第三十四章抗菌药物概论第三十五章人工合成抗菌药第三十.docx
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第三十四章抗菌药物概论第三十五章人工合成抗菌药第三十
第三十四章抗菌药物概论(Introductiontoantibacterialdrugs)
一、基本概念
1.抗菌药物(antibacterialdrugs):
是指对病原菌具有抑制或杀灭作用,主要用于防治细菌性感染疾病的一类药物,属于化疗药的范畴。
2.化学治疗(chemotherapy):
是指细菌、真菌、病毒、寄生虫以及恶性肿瘤细胞所致疾病的药物治疗过程,简称化疗。
3.化学治疗药物(chemotherapeuticdrugs):
是指用于治疗细菌、真菌、病毒、寄生虫和恶性肿瘤细胞所致疾病的药物,简称化疗药。
包括抗(细)菌药、抗真菌药、抗病毒药、抗寄生虫药和抗恶性肿瘤药。
4.抗菌谱(antibacterialspectrum):
是指药物的抗菌范围,可分为:
①窄谱(narrowspectrum):
仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用,如青霉素、红霉素、氨基苷类等。
②广谱(broadspectrum):
对多数革兰阳性、革兰阴性细菌有抗菌作用,还对某些衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用,如四环素类、氯霉素等。
5.抗菌活性(antibacterialactivity):
抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。
①抑菌药(bacteriostaticdrugs):
能抑制细菌生长繁殖的药物,如大环内酯类等。
评价指标:
最低抑菌浓度(minimalinhibitoryconcentration,MIC):
能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。
②杀菌药(bacteriocidaldrugs):
能杀灭细菌的药物,如:
β-内酰胺类抗生素等。
评价指标:
最低杀菌浓度(minimalbactericidalconcentration,MBC)表示。
指能够杀灭培养基中细菌的最低浓度,其值越小则抗菌活性越强。
6.化疗指数(chemotherapeuticindex,CI):
动物半数致死量(LD50)和治疗感染动物的半数有效量(ED50)的比值,即CI=LD50/ED50。
是评价化疗药安全性的指标。
化疗指数越大,表明疗效越高,毒性越低,用药越安全。
注意:
①化疗指数越大并非绝对安全;②与治疗指数区别。
7.抗生素后效应(postantibioticeffect,PAE):
抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时,细菌仍受到持久抑制的效应,如青霉素类和头孢菌素类抗菌药的抗生素后效应十分明显。
PAE的确切机制尚不清楚。
二、抗菌药物的研究内容
抗菌药物是研究药物与病原菌微生物及机体三者之间的相互关系。
病原菌是致病的关键因素,但不能决定疾病发展的全过程,因为机体的防御机能、免疫状态等对疾病的发生、发展及转归亦具有重要作用。
抗菌药物的作用是帮助机体阻止疾病的发展,促进机体的康复,以达到最终消灭病原菌、保护机体、恢复健康的目的。
三、抗菌药物作用机制
细菌维持其生长繁殖,有赖于其结构完整和代谢功能正常。
图39-2显示与药物作用有关的细菌结构。
1.抑制细胞壁粘肽的合成:
细胞壁粘肽合成分为三个阶段:
胞浆内阶段:
合成粘肽的前体物质-乙酰胞壁酸五肽,磷霉素、环丝氨酸作用于该环节,阻碍N-乙酰胞壁酸五肽的合成。
胞浆膜阶段:
合成粘附单体——直链十肽细胞膜合成十肽聚合物。
万古霉素、杆菌肽作用于该环节。
