课题申请书Alzheimer病的早期诊断和指标规范化研究.docx
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课题申请书Alzheimer病的早期诊断和指标规范化研究
Alzheimer病的早期诊断和指标规范化研究项目申请书编写提纲
一、立项依据和目标
1.本课题研究意义及同类研究工作国内外研究现状、知识产权状况与存在问题
人口老龄化成为一个全球性现象,在全世界186个国家和地区中,有1/3以上的国家和地区已进入“老年型”社会,中国的某些城市也已进入了“老年型”社会。
据联合国估计,1950年,全世界60岁以上的老年人约有2亿,1970年达到3亿,2000年达到6亿。
20XX年将达到10亿,2050年,全球将有近20亿的老年人。
目前世界绝大多数老年人口生活在亚洲3.38亿,中国60岁及以上老年人口1.34亿,占世界老年人口的21.34%,占亚洲老年人口的39.7%,2050年,亚洲老年人口将增长到12.27亿,中国老年人口将超过4亿,占全国总人口的30%,比目前法、德、意、日、英五国的总人口还要多。
随着人口的老年化,老年人的相关问题将日渐突出,如老年人生活问题、医疗保健和社会保障问题,这些问题的有效处理直接关系到国民经济发展和社会稳定。
近年来多数调查结果显示,在欧美国家,60岁以上老年人6%~12%发生痴呆,85岁以上的老人则有20%~40%发生痴呆,其中半数以上为老年性痴呆。
在全球约有超过2000万的人患有该病,痴呆发病率随着年龄的增长而成倍上升,年龄每增长5岁,发病率即增长一倍。
在65岁以上的年龄段中,老年痴呆的发病率约为5%;超过85岁,发病率增加到25%;95岁以上的人群当中高达60%。
我国流行病学资料表明:
55岁以上老人痴呆症总患病率为2.9%,65岁以上人口中痴呆症总患病率为5.22%。
其中,60-69岁人群中老年痴呆症的发病率为2.3%,70-79岁为3.97%,80岁以上为32%。
我国现有65岁以上人口9610万,估算全国共有各类痴呆症患者500万,老年痴呆占2/3之多,2050年,痴呆患者将增加到2000万,与目前全球痴呆人数持平。
这是中国未来几十年将面临的严峻问题,医务人员和相关专业人员对这个问题应引起高度的重视,在疾病的早期诊断和干预方面做些深入的研究。
阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)是老年痴呆的最常见原因,它是一种原因不明的、进行性的、中枢神经系统的退行性疾病,其特征性病理改变为大脑皮层及脑区的纤维蛋白沉积,即细胞外间隙的β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)和细胞内多聚Tau蛋白的沉积,两者在病理形态学上分别表现为老年斑(SP)和神经纤维缠结(NFT)。
AD患者的最终结局痴呆,当出现明显痴呆时,临床诊断没有多大困难,但此时病情已无法逆转,失去了治疗时机。
最近有研究者提出从正常老年发展成AD痴呆是连续的过程,纽约大学医学院BarryReisberg博士把这个连续过程分为七个期:
Stage1—正常增龄期(normalageing),Stage2—极轻微认知损害期(verymildcognitiveimpairment),Stage3—轻微认知损害期(mildcognitiveimpairment),Stage4—中度认知损害期(moderatecognitiveimpairment),Stage5—中等严重认知损害期(moderatelyseverecognitiveimpairment),Stage6—严重认知损害期(severecognitiveimpairment),Stage7—极严重认知损害期(veryseverecognitiveimpairment)。
