证复印件，或通过发票编号等），知道具有安全特征的产品批号，没有理由认为产品是假药。

另外，对于需要特殊温度，如低温，存贮条件的药品，只有当存在书面证据证明药品在整个时间段均被存贮在所要求的存贮条件下时，方可退入可销售库存。

如果存在任何偏差，则需要进行风险评估，根据该风险评估，论述产品的完整性。

证据应涵盖：

i. 发运给客户；

ii. 检查产品；

iii. 打开运输包装；

iv. 将产品重新返入包装；

v. 收集并退回给分销商；

vi. 退回销售场所的冰箱。

`退回可销售存贮的药品应按照“先到效期先出FEFO”的系统进行有效操作。

`被盗后找回的药品不能退回可销售库存销售给客户。

6.4.假药

如果发现任何药品被认为是假药，或疑为假药，批发分销商必须立即通知药监当局和上市许可持有人。

针对该情况应制订程序，所有原始细节均应进行记录且调查。

所在供应链中发现的假药应立即进行物理隔离，存贮在专用区域，与其它药品分开。

所有与这类药品相关的活动均应进行记录，记录应留存。

6.5. 药品召回

产品召回安排的有效性应定期进行评估（至少每年）。

召回流程应能保证在任何时候都能及时发起召回。

分销商必须遵守召回指令，必要时，召回指令应由药监当局批准。

所有召回执行情况均应及时记录，药监当局应可以很容易获得这些记录。

负责召回的人应很容易获得分销记录。

记录中应包括分销商和直接供货客户的完整信息（地址、工作时间和非工作时间的电话和/或传真号、法规要求有安全特点的药品的批号和销售数量），包括用于出口的产品和药品样品。

召回进展应进行记录，以形成最终报告。

7.1. 总则

GDP指南覆盖的所有活动如有外包，则应进行正确界定，签订协议并进行控制，以避免误解，从而影响产品的完整性。

委托方和受托方之间应有书面合同，其中清楚说明双方的义务。

7.2. 委托方

委托方对外包的活动承担责任。

委托方有责任对受托方的能力进行评估，以保证所委托工作能顺利完成。

委托方可以通过合同方式，通过