黏多糖贮积症ⅣA型诊断与治疗进展完整版.docx

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黏多糖贮积症ⅣA型诊断与治疗进展完整版

黏多糖贮积症ⅣA型诊断与治疗进展（2020完整版）

　　黏多糖贮积症（mucopolysaccharidosis，MPS）是一种因溶酶体酶基因变异造成的遗传疾病，共分为7型[1]。

其中导致黏多糖贮积症ⅣA型（mucopolysaccharidosistypeⅣA，MPSⅣA）的隐性变异发生在16号常染色体编码N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶（N-acetylgalactosamine-6-sulfatase,GALNS）的基因上，使该酶催化降解的两种糖胺聚糖，硫酸角质素（keratansulfate，KS）和软骨素-6-硫酸酯在多种组织细胞的溶酶体中累积。

各国活产新生儿中MPSⅣA的患病率在1/640000至1/71000，在亚洲地区，日本为1/500000，中国台湾地区为1/304000[2,3]，中国大陆缺乏流行病学数据，仅有若干来自溶酶体疾病治疗中心的报道，例如上海和广州的两个中心在5~6年间分别收治了50例左右[4,5]，该病已于2018年被列入中国第一批罕见病名单[6]。

MPSⅣA又称MorquioASyndrome是一种进行性疾病，患者多器官系统受累直至危及生命[7,8]，但因临床表现极为多样，往往不能及时确诊，延误尽早治疗的时机。

现就MPSⅣA型的临床表现、诊断评估及治疗方法等方面的进展进行阐述，希望以此提高广大同行对本病的认识，并对诊治中应注意的问题有系统性的了解。

一、临床表现

　　MPSⅣA患者表现出的症状可能极为不同，较为典型的临床表现因骨骼和关节受累引起，但也可能出现在其他组织器官内，包括呼吸、心血管、代谢、肌肉、视听觉系统等。

根据对国际MPSⅣA患者登记系统的分析，常见的主诉初始症状为身材矮小（出现在50%的患者中）、膝外翻（45%）、脊柱后凸（44%）、鸡胸（44%）、步态异常（38%）。

在登记系统内的所有患者中，腕关节韧带松弛也是常见的临床表现之一[7]。

患者可能患有重症型或轻症型MPSⅣA，但作为一种进行性疾病，骨骼关节部位的病变最终会发生在几乎所有患者身上，造成严重功能障碍甚至死亡[7,9]。

除了骨骼和关节之外，MPSⅣA在其他组织器官内也可能有多种表现，包括耐力不足、呼吸系统反复感染、睡眠呼吸暂停、鼾症、心瓣膜异常、肌无力、视觉损害（角膜混浊、散光、畏光）、听力损失、牙齿问题（牙齿过小、牙齿间距宽、牙釉质过薄且频繁出现龋齿）、轻度肝肿大、面容粗糙等。

与其他一些MPS亚型不同的是，MPSⅣA患者智力发育正常[8,9]。

　　以上的临床表现可能单独或合并出现，在不同患者之间严重程度不同，患者出现初始症状的年龄差异也很大。

重症型患者通常1岁前就已有临床表现和症状，而轻症型患者则可能在儿童期年龄较大时或青少年时期才出现[8]。

这些都造成了MPSⅣA的诊断困难，因此儿科医生应加强对MPSⅣA的了解，特别是其临床表现种类和严重程度多样性的认识，如发现可疑症状，应尽快开展诊断。

二、诊断

　　国际MPSⅣA患者登记系统的数据显示，患者平均2.2岁发病，4.9岁确诊[7]，从发病到确诊间隔时间较长。

国内尚缺乏较全面的数据，但根据上海新华医院的一项研究，MPSⅣA患者发病和确诊的中位年龄分别为2.0和6.3岁，间隔时间长达4.3年[5]。

确诊不及时加大了延误治疗的风险，无法实现最佳治疗效果，对患儿及父母生活质量造成负面影响。

确诊MPSⅣA通常是在临床检查基础上，依靠影像学和生化检测完成，其中GALNS活性测试为目前确诊的金标准，现兴起的基因检测可用于确定变异位置，评估疾病严重程度，也是确诊的辅助工具。