正常增龄期,其记忆能力与年龄和教育水平相对应,既无主观记忆减退的体验,也无客观的认知损害;极轻微认知损害期,个体有主观记忆减退的症状,如忘记熟悉的字或人名,或常找不到钥匙、眼镜或其它常用物品,朋友、家人或同事还没有注意到记忆问题,医学检查无异常发现,这些现象可能是增龄相关改变,也能是AD最早期的症状;轻微认知损害(MCI)期,有主观记忆困难,朋友、家人或同事能发现其记忆缺陷,医学检查或心理测试发现有记忆缺陷的证据,其它认知功能和社会功能没有明显的缺陷,有这些症状的老年人三年后有半数发展成AD,许多研究者把MCI看着临床前期AD;中度认知损害期,即临床早期AD,除记忆损害外,还有其它认知功能损害,如执行功能、推理能力和计算能力等方面的损害,IQ<70,社会适应能力受损;以后各期认知损害更加明显。
ZaudigM认为从正常增龄到AD是一个连续谱,可以人为地分为几个期:
正常增龄期、无症状AD期、主观记忆减退期、轻度认知损害期(轻、中、重)、AD痴呆期,如下图所示。
MCI和AD的关系虽然没有最后定论,但多数研究者认为MCI是正常老化与AD的过度期,BozokiA等人研究发现每年有4%-25%的MCI发展成痴呆,但多数随访研究发现每年有10%-15%的MCI发展成痴呆,所以多数研究者把MCI看着临床前期AD。
在无症状AD期,部分病人未经特殊治疗,可能会自发逆转;在主观记忆减退期和轻度认知损害期,经合理有效治疗,部分病人可能会逆转;进入痴呆期后,即使积极治疗,也无法使病情逆转,但能延缓疾病的进程。
由此看来,AD的早期诊断对指导治疗和改变预后具有重要的意义,也是发展新治疗技术的基础。
要改变AD患者的结局,必须在轻度认知损害期之前做出诊断,这才是真正意义上的AD早期诊断。
AD早期诊断标记包括神经心理学标记和生物学标记,后者包括遗传标记、影像学标记和神经生化标记。
在神经心理学标记方面,主要是测量新联想形成和保持的记忆测验、反映执行功能的神经心理测验,因为与学习和记忆有关的神经细胞首先受损,以后逐渐波及到控制思维、判断和行为的神经细胞。
在遗传标记方面,目前发现有四个基因与AD发病有关,其中三个基因(分别在1、14和21号染色体上)与早发AD有关,载脂蛋白E等位基因(APOE-4)与晚发AD有关。
在影象学标记方面,目前比较多研究认为SPECT和PET可以作为AD早期诊断技术,已发现早期AD患者存在颞顶区低灌流,而且血流降低程度与认知功能下降程度存在显著的相关关系;AD早期多巴胺系统的调节也值得关注,已发现海马、颞叶中D2受体变化与图片记忆、人名记忆等功能密切相关;FDG-PET显像显示中颞叶在AD早期存在糖代谢速率下降;近年来正在开发靶向斑块显像剂,以期待能在活体脑中直接标记显示AD的特征性病理改变——老年斑(SP)和神经纤维缠结(NFT)。
联合应用多种显像剂进行活体脑显像,探讨AD机制,将是AD早期诊断中的重大突破。
在神经生化标记方面,主要是测量脑脊液和血液中Aβ和Tau蛋白,目前认为在疾病早期随着年龄增加,Aß沉积增加,脑脊液中Aß1-42降低,但单纯检测脑脊液中Aß含量并不能作为AD的诊断指标。
AD患者脑脊液中Tau蛋白含量增高,与其他神经系统疾病以及正常人之间有显著性差异。
脑脊液中Tau蛋白检测对AD的诊断具有75%的特异性和93%的灵敏度。
上述这些诊断技术在不同阶段的AD患者中诊断的特异性和敏感性,国内外都有研究报告,结果差距很大,从30%到90%,有些甚至出现矛盾的结果。
从现有的研究文献来看,多数研究是对单一指标的考查,联合多项指标的研究不多;横断面或短期随访研究多,长期的随访研究少;多数研究的对象是临床期AD,对临床前期AD的诊断价值还不清楚。
AD早期诊断必须在轻度认知损害(MCI)期之前做出,在DSM-Ⅳ和ICD-10都列入了增龄相关认知损害的诊断类别,并提出了相应的诊断标准:
