大容量注射剂轧盖工序质量风险分析1.doc

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文件名称：

大容量注射剂轧盖工序质量风险评估

公司名称：

XXXX股份有限公司

文件编号：

ABC-00-DS-QRM-001-1.0

评估时间：

文件的审批表

姓名

职务

签名

日期

起草人

审核人

审核人

审核人

审核人

批准人

文件修订追溯表

文件管理人

版本号

修订日期

保存地点

1．质量风险评估的目的

运用风险管理的工具，全面评估现有xxx注射液（250ml）的工艺，通过质量风险管理方法评估后确定工艺再验证的项目和关键工艺参数，完善标准操作规程，提高质量风险控制的能力，以确保持续稳定的生产出符合预定用途和注册要求的药品。

2.评估小组成员及职责

2.1评估小组成员

评估小组成员

姓名

职务

签名

日期

组长

研发/技术

生产

工程

QC

QA

2.2评估小组职责

2.2.1评估小组组长

2.2.2起草人

2.2.3研发/技术部门

2.2.4生产部门

2.2.5工程部门

2.2.6QC部门

2.2.7质量管理部门

3大容量注射剂工艺流程图

清洗

检验

检验

3

灭菌

铝塑

组合盖

6

轧盖

灯检

包装

入库

检验

包装标签

说明书

检验

7

8

原辅料

钠钙玻璃

输液瓶

称量

浓配

过滤

稀配

过滤

石英砂过滤

离子交换柱

多效蒸馏水机

注射用水

灌装

精洗

检验

检验

检验

检验

1

2

4

5

饮用水

卤化丁基橡胶塞

终端过滤

外皮清洗

碱洗

粗洗

上塞

检验

纯化水

反渗透

注：

：

C级洁净区★：

A级层流：

质量监控点

D级洁净区

4.术语：

4.1参数/工艺参数：

在某个工艺下定义单个条件的单个参数。

比如工艺参数有温度，压力，时间，搅拌，pH，数量等等。

4.2质量属性：

一个的直接或间接的影响物料质量的物理化学或微生物特性（比如产品的纯度、潜能、鉴别、稳定性）。

产品指标是生产者提出和证明、由法规机构批准的质量特性。

4.3关键质量属性：

产品的关键质量特性是指一种质量特性，如果它与已建立的既定的标准发生偏差的话，将会导致形成的药品在保证其质量、安全性或药品功效方面大大降低。

4.4可接受范围：

在确认过的范围内的工艺参数下进行操作，同时保持其他参数不变，能生产出符合其相应质量特性的物料。

4.5失效模式和效果分析（（FailureModeandEffectAnalysis,FMEA）是一种用来确定潜在失效模式及其原因的分析方法。

4.6因果图（Cause-and-EffectDiagram），一般它是用来从不良结果反推其可能产生的原因。

如图所示。

通常一个质量问题不外由人、机、料、法、环五个因素引起，进行逐项研究找出影响因素。

4.7客户指使用药品的人。

4.8成品指已完成所有生产操作步骤和最终包装的产品。

4.9药品指以成品制剂形式出现，受国家药品法规控制。

4.10药品不良反应指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。

5．失效模式和效果分析（FMEA）等级划分

根据医药生产的特点和便于确切的评定等级，我公司将严重程度、发生频率和检测性的评定等级均分为十级。

5.1严重程度的评定等级表

严重程度的评定等级表

等级

严重程度

1

客户不会注意不利影响或是影响不明显，可以忽略。

2

成品外观有轻微的缺陷。

3

客户由于成品外观的一般缺陷或药品不良反应的轻微副作用而烦恼。

4

药品有轻微的缺陷，并未引起任何危害。

5

客户由于成品质量缺陷或药品不良反应的一般副作用而感到不满意。

6

药品有一般的缺陷，引起轻微的危害。

7

由于成品质量有缺陷而引起客户的不满但尚未彻底失效。

8

由于药品质量问题引起客户的极度不满，但尚未影响安全或是违反政府条例。

9

由于药品质量问题而使客户处于危险之中，但在失效或是违反政府条例之前有预先警告。

10

由于药品质量问题而使客户处于毁灭之中，且安全系统失效之前或是违反政府条例之前毫无预先警告。

5.2发生频率的评定等级表

发生频率的评定等级表

能力已知

能力未知

等级

发生的可能性

等级

发生的可能性

1

1in1,000,000（Cpk能力指数>1.67）

1

发生的可能性很小

2

1in20,000（Cpk=1.33）

2

失败的比例低，并且有支持文件说明

3

1in5,000（Cpk∽1）

3

失败的比例低，但是没有支持文件说明

4

1in2,000（Cpk<1）

4

偶然会失败

5

1in500

5

失败的比例中等，且有支持文件说明

6

1in100

6

失败的比例中等，但没有支持文件说明

7

1in50

7

失败的比例高，且有支持文件说明

8

1in20

8

失败的比例高，但没有支持文件说明

9

1in10

9

根据确定的数据或是显著性偏差的测定，几乎可以肯定会失败

10

1in2

10

根据确定的数据或是显著性偏差的测定，完全可以肯定会失败

5.3检测性的评定等级表