胞浆膜外阶段:
在转肽酶的作用下,将粘肽单体交叉联结。
青霉素及头孢菌素等β-内酰胺类作用于该环节。
2.增加胞质膜的通透性:
多肽类-增加细菌胞浆膜的通透性,如多粘菌素B、E。
多烯类-增加真菌胞浆膜的通透性,如制霉菌素、二性霉素B。
3.抑制生命物质的合成:
①抑制核酸的合成:
喹诺酮类-抑制细菌DNA回旋酶,利福平-抑制依赖DNA的RNA多聚酶。
②抑制叶酸的合成:
磺胺-抑制二氢叶酸合成酶,甲氧苄啶-抑制二氢叶酸还原酶。
③抑制蛋白质的合成:
药物作用靶点:
作用于细菌核糖体30S亚基的药物有氨基苷类、四环素类;作用于细菌核糖体50S亚基的药物有氯霉素、大环内酯类、林可霉素类。
药物作用环节:
氨基苷类抑制蛋白质合成的全过程;四环素类阻止氨基酸tRNA进入A位,抑制肽链的延长;氯霉素、大环内酯类及林可霉素类抑制肽酰基转移酶和移位酶活性,阻止肽链的延长。
四、细菌对抗菌药物的耐药性
(一)概念
细菌对抗菌药物的耐药性(resistance),又称抗药性。
1.固有耐药性(intrinsicresistance):
是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药,如肠道杆菌对青霉素的耐药。
2.获得耐药性(acquiredresistance):
是细菌与药物反复接触后对药物的敏感性降低或消失,大多由质粒介导其耐药性,但亦可由染色体介导,而前者更具临床意义,如金葡菌对青霉素的耐药。
注意:
耐药性:
病原体、肿瘤细胞对药物的敏感性降低。
耐受性:
人体对药物的敏感性降低。
(二)耐药性产生的机制
1.产生灭活酶:
水解酶,如β-内酰胺酶,可将青霉素类和头孢菌素类药物分子结构中的β-内酰胺环打开使药物失效。
合成酶(钝化酶),如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等,可将相应的化学基团结合到药物分子上使药物灭活。
2.改变药物作用的靶位:
①耐药的细菌可改变靶蛋白结构使药物不能与靶蛋白结合,如细菌对利福霉素的耐药;②增加靶蛋白的数量,如金葡菌对甲氧西林耐药;③生成新的对抗生素亲和力低的耐药靶蛋白,甲氧西林耐药金葡菌对b-内酰胺类抗生素产生的耐药。
3.降低细胞膜的通透性:
细菌外膜结构改变,孔蛋白构型改变或缺失导致药物不易渗透至菌体内;如细菌对b-内酰胺类抗生素、四环素、氯霉素等的耐药机制。
4.主动转运泵作用:
有些耐药的细菌具有主动转运泵,可将进入细菌体内的药物泵出体外,这是获得性耐药的重要机制的之一。
5.细菌改变代谢途径:
如细菌对磺胺药的耐药,通过产生大量的对氨苯甲酸(PABA),或直接利用叶酸生成二氢叶酸。
五、抗菌药物的合理应用
(一)抗菌药应用的基本原则是:
1.尽早确定感染性疾病的病原诊断。
2.正确选药:
根据药物的抗菌谱、抗菌活性、药动学过程和不良反应选用合适的抗菌药。
3.适当的剂量与疗程:
根据患者的生理(年龄、性别等)机能状态、免疫力、肝肾功能等调整给药剂量和时间。
4.防止抗菌药的滥用:
杜绝不必要的用药如病毒感染;避免局部用药。
5.严格控制预防用药:
预防用药的指征为:
①预防风湿热复发,如用苄星青霉素清除咽喉部的溶血性链球菌;②传染性疾病流行期预防传播,如SD预防流脑;③预防新生儿眼炎,如红霉素或四环素局部应用;④预防外科手术后感染,如新霉素用于肠道术前给药;⑤其他,如青霉素预防复杂的外伤、战伤所致的气性坏疽。
6.合理地联合用药。
(二)抗菌药物的联合应用
1.联合用药的目的:
①增强疗效;②减少不良反应;③延缓或减少耐药性的产生;④扩大抗菌谱。
2.联合用药的指征:
①病因未明的严重感染,如急性重症感染;②单一药物难以控制的严重感染,如细菌性心内膜炎;③单一药物难以控制的混合感染,如腹腔脏器穿孔;④长期用药易产生耐药性,如抗结核药;⑤联合用药使毒性较大的药物减少剂量,如两性霉素B与氟胞嘧啶合用;⑥药物不易渗入的部位感染,如青霉素+SD治疗流脑。