年龄在50岁以上,有AD特征病理改变的物质基础,与年轻时相比记忆力有明显的减退,客观记忆测验成绩低于年轻成人平均成绩,一般认知功能和日常生活能力正常,没有痴呆的证据。
多数调查发现,有1/3的老年人符合MCI的诊断标准。
多数学者认为MCI是AD的早期,将来可能发展成AD痴呆,有研究报告每年有25%的MCI患者转化为痴呆,大多数研究报告每年有10%-15%的MCI患者发展成AD痴呆,因此及时诊断和治疗MCI对改变AD的结局具有重要的意义。
本项目拟以MCI为研究对象,采用纵向研究方法,考查神经心理测验、脑脊液/血浆Aβ和Tau蛋白、神经核医学显像技术(Aβ班块显像和D2受体显像)、载脂蛋白E等位基因(APOE-4)对早期AD的诊断特异性和敏感性,以及对AD痴呆的预测价值。
靶向Aβ班块显像技术在活体直接显示AD特征病理改变(老年斑)国内外还没有报道,有关多巴胺D2受体与AD的关系国内也未见报道。
如能开展此项目,有望研制出一套客观、特异、灵敏的早期AD诊断技术,对AD预防、治疗和新药开发具有重要的指导意义,可望改变AD的结局,为家庭和社会做出积极的贡献。
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2.本课题的研究内容、研究目标和拟解决的关键问题
研究内容
(1)神经心理测验对临床前期和临床早期AD的诊断特异性和敏感性和对AD痴呆的预测价值,采用标准化记忆测验和智力测验进行测试,选出对学习、记忆、新联想形成和执行功能等功能的心理学指标,这些是早期AD的主要心理改变。
(2)神经核医学显像技术对临床前期和临床早期AD的诊断特异性和敏感性和对AD痴呆的预测价值,采用Aβ班块和D2受体等显像剂进行活体SPECT/PET脑显像。
(3)脑脊液或血浆Aβ1-42和磷酸化Tau蛋白对临床前期和临床早期AD的诊断特异性和敏感性,国内外已有研究报道,但主要针对AD痴呆病人,本研究主要考查对MCI的诊断特异性和敏感性,同时考查对AD痴呆的预测价值。
(4)载脂蛋白E等位基因(APOE-4)对临床前期和临床早期AD的诊断特异性和敏感性和对AD痴呆的预测价值。
(5)综合分析不同诊断技术联合对临床前期和临床早期AD的诊断特异性和敏感性和对AD痴呆的预测价值。
研究目标
(1)考查正常老年人、MCI(临床前期AD)和临床早期AD在各项观察指标上的差异,确定MCI每年转化成AD的概率。
(2)通过对100名MCI患者的追踪对照研究,考查各指标和不同指标组合对早期AD的诊断特异性和敏感性和对AD痴呆的预测价值。
(3)建立早期AD的标准化诊断程序。
(4)建立预测AD痴呆的数学模型和鉴别正常老人和早期AD的判别模型。
拟解决的关键问题
(1)获得有代表性的同质样本:
国外一些研究结果不一致,样本的同质性问题可能其中原因之一,本研究将严格按MCI的诊断标准和AD的研究诊断标准选择样本,特别强调AD特征病理改变的物质基础。
(2)选择能反映AD早期认知功能改变的神经心理测验,过去我们在增龄性记忆改变和老年痴呆记忆特征等研究中,发现《多维记忆评估量表》中的某些分测验(如汉词配对学习、图-符配对学习、图画回忆等分测验)对正常老年人、AD痴呆和其它类型痴呆有鉴别价值。
(3)神经核医学分子显像技术的建立是本研究的关键技术,也是本研究的难点,本研究需要的两种显像剂(多巴胺D2受体显像剂131I-epidepride、斑块显像剂131I-IMPY)合作单位已研制成功,并拥有放射性药品使用许可证(四类),可在其下属江原医院完成本研究。
3.本课题的特色和创新之处(与国内外类似研究比较)
(1)目前AD的生前诊断主要根据临床症状和间接的实验室证据,确诊需要死后病理证据(老年斑和神经纤维缠结),本研究联合应用多种神经核医学活体显像技术(尤其是131I-IMPY标记SPECTAβ班块显像技术和131I-epidepride标记SPECT多巴胺D2受体显像技术)作为AD早期诊断指标,国内外均未见报道。