MPSⅣA独特的X线片影像特征性病变为扁平椎、椎体前端鸟嘴样突出以及胸腰椎后凸畸形[9]，由于广泛的骨骼受累，应对身体多个部位进行放射成像[8]。

　　生化检测包括尿糖胺聚糖水平测试和GALNS活性测试。

糖胺聚糖尿检对测试条件要求不高，较容易开展，但是尿糖胺聚糖水平受多种因素影响，不宜用作确诊工具。

体内KS水平随年龄增长自然下降，因此在一些轻症型患者中糖胺聚糖水平不一定表现异常，而如果糖胺聚糖尿检阳性，也可能是其他疾病所致，例如其他多种溶酶体病[8]。

因此国际临床指南推荐，若临床怀疑MPSⅣA，即使尿糖胺聚糖水平正常，也应测试白细胞或成纤维细胞内GALNS活性，并以GALNS活性降低作为确诊MPSIVA的依据[10]。

为保证诊断无误，如果对GALNS活性测试结果存疑，应再次检测或行基因测试，或两者同时进行。

同时为排除其他疾病，如MPSⅣB、其他硫酸酯酶缺乏症[如黏多糖脂贮积病Ⅱ和（或）Ⅲ型、MPSⅥ和多种硫酸酯酶缺乏症]，在进行GALNS酶活性测试的同时，还应检测其他溶酶体酶（如β-半乳糖苷酶、硫酸酯酶）的活性[8,10]。

　　GALNS基因分析亦被广泛应用于确诊[7,8]。

GALNS基因长约50kb，编码蛋白含522个氨基酸，基因变异种类多，截至2019年11月，GALNS位点特异性数据库已收录了368个独特的基因变异[11]。

各类GALNS变异在不同人群中出现的频率差异明显，有多种变异是在中国患者中首次发现[12,13,14]。

除了对GALNS基因进行测序外，也有人采用全外显子组测序以尝试提高对溶酶体贮积病诊断的准确率[15]。

有些专家认为GALNS基因变异类型和位置与患者的临床表现、症状严重程度相关[13]。

国内已有多家机构开展GALNS基因检测[12,13,14]，这不仅可辅助MPSⅣA诊断，还可能在某种程度上帮助了解疾病严重程度，对选择恰当的治疗方案有一定作用。

已经可以在孕期检测胎儿GALNS活性或进行基因分析，因此对曾育有患MPSⅣA子女的高危孕妇可行孕期诊断[12]。

在新生儿中对包括GALNS在内的多种溶酶体酶活性进行检测，在技术上也已可行，因此有些海外专家建议在新生儿开展筛查，以实现早期诊断[16]。

三、疾病进展评估

　　MPSⅣA管理与治疗国际临床指南都推荐在确诊之后，应首先对患者进行全面评估，明确治疗方案，并经常进行多系统检查，做到长期跟踪疾病进展、评估治疗效果[10,17]。

MPSⅣA需要多学科合作长期治疗，儿科代谢科或临床遗传病专科医生负责关注病情进展，并根据症状及时为患者推荐其他专科（呼吸科、眼科、耳鼻喉科、心血管科、神经科、骨科、胃肠科及牙科）医生，同时协调各种治疗方案。