检测性的评定等级表

能力已知

能力未知

等级

发生的可能性

检测出来的确定性

等级

发生的可能性

1

1in1,000,000（Cpk>1.67）

100%

1

确信潜在缺陷在抵达下一过程前被发现或被防止

2

1in20,000（Cpk=1.33）

99%

2

几乎可以确定潜在的缺陷在抵达下一个过程前被发现或被防止

3

1in5,000（Cpk∽1）

95%

3

潜在缺陷在抵达下一个过程前未被发现的可能性很小

4

1in2,000（Cpk<1）

90%

4

潜在缺陷在抵达下一个过程前可以由过程控制发现或防止

5

1in500

85%

5

潜在缺陷在抵达下一个过程前未被发现的可能性属于中等

6

1in100

80%

6

潜在缺陷在抵达下一个过程前不大可能由过程控制发现或防止

7

1in50

70%

7

潜在缺陷在抵达下一个过程前被发现的可能性很小

8

1in20

60%

8

潜在缺陷在抵达下一个过程前被发现的可能性非常小

9

1in10

50%

9

目前的控制方法甚至可能检测不出潜在的缺陷

10

1in2

<50%

10

目前的控制方法绝对不可能检测出潜在的缺陷

5.4计算风险优先数RPN（riskprioritynumber）。

RPN是事件发生的频率、严重程度和检测等级三者乘积，用来衡量可能的工艺缺陷，以便采取可能的预防措施.

RPN=Severity（严重度）xOccurrence（发生频率）xDetection（检测等级）

5.5风险优先数量等级判定

测量范围1-10 

RPN:

风险优先数量等级判定

严重性x发生的可能性x可测性

<70

低

71-99

中

>100

高

6．大容量注射剂轧盖工序操作描述

6.1室内环境达到C级，其清洁卫生按SOP－XXX规程操作。

6.2将盛铝盖的塑料袋打开，放入铝盖料桶内，从塑料袋后部分逐渐挤压铝盖，将其轻轻滑入料桶内，避免大的动作，以免影响室内洁净度。

6.3灌封好的250ml输液瓶从传送带送至轧盖间，开机上铝盖、轧盖，其操作执行SOP－XXX规程，轧头转速控制在150瓶/分钟，压缩空气：

300L/Min   0.8MPa≥压力≥0.4MPa？

6.4随时检查轧盖质量，凡有胶塞损伤、轧盖不严（一手持瓶，一手以大拇指、食指、中指卡住铝盖铝边缘，成三角锥形直立，向一个方向转动，无松动表明轧盖牢固，为合格）以及其他不良品等剔出，按不合格品处理，并在装不合格品的塑料筐上挂上不合格标识，其操作执行SOP－XXX规程。

6.5生产结束后按SOP－XXX规程和SOP－XXX规程进行清场和清洁。

7.通过因果图找出影响轧盖质量属性的因素

7.1轧盖质量质量属性：

密封性、外观。

7.2现在执行的关键参数：

7.3可接受标准或质量标准：

设备的速度

密封检查的频率

密封性检测方法

含胶量不能检测

C级洁净度

B1,B4

胶塞配料比

含胶量

铝盖和胶塞尺寸

铝盖硬度不能检测

设备清洁

铝盖过软/硬

无密封性检测仪器

刀具的不平衡

技能

培训

考核

人为因素

设备因素

原料因素

标准因素

环境因素

轧盖

密封性

铝盖清洁

C3,C4,D7

验货时的外观检查

A2,D5

B1,B4

铝盖的图案

铝盖的尺寸

岗位检查的频率

D4

铝盖的硬度

刀具不平衡

速度快

技能

培训

考核

人为因素

设备因素

原料因素

标准因素

环境因素

轧盖

外观质量

密封性

11

8.失效模式和效果分析（FMEA）

8．1对大容量注射剂轧盖工序现工艺参数FMEA分析评估

大容量注射剂轧盖工序现工艺参数FMEA分析评估表编号：

FM02011001

工序

质量属性

潜在失效影响

SEV

严重度

潜在失效

原因

OCC

发生频率

当前工序控制

（工艺参数）

DET

检测等级

RPN

实施措施

负责人和目标完成日期

轧盖工序

轧盖的密封性

铝盖硬度

9

过软

2

目测

2

36

建立质量标准

9

过硬

2

手测

2

36

建立质量标准

9

尺寸不符合标准

2

有质量标准

2

36

执行现有质量标准

胶塞

9

配料比：

含胶量达不到50%或没有用医用胶

5

有质量标准但只能检测尺寸。

10

450

与供应商签订质量协议，对关键项进行入厂检测。

对供应商定期审计

9

尺寸

1

有质量标准，尺寸要求：

1

9

继续执行现有标准

刀具的不平衡

8

调节方式不对

3

目测或通过三指法检查成品密封性

3

72

加强员工培训；购买密封性扭力测试仪；

制定检测SOP。

设备的速度快

8

操作不当

3

150瓶/分钟

2

48

班长定时检查，确保控制在140－150瓶/分钟

密封完整性检测差异大

10

人与人的差距大，不能保证对密封性检查准确性

2

通过三指法检查成品密封性

5

100

购买密封性扭力测试仪，解决人与人之间的检测差异；通过验证确定扭力数值，制定检测SOP。

10

密封完整性

2

现每年做一次密封完整性验证

3

60

密封完整性性验证12个月一次。

洁净厂房达不到C级

8

微粒超标

2

微粒监测

3

60

继