这些技术能在活体上直接显示临床早期和临床前期AD的特征性病理改变,具有重要的确诊价值。
(2)本项目以AD痴呆的高危人群(MCI)为研究对象,采用纵向追踪研究方法考查神经心理测验、血浆Aβ和Tau蛋白、APOE-4检测对AD早期诊断和预测价值,国内尚未见报道,国外纵向追踪研究也不多。
(3)本项目MCI的入组标准比国外类似的研究严格,除记忆轻度减退外,特别强调AD特征性病理改变的物质基础——脑脊液或血浆Aβ和Tau蛋白含量异常,排除其它原因(抑郁、脑血管病变等)引起的轻度认知损害,所以本项目中MCI是真正意义上的早期AD。
4.研究工作的预期结果、成果提交方式及专利申请状况。
本项研究通过对健康老年人和MCI患者的追踪对照研究,考查各指标和不同指标组合对早期AD的诊断特异性和敏感性和对AD痴呆的预测价值;建立早期AD的标准化诊断程序;建立预测AD痴呆的数学模型和鉴别正常老人和早期AD的判别模型。
为AD的早期诊断提供敏感的或新的技术指标,对临床实践(老年痴呆的早期诊断、病理性记忆缺陷和增龄性记忆改变的鉴别、AD的早期治疗)都有重要的指导价值。
本研究主要以发表科学的形式推广研究成果,预计可发表4-5篇,其中在国外期刊上发表1-2篇。
培养研究生2~3名。
二、研究方法和技术路线
1.拟采取的研究实验方法、步骤、技术路线及可行性、可靠性论证;
研究对象
本项研究的对象包括健康老年人、MCI患者和老年痴呆患者三组。
(1)健康老年人取样30-50人,入组标准为:
年龄在60-70岁之间;目前和过去无明显精神和神经系统疾病;无主观记忆困难、详细医学检查无记忆缺陷的证据;标准化记忆测验的记忆商数和标准化智力测验的IQ在正常范围;脑脊液或血浆Aβ和Tau蛋白含量正常;脑部CT无异常发现。
(2)MCI组取样60-100人,入组标准为:
年龄在60-70岁之间;目前和过去无明显精神和神经系统疾病;有主观和客观记忆减退的证据,日常生活和社会功能基本正常;标准化记忆测验成绩低于健康成人1个标准差,标准化智力测验的IQ在85以上,或MQ低于IQ15分以上;脑脊液或血浆Aβ和Tau蛋白含量异常;脑部CT无异常发现。
(3)临床早期AD组取样30-50人,入组标准为:
年龄在60-70岁之间;符合器质性精神障碍的诊断标准;记忆和智力全面受损(标准化记忆测验的记忆商数在70以下、标准化智力测验的IQ在50-69之间;脑脊液或血浆Aβ和Tau蛋白含量异常;脑部CT证明有脑萎缩;排除其它躯体和脑部疾病及精神疾病所致智能损害或假性痴呆。
研究方法
(1)神经心理测验:
采用项目负责人编制的《多维记忆评估量表》和龚耀先教授修订的《韦氏成人智力量表》对入组对象做个别测试,健康老年人和MCI组以后每年检测一次,观察动态变化过程。
(2)脑脊液或血浆Aβ1-42和磷酸化Tau蛋白含量测定:
采用双抗体夹心式酶联免疫吸附法(ELISA)进行定量测定。
所有对象入组时都做检测,健康老年人和MCI组以后每年检测一次,观察动态变化过程。
(3)载脂蛋白E等位基因(APOE-4)检测:
采用聚合酶链式反应(PCR)检测APOE基因型,所有对象入组时都做检测。
(4)神经核医学显像:
注射适量显像剂后用SPECT/PET采集脑断层影像,用脑断层显像和图像重建技术显示脑内情况,用固定框ROI取连续3层获得各局部脑组织的放射性计数率,再求出各局部脑组织的放射性浓度。
所有对象入组时都做检测,研究过程MCI患者发展成AD痴呆时检测确诊,MCI组未出现痴呆者在研究的第三年再测一次。
可行性分析
(1)MCI在老年人群中发生率高(20%-30%),有可靠的被试来源,最近两年我们完成了本地区精神疾病的流行病学调查(包括老年痴呆),掌握了本地区老年人的基本资料。
