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工艺验证报告
验证报告编号:
2305・429-00
XXX酯工艺验证报告
起草人:
日期:
年
月
日
审核人:
日期:
年
月
日
批准人:
日期:
年
月
日
xxx生物化学药业有限公司
1概述
在2007年7月10日〜9月23日,依据《XX>酯旨类工艺验证方案》(验证方案号:
1305429-00),对三批XX>酯类的制品生产过程实施了工艺验证,验证工序有中间体I制备、中间体U制备、中间体川制备、中间体W制备、中间体W制备、粗品制备、精制(层析分离)、、精制(蒸发干燥)、混合分装和外包装。
对关键工序的关键项目及参数进行了验证考察确认,验证确认结果如下:
1.1验证规程号
《XX洒旨工艺验证方案》(1305429-00)
1.2验证产品批号与批量:
工序产品名称
批号
中间体I
C-07070111、C-07070211、C-07080111
中间体U
C-07070112、C-07070212、C-07080112
中间体川
C-07070107、C-07070207、C-07080107
中间体W
C-07070108C-07070208、C-07080108
中间体V
C-07070109C-07070209、C-07080109
XXX酯粗品
C-07070110C-07070210、C-07080110
XXX酯精品
07090126-1、07090126-2、07090126-3、07090126-4
07090226-1、07090226-2、07090226-3、07090226-4
07090326-1、07090326-2、07090326-3、07090326-4
xxx酯
070901260709022607090326
1.3验证工艺流程图(见附件1)
1.4验证主要原辅材料(见附件2)
1.5验证主要生产设备(见附件3)
1.6验证生产质量控制点(见附件4)
2工序验证结果及数据分析
工序名称
验证项目
可接受标准
验证结果
工序结论
各工序
工艺确认
各批次各工序工艺过程、参数结果均与验证规程相符合,执行无偏差。
中间体1
过程确认
全过程独立复核,生产人员执行过程符合规定,记录结果与实际一致。
中间体
n
过程确认
全过程独立复核,生产人员执行过程符合规定,记录结果与实际一致。
中间体
反应是否完全
产物斑点明显深于杂质
斑点,产物Rf=0.60±).03。
收集馏分的纯度
馏分液产物斑点明显深于杂质斑点,产物
Rf=0.45±).03;
馏前液、残留液无产物对应斑点显色。
中间体
IV
反应是否完全
方法一:
产物斑点明显深于杂质斑点,产物
Rf=0.58±).03
产物干燥效果
已干燥产物依法检查的失重率W%
产物鉴别
熔点应133-135C(熔
解)
中间体V
反应是否完全
原料中间体IV的Rf=
0.6±).03,产物的Rf=0。
产物干燥效果
已干燥产物依法检查的失重率W%
工序名称
验证项目
可接受标准
验证结果
工序结论
产物鉴别
熔点应符合规定285C(分解)
反应是否完全
产物斑点明显深于杂质斑点,反应产物的Rf=
0.3±).03,中间体V的Rf=0o
粗品
粗品纯度
(含量)
按粗品质量标准检测,纯度不得低于85%
粗品转运时限
冷藏8小时以上后,在保温转运时限12小时内温度能维持规定范围。
粗品稳定性
粗品在冷处保存60天内能保持稳定,符合标准。
精制(层
层析分离效果
薄层鉴别的斑点反应在色谱图中有对应峰吸收。
析分离)
组分纯度
扣除溶媒峰外,各杂质总
量不得过0.5%
精制(蒸发干燥)
药液过滤效果
过滤后溶液细菌、霉菌和酵母菌总数不得过5CFU/100ml
过滤后外观澄清、无杂质;
过滤后纯度与滤前比较,无显者差异。
各点均应干燥失重
0.5%;
干燥效果
溶剂残留:
二氯甲烷V