3.联合用药的效果:
①协同作用(增强):
1+2>3;②相加作用:
1+2=3;③无关作用:
1+2=2;④拮抗作用:
1+2<2。
4.合理联合用药:
抗菌药分类:
I繁殖期杀菌药:
青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类;II静止期杀菌药:
氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类;III快效抑菌药:
四环素类、氯霉素类、大环内酯类;IV慢效抑菌药:
磺胺类。
正确联合用药:
I+II协同;I+III拮抗;I+IV无关或相加;II+III相加或协同;II+IV无关或相加;III+IV相加。
六、抗菌药物分类
根据药物的化学结构与生物活性,抗菌药物通常分为下述七类:
(一)β-内酰胺类抗生素
(二)氨基苷类抗生素
(三)大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素
(四)四环素类及氯霉素类抗生素
(五)人工合成抗菌药
(六)抗结核病及抗麻风病药
(七)抗真菌药与抗病毒药
第三十五章人工合成抗菌药
人工合成抗菌药是含有“4-喹诺酮母核”基本结构的化学合成抗菌药物,包括喹诺酮类药物、磺胺类药物、其他合成抗菌药物等。
一、喹诺酮类药物
第一代:
萘啶酸(1962,已弃用)
第二代:
吡哌酸(1974)
第三代:
均含“F”,抗菌活性增强,抗菌谱广,生物利用度高。
如:
诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星、托氟沙星、司氟沙星、那氟沙星、阿拉沙星、巴洛沙星、帕珠沙星、西他沙星、吉米沙星,等。
(一)喹诺酮类药物共同特点
1.抗菌:
(1)抗菌谱广:
G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、衣原体、支原体、分枝杆菌(环丙司帕等);
(2)作用机制独特(抑DNA回旋酶),与其他抗菌药无明显交叉耐药性;(3)PAE较长。
2.给药途径广:
口服、注射均可。
3.生物利用度较高,通透性较好。
4.不良反应较小。
(二)抗菌作用
1.抑菌谱广
G-菌:
大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、淋球-强,绿脓(环丙、氧氟)。
G+菌:
金葡、链球-敏感。
分枝:
(环丙、氧氟、左氧氟、司帕)支原体、衣原体、立克次体敏感。
2.抗菌机制
(1)细菌DNA回旋酶,干扰DNA复制(主)。
喹诺酮类靶点:
A亚单位-DNA链断裂与重接,DNA回旋酶,B亚单位-能量转换、ATP水解;喹诺酮类作用靶点为A亚单位。
(2)诱导细菌DNA紧急修复系统(SOS),错误复制。
(3)改变细胞壁成分,自溶酶。
3.耐药性:
同类药物之间存在交叉耐药,有增长趋势。
耐药机理:
(1)回旋酶基因突变:
药物与回旋酶亲和力;
(2)细胞膜通透性降低(通道蛋白的改变或缺失),菌体内药浓度降低;(3)主动排出机制。
(三)药动学
1.吸收:
吸收迅速、完全,除诺氟沙星外,其余吸收率>80%。
2.分布:
组织穿透性好,分布广。
可进入骨、关节、前列腺、脑(如氧氟、环丙、培氟)能达治疗浓度。
3.代谢与排泄:
差异较大。
(四)临床应用
适用于敏感菌感染。
1.泌尿生殖道感染:
单纯性、复杂性尿路感染,细菌性前列腺炎,淋菌性尿道炎、宫颈炎等-显效。
2.肠道感染:
细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒。
3.呼吸道感染:
(肺炎球菌、支原体)肺部及支气管感染。
4.TB:
氧氟、环丙、左氧、司帕(可作抗结核二线药)。
5.绿脓:
氧氟、左氧氟、环丙。
6.其他:
骨髓炎、关节感染、五官科感染、伤口感染、化脓性脑膜炎(氧氟、环丙、培氟)。