(2)本研究所需的贵重仪器(SPECT)项目申请者或主要研究者所在单位已具备。
(3)本项目采用的神经心理测验取自项目负责人编制《多维记忆评估量表》,已建立了国内常模,具有较高信度和效度,龚耀先教授修订的《韦氏成人智力量表》在国内已广泛应用,我们曾对老年人、老年痴呆、Parkinson病等进行过一些研究,发现这些测验对老年痴呆具有较好的诊断和鉴别诊断价值。
(4)神经核医学分子显像是本研究的关键技术,合作单位(江苏省原子医学研究所)已研制成功多种国内外先进的脑显像剂(如脑血流灌注显像剂99mTc-ECD、多巴胺D2受体显像剂131I-epidepride、斑块显像剂131I-IMPY、代谢显像剂18F-FDG等)。
其下属江原医院有放射性药品使用许可证(四类)和相应的显像设施、医技人员,可保证本研究的按时高质完成。
(5)本研究涉及的相关技术,研究组成员都已掌握,并有多年的相关研究经验。
2.研究工作的总体安排及进度。
研究期限:
20XX年6月-20XX年6月,在20XX年1月前完成准备工作和文献查阅,撰写综述1-2篇。
20XX年1月-6月,完成所有研究对象入组工作和心理、Aβ班块和多巴胺D2受体的活体显像(SPECT)检测工作,
20XX年7月-12月完成三组研究对象的生化指标的检测工作,并对第一批数据进行分析,撰写1-2篇。
20XX年1月-12月,对健康老年人组和MCI组做一次随访,复测血浆Aβ和Tau蛋白、APOE-4检测和神经心理测验。
20XX年1月-6月,对健康老年人组和MCI组做第二次随访,再次检查血浆Aβ和Tau蛋白、APOE-4检测和神经心理测验,复测SPECT。
总结资料,撰写2-3篇。
登记序号:
项目编号:
中医药、中西医结合科研项目
课题设计书
课题名称:
痛痹颗粒对骨关节炎细胞凋亡和增殖的机理研究
申报单位:
江苏省中医院
课题负责人:
朱萱萱
计划年限:
邮政编码:
210029联系电话:
86617141—30306
申报日期:
江苏省中医药局制
填写提纲
一、立项依据:
与选题直接相关的国内外现状、水平和发展趋势;选题的理论和实践依据;研究目的、意义;本研究达到的科学技术水平,预期社会经济效益和应用推广前景。
二、科研假说或技术构思,主要研究内容、关键技术、目标(达到的主要技术指标或技术经济指标),技术特征及创新之处,开发项目应说明开发规模。
三、研究试验方法及技术路线(工艺路线)。
四、现有工作条件和基础:
开展本项研究的技术优势,现有的主要仪器设备及应用合格实验动物的基本条件等;已有工作基础,预试验情况。
五、计划进度:
根据总的研究期限、年度计划进度,分别列出具体的目标和进度的考核指标。
六、参加(协作)单位意见及具体分工(附协议书)。
七、经费概算(包括其他部门的拨款、贷款、自筹记忆取得的自主)和核算依据,以及分年度使用计划。
填写说明
一、内容填写自备附页,用纸大小和封页一致,字迹清楚,装订整齐后按申报要求上报。
二、填写提纲所列内容,要全面详细、如实填写。
三、封面上“登记序号”“项目编号”请勿填写。
1、立项依据
1.1研究目的、意义
骨关节炎(osteoarthritis,OA)又称退行性关节病,以关节软骨发生弥漫性龟裂、纤维化和脱失及因骨组织增生性变化为特征的一组临床征候群,是多见于中年以后的慢性进行性关节疾患。
该病发病率随年龄增长而升高,据调查,在美国目前2亿多人口中,就有骨关节炎4500万,发病率占总人口的20%,在老年人中所占比例更高,50岁以上人群中,OA的患病率仅次于心血管疾病,位居第二位。
在我国,根据流行病学调查显示,55—64岁的人群中发病率达40%,而65岁以上人群的患病率达60
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