0.06%,乙腈V0.04%,二甲基甲酰胺V0.088%,吡啶V
0.02%,甲醇V0.3%,乙酸乙酯V0.5%。
工序名称
验证项目
可接受标准
验证结果
工序结论
精品质量
全检结果均应符合成品内控质量标准规定。
混合分装包装
工序时限
混合分装4小时内
外包贴签1小时内
混合均匀性
各点性状、含量、有关物质符合规定,各点含量RSD应<1%
标签印字内容
印字内容清晰、正确、完整
成品
成品检验结果
均符合内控产品质量标准
3偏差分析和评价建议
xxX旨生产工艺的每道工序,完整地进行了三个连续批次的验证,在验证过程中未发现偏差情况,结果均在允许的可接收标准范围内。
为保证验证状态能得到维持,在正常生产过程中,严格按照经验证工艺控制方法、批量、设备、材料进行生产。
当生产设备、批量、关键原辅料、工艺方法发生变更时,应及时进行再验证。
4验证总结论:
经过正常生产规模的连续三批产品工艺验证,结果符合验证标准,可以投入生产使用。
5再验证周期:
再验证周期为一年半。
6附件清单:
附件1
验证工艺流程图
附件2
验证主要原辅材料
附件3
验证主要生产设备
附件4
验证生产质量控制点
物料匚二|工序<2>检验△中间站
减压
分馏
体
I
V
中
入库
间体
三甲基漠硅烷
乙睛
体
搅拌/85~95"C
乙腈重结晶
反应混合物
搅拌8h
注:
虚线框内为万级洁净区
附件2验证主要原辅材料
名称
物料编码
质量标准
文件编码
XXX
03-027
2-氯乙醇质量标准
1101•021
XXX
03-028
XXX质量标准
1101•022
XXX
03-030
XXX质量标准
1101•024
异丙醇
03-029
异丙醇质量标准
1101•023
吡啶
04-047
吡啶质量标准
1101•049
石油醚
04-048
石油醚质量标准
1101•042
腺嘌呤
03-031
腺嘌呤质量标准
1101•025
二甲基甲酰胺
04-040
二甲基甲酰胺质量标准
1101•029
无水碳酸钾
04-031
无水碳酸钾质量标准
1101•022
乙腈
04-050
乙腈质量标准
1101•043
无水乙腈
04-066
无水乙腈质量标准
1101•044
三甲基溴硅烷
03-032
三甲基溴硅烷质量标准
1101•026
纯化水
07-002
纯化水质量标准
1105•002
丙酮
04-032
丙酮质量标准
1102•023
无水乙醚
04-069
无水乙醚(分析纯)质量标准
1102•051
新戊酸氯甲酯
03-033
新戊酰氯甲酯质量标准
1101•034
N,N-二环已基-4-吗啉咪
04-056
N,N-二环己基-4-吗
啉咪质量标准
1102•038
乙酸乙酯
04-065
乙酸乙酯质量标准
1102•045
层析硅胶
08-001
层析用硅胶质量标准
1102•047
二氯甲烷
04-054
二氯甲烷(分析纯)质量标准
1102•046
甲醇
03-013
甲醇(分析纯)质量标准
1101•013
附件3验证主要生产设备
序号
设备名称
型号
技术规格
数量
材质
生产丿家
1
反应罐
非标
50L
2
不锈钢
自制,广州重型机械厂
2
反应罐
非标
100L
2
陶瓷
自制,广州重型机械厂
3
反应罐
非标
150L
1
不锈钢
自制
4
反应罐
非标
100L
2
陶瓷
江苏常熟工业搪瓷厂
5
反应罐
非标
300L
1
陶瓷
江苏常熟工业搪瓷厂1
6
分液器
非标
100L
1
不锈钢
自制
7
氯化氢发生器
非标
300L
1
陶瓷
江苏常熟工业搪瓷厂:
8
贮液罐
非标
40L
3
不锈钢
自制
9
高位罐
非标
20L
1
不锈钢
自制
10
高位罐
非标
30L
2
不锈钢
自制
11
抽滤器
非标
30L
4
不锈钢
自制
12
玻璃蒸馏器
非标
20L
1
不锈钢
上海贝凯生物化工设备有限公司
13
层析柱
1
玻璃
14
蠕动泵
1
millipore