同时，应让患者及其家庭成员了解该病及其并发症和相关风险，并鼓励患者接受随访及相关治疗[10,17]。

　　X线片影像是评估疾病进展和疗效的核心手段，但须避免不必要的X线片检查[17]。

对脊椎的X线片检查可以每2~3年进行一次，或根据临床需要而定。

身体其他部位（髋关节、膝以下部分）的X线片检查应根据症状判断是否需要[17]。

如有条件可以采用磁共振成像（magneticresonanceimaging,MRI）对脊髓进行定期检查，如果怀疑患者有脑积水，还应对脑部进行检查。

在没有条件进行MRI检查或无法实施麻醉的情况下，则可以考虑颅颈屈伸CT检查[17]。

确诊后，应立即根据患者运动和发育状况采用合适的方式患者进行耐力评估，建立基线值，采用的评估方法应保持一致以利于前后比较，指南推荐的方法是6min步行测试（6-minwalktest，6MWT），并在测试前后记录呼吸频率和动脉血氧饱和度[10,17]，评估频率为每年至少1次。

同时应经常监测患者的呼吸功能，并做整夜呼吸睡眠监测。

在生长期，应每年测试1次，停止生长之后，可2~3年检测1次。

MPSⅣA患者会随着年龄增长出现气管狭窄，因此行颈椎MRI和其他影像学检查时，应关注气管的变化[18]。

此外，患者还应定期接受心血管相关检查（临床生命体征、心电图、超声心动图），眼科及耳鼻喉科检查。

常规眼科检查应每年至少进行1次，包括视力、屈光、裂隙灯角膜检查，眼底评估等，如怀疑有视网膜病，则可行明视及暗视视网膜电图检查[17]。

四、手术干预和支持治疗

　　长期以来，手术干预一直是显著减轻MPSⅣA症状的最重要手段。

患儿平均在7岁时即开始接受手术，初始通常为腺样体切除、扁桃体切除、鼓膜置管，在平均10岁，许多就已接受过颈（51%）、腿（26%）、髋（25%）部手术[19]。

　　脊髓损伤是造成MPSⅣA患者功能障碍和死亡的主要原因，因此针对颈椎脊髓压迫，颅颈连接部不稳以及胸腰脊柱后侧凸等典型症状可能需要进行多次手术缓解或矫正，包括行脊髓减压术、脊椎融合术、胸腰脊柱后侧凸矫正术，有时几种手术需同时进行。

为改善肢体功能和减轻疼痛，患者通常需要接受多次矫形手术，有研究发现半骺骨干固定术或膝关节置换可矫正膝外翻从而改善患者生活质量和肢体功能，早期髋关节重建则有希望延缓该部位脱位和韧带松弛[17]。

如果患者出现严重主动脉瓣狭窄或闭锁不全，还需要行心脏瓣膜置换术[17]。

MPSⅣA患者因可能有颈椎不稳、呼吸功能受损及心血管问题，属麻醉高风险人群，因此术前评估非常重要[17]，要求承担MPSⅣA患者手术的手术室、手术团队及麻醉师最好有相关经验，在手术过程中和术后应保证有一系列气道管理设备随时备用。

　　另外还有一些手术可用来改善患者生活质量。

对出现角膜混浊的患者可行角膜移植。

如患者出现严重听力障碍、浆液性中耳炎、听小骨畸形等导致严重功能障碍和生活质量下降，则可以考虑手术干预（扁桃体切除、腺样体切除、耳道置管、气管造口术）[17]。

支持治疗是MPSⅣA长期治疗的重要组成部分，例如及时接种流感和肺炎疫苗有助于降低感染风险，还可向患者提供呼吸支持及睡眠障碍治疗[17]。

五、改变疾病进程

　　手术干预和支持治疗可以缓解症状、改善功能、减轻疼痛、提高生活质量，但是只有降低糖胺聚糖在溶酶体内的贮积，才能真正延缓MPSⅣA疾病进展和症状加重。

目前能够直接干预MPSⅣA疾病进展的疗法有酶替代疗法（enzymereplacementtherapy，ERT）和造血干细胞治疗（haematopoieticstemcelltranslation，HSCT），基因治疗MPSⅣA也在探索中[17]。