(五)不良反应
1.胃肠道反应:
较常见,厌食、恶心、呕吐、腹内不适(发生率3-5%)。
2.中枢神经系统:
兴奋症状:
焦虑、失眠、耳鸣、偶致幻觉和癫痫发作(<0.5%),可逆。
可能是药物阻断GABA的A受体所致。
3.过敏反应:
药疹、红斑、光敏性皮炎(尤为皮肤蓄积者,如洛美沙星、司帕沙星)。
4.其他:
可能引起骨关节病(动物实验),可致关节痛,儿童大剂量应用显示缺乏例证。
孕妇、乳母避免用。
(六)药物相互作用
1.H2受体阻断药及Mg2+、Al3+、Ca2+、Fe2+降低其生物利用度,避免同服。
2.与非甾体抗炎药合用可致CNS兴奋、惊厥的发生率增高。
3.抑制茶碱类、华法林、咖啡因的代谢,避免合用。
常用药物介绍
诺氟沙星(Norfloxacin,氟哌酸)
第一个含“F”喹诺酮类,F为35%~45%,血浓度较低,主用于肠道、尿路感染,亦可用于呼吸道、皮肤软组织、眼科感染,疗效一般。
环丙沙星(Ciprofloxacin)
是第三代体外抗菌活性最强的药物,F为60~80%,仅比诺氟沙星高,比其他喹诺酮低。
抗菌作用:
对G-杆菌最强:
如大肠、痢疾、流感、绿脓等;对产酶淋球、耐药金葡有效,伤寒及TB杆菌有效。
应用:
胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤软组织感染,第二线治疗伤寒及抗TB药。
氧氟沙星(Ofloxacin,氟嗪酸)
F比诺氟沙星高1倍。
分布广:
肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可达有效浓度,尿液浓度高(与左氧氟沙星并列首位)。
抗菌作用:
对一般菌比诺氟沙星强。
应用:
泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉、眼科感染等,可作为治疗伤寒及抗TB杆菌第二线药。
左氧氟沙星(Levofloxacin)
1.为氧氟沙星的左旋异构体。
2.抗菌谱同氧氟沙星,作用强,抗菌活性为氧氟沙星(消旋体)的2倍。
3.不良反应较少。
洛美沙星(Lomefloxacin)
1.生物利用度高(90~100%)。
2.抗菌活性同氧氟沙星。
3.t1/2长,存在PAE,1次/d。
4.光敏反应发生率较高。
氟罗沙星(Fleroxacin,多氟沙星)
特点:
1.抗菌谱广:
除一般敏感菌外,对厌氧菌,支原体、衣原体作用强。
2.体内抗菌活性强,强于氧氟沙星、环丙沙星。
3.生物利用度高(近100%)。
4.t1/2长,1次/d。
应用:
与氧氟沙星相似,对厌氧菌,支原体、衣原体感染有效,但对结核杆菌无效。
司帕沙星(Sparfloxacin,司氟沙星)
1.抗菌活性及抗菌谱:
(1)对G+菌作用强(葡萄球、链球强于环丙沙星),高浓度抑制MRSA。
(2)对支原体、衣原体强;分支杆菌有效。
2.t1/2长(17.6h),1次/d。
3.应用:
(1)敏感菌(含厌氧菌)及耐药菌。
(2)支原体、衣原体感染。
(3)第二线抗TB药。
4.不良反应:
光敏性皮炎,在该类药物中发生率高。
第四代喹诺酮类
莫西沙星(moxifloxacin)、克林沙星(clinafloxacin)
特点:
1.对G-菌、厌氧菌具有高活性,优于环丙沙星。
2.对金葡、肺炎球菌亦优于环丙沙星、司氟沙星。
3.对MRSA有效。
二、磺胺类药物(Sulfonamides)
该类药物是最早合成的人工合成抗菌药,首次用于临床的是百浪多息(prontodil,1935)。
随着低毒高效的新的抗菌药的出现,磺胺类药物应用逐渐减少,但对某些感染仍列为首选(如流脑)。
优点:
1.抗菌谱较广。
2.某些感染有显效:
流脑(SD)、伤寒(SMZ+TMP)。
3.使用方便(口服制剂),稳定性强。
缺点:
1.不良反应较多:
肾损害,过敏,CNS不良反应。
2.抗菌活性不高,易耐药且存在交叉耐药性。