15
平板过滤器
1
PTFE
millipore
16
旋转蒸发仪
SZX型
10L
2
玻璃
上海远东制药机械总厂
17
旋涡振荡筛
ZS-200型
3kg
1
不锈钢
江阴市瑰宝制药机械厂
18
混合机
HD-25
20kg
1
不锈钢
浙江江南制药机械有限公司
生产工艺
质量控制项目
监控频次
要求
中间体1
制备
投料量
1次/批
与配核料单相符
通入HCI气体的量
1次/批
达到饱和
搅拌反应温度
1次/2小时
常温
搅拌反应时间
1次/批
12小时
收集馏分的温度
2次/批
80〜84C
收集馏分的压力
2次/批
28〜32mmHg
收率
1次/批
55±5%
中间体II
制备
投料量
1次/亚批
与配核料单相符
加料反应温度
1次/小时
0〜5C
加料速度
2次/亚批
3.2L/小时
搅拌反应温度
1次/小时
50±5C
搅拌反应时间
1次/批
1小时
收集馏分的温度
2次/亚批
106〜108C
收集馏分的压力
2次/亚批
58〜62mmHg
收率
1次/批
75±5%
中间体III
制备
投料量
1次/批
与配核料单相符
加料反应温度
1次/小时
90±5C
加料速度
2次/批
3kg/小时
搅拌反应温度
1次/小时
125±5°C
搅拌反应时间
1次/批
4小时
反应是否完全
1次/批
薄层层析,Rf=0.60±0.03
收集馏分的温度
2次/批
118~122C
收集馏分的压力
2次/批
1〜3mmHg
收率
1次/批
80±5%
中间体IV
制备
投料量
1次/批
与配核料单相符
加料反应温度
1次/小时
100±5C
生产工艺
质量控制项目
监控频次
要求
加料速度
1次/批
3.3kg/小、时
搅拌反应温度
1次/2小时
100±5°C
搅拌反应时间
1次/批
8小时
反应是否完全
1次/批
薄层层析,Rf=0.60±0.03
回流时间
1次/批
1小时
析晶时间
1次/批
12小时
结晶次数
1次/批
2次
干燥温度
1次/批
60±5C
干燥真空度
1次/批
v-0.08MPa
收率
1次/批
65±5%
中间体V
制备
投料量
1次/批
与配核料单相符
搅拌反应时间
1次/批
16小时
反应是否完全
1次/批
薄层层析,反应产物的Rf=0
收率
1次/批
90±5%
粗品
制备
投料量
1次/批
与配核料单相符
反应时间
1次/批
24小时
反应是否完全
1次/批
薄层层析,反应产物的Rf=0.30±0.03
减压浓缩温度
1次/批
35±5C
收率
1次/批
55±5%
粗品贮运
转运条件
1次/批
冷处存放8h以上,保温转运时限12h
贮存时限
1次/批
冷处贮存不得过60天
层析
分离
装柱
1次/柱
装填均匀,洗脱液浸润充分,无气泡
上样
1次/柱
样品层均匀一致
洗脱液位高度
3次/批
液面咼于硅胶层15~20cm
洗脱速度
1次/30分钟
14~15L/H
A值监测
在线监测
自动记录
薄层鉴别
1次/30分钟
A值平稳时,薄层点样看斑点特征
1次/10分钟
A值出峰波动时,薄层层析用对照品
生产工艺
质量控制项目
监控频次
要求
鉴别
浓缩
干燥
滤器完整性
2次/亚批
生产前、后泡点压力均大于滤膜规疋
蒸发的真空度
1次/小时
v-0.06MPa
水浴温度
1次/小时
35±5C
干燥真空压力
1次/小时
<-0.09MPa
干燥时间
1次/亚批
4小时
分散
混合
分装
分散
1次/亚批
过80目筛
混合机转速
1次/亚批
30转/分钟(40Hz)
混合时间
1次/亚批
5分钟
工序时限
1次/批
不得过4小时
内包密封情况
1次/批
密闭不漏气
物料平衡
1次/批
96.0-100.0%
外包装
印字内容
1次/批
完整、清晰、无误
工序时限
1次/批
不得过1小时
记录填写
填写时间、内容
随时/班
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