(一)磺胺药的分类
1.用于全身感染的磺胺(易吸收):
短效(t1/2<10h):
磺胺异噁唑(SIZ),4次/d;磺胺二甲嘧啶(SM2)4次/d。
中效(t1/210-24h):
磺胺嘧啶(SD),2次/d;磺胺甲噁唑(SMZ),2次/d。
长效(t1/2>24h):
磺胺多辛(SDM),1次/3-7d。
2.用于肠道感染的磺胺(难吸收):
柳氮磺吡啶(SASP)。
3.外用磺胺:
磺胺米隆(SML)、磺胺醋酰(SA)、磺胺嘧啶银(SD-Ag)
(二)抗菌谱-较广(多数G+、G-菌)
1.敏感:
溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌(链霉素首选)。
2.次敏感:
G-杆菌:
大肠、痢疾、变形、肺炎、布鲁、流感、伤寒(SMZ)、绿脓(SML、SD-Ag);沙眼衣原体;疟原虫(SDM)。
3.无效:
G+杆菌;立克次体、螺旋体、支原体。
选择性:
SD-脑膜炎球菌,SDM-疟原虫(麻风、结核),SMZ-伤寒,SML、SD-Ag-同铜绿假单胞菌。
(三)抗菌作用原理
抑制二氢叶酸合成酶,抑制核酸、蛋白质合成。
磺胺的化学结构与细菌合成二氢叶酸的前体物对氨苯甲酸(PABA)相似,二者竞争二氢叶酸合成酶,使细菌合成二氢叶酸受阻,抑制DNA、蛋白质的合成,为抑菌药。
细菌对磺胺存在交叉耐药性。
耐药机理:
(1)酶提高识别力,与磺胺亲和力下降;
(2)细菌改变代谢途径:
自身制造PABA,增加酶量,利用外源叶酸等。
(四)临床应用
1.流脑:
首选SD,PNCG,次选氯霉素、第二、三代头孢菌素。
2.呼吸道感染:
选用中、短效,如SD,SMZ+TMP。
3.尿路感染:
SIZ、SMZ+TMP,溃疡性结肠炎-SASP。
4.肠道感染:
肠炎、菌痢-SMZ+TMP,伤寒-SMZ+TMP。
5.外用:
(1)创面感染(化脓、铜绿)、烧伤等选用SML、SD-Ag(后者强、刺激性小、兼有收敛作用)。
(2)眼部感染-SA。
6.疟疾预防:
SDM(为防疟片2号的组分:
SDM+乙胺嘧啶)。
(五)不良反应
较多见。
1.肾损害:
在酸性尿中易形成结晶,刺激肾,致结晶尿、血尿、管型尿,以SD多见。
(1)多饮水:
大于1.5l/d,增加尿量、降低药浓。
(2)碱化尿液(NaHCO3),预防结晶尿。
(3)老年、肾功能不全慎用。
2.过敏反应:
皮疹、固定型药疹、药热等,注意用药史。
3.造血系统:
粒细胞减少,血小板减少,再障,缺G-6-PD可致溶血性贫血。
4.消化系统:
恶心、呕吐,饭后服减轻。
5.神经系统:
头晕、乏力,新生儿胆红素脑病。
驾驶员、高空作业及新生儿不宜用。
三、甲氧苄啶(trimethoprin,TMP,1968)
1.抗菌谱:
与磺胺相似,较广。
2.机制:
抑制二氢叶酸还原酶,与磺胺合用协同增效,因其半衰期与SD和SMZ相近,故常与SD和SMZ合用,或组成复方制剂。
3.应用:
本品不单用,常与磺胺合用,治疗呼吸道、流脑、泌尿道及伤寒等感染性疾病。
4.不良反应:
(1)大剂量、长疗程:
可致叶酸缺乏症可逆性血细胞减少,巨幼红细胞贫血。
(2)动物实验可致畸、孕妇禁用。
四、硝基呋喃类
本类药物作用特点为抗菌谱广、作用强、不易耐药、毒性大。
呋喃坦啶(furadantin)尿药浓度高,用于尿路感染。
呋喃唑酮(furazolidone,痢特灵)难吸收(仅5%),肠炎、菌痢、溃疡病。
呋喃西林(furacillin)内服毒性大,仅外用,烧伤湿敷创面,中耳炎、鼻炎(1%F+E)。
五、硝基咪唑类——甲硝唑、替硝唑、尼莫唑等
应用:
1.厌氧菌感染(需氧菌无效);2.滴虫病;3.阿米巴病;4.贾第鞭毛虫病。
思考题
1.阐述抗菌药物的作用机制与细菌的耐药机制。
2.简述喹诺酮类药物的抗菌作用机制与临床用途。
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