ERT通过向患者提供外源GALNS的办法，协助降解体内糖胺聚糖，消减糖胺聚糖在溶酶体内的贮积，以延缓症状发生和疾病进展。

目前唯一获得批准用于针对MPSⅣA的ERT的是依洛硫酸酯酶α注射液，一种人重组GALNS于2014年开始在澳大利亚、巴西等地上市[20]，2018年我国将其纳入第一批临床急需境外用药，并于2019年批准用于针对MPSⅣA的ERT。

　　一项随机双盲Ⅲ期临床试验显示，有较严重的呼吸功能和活动能力障碍的MPSⅣA患者（基线6MWT在30~325m，平均210m）在接受每周1次依洛硫酸酯酶α（2.0mg/kg）治疗24周后，活动能力（6MWT）和呼吸功能（最大肺呼吸量）都得到显著改善，尿KS水平下降41%，并且耐受良好，主要不良反应都与输液反应相关，同时发现患者体内抗依洛硫酸酯酶α抗体生成未影响疗效[21]。

这些结论得到了该临床试验的延续研究（120周）结果的证实[22,23,24]。

由于该研究入组的均为5岁以上患者（5~57岁），另一项Ⅱ期临床试验纳入了15例5岁以下患儿，给予相同推荐剂量依洛硫酸酯酶α治疗52周，发现耐受良好，尿KS水平下降，生长状况有改善趋势[25]。

另一项Ⅱ期研究纳入的是症状较为严重的患者（6MWT≤30m），由于样本太小，患者异质性高，作者认为不能归纳出有普适意义的结果，建议在临床实践中根据个体情况分析疗效和耐受性[26]。

以上这些临床试验为依洛硫酸酯酶α的使用提供了强大的证据，但是由于MPSⅣA患者之间病情差异极大，还需要根据临床实践中经验指导使用，该药在欧美上市后，已有一些临床病例研究得到发表。

一项在西班牙进行的共有7例MPSⅣA患儿（7~17岁）的研究显示，在接受8个月的ERT之后，患者的耐力和肢体功能均有所改善[27]。

一项日本的病例研究报道1例47岁有严重呼吸问题的重症MPSⅣA患者在接受一年ERT后，呼吸功能和肢体活动能力都大为改善[28]。

但也有病例显示有些患儿未能从ERT中受益。

法国的1例患儿患儿在出生19个月时确诊患有重症MPSⅣA，从第21个月起按推荐剂量接受依洛硫酸酯酶α治疗30个月，尿KS大幅降低，但骨骼病症未得到缓解，生长状况改善未能持续，同时有较多严重不良反应，运动和呼吸能力是否改善则有待继续观察，作者猜测因为该患儿的病症严重，从出生第21个月起才开始ERT可能已经太晚[16]。

相信在今后几年内，从临床实践中取得的真实世界证据将会越来越多。

从现有证据来看，由于患者的病症严重程度、临床表现极为多样，在采用ERT长期治疗时，需根据个体情况谨慎制定治疗和监测方案，特别应认真考虑如何应对严重不良反应。

为实现良好疗效，需尽早确诊MPSⅣA，及时开展ERT治疗。

另外，如能制定临床指南或共识，指导医生在什么样的情况下可继续或暂停ERT，将对管理治疗MPSⅣA有极大帮助。

　　由于依洛硫酸酯酶α为一种人重组酶注射液，患者需每周接受注射，治疗费用高昂，但作为唯一获批可改变MPSⅣA疾病进程的药物，无可替代，因此一些国家（如英国和澳大利亚）采取了与各利益相关方签署监管使用协议或设立专项基金的方式，在保证患者用药的同时控制医疗成本[29,30]。

除了ERT之外，国外也有报道HSCT（又称骨髓移植）和基因治疗可以用于治疗MPSⅣA，这两种治疗方法的优势是无需反复治疗即可永久改变患者的糖胺聚糖代谢能力[26]。

HSCT用于治疗MPSⅠH亚型曾取得较大成功，但是在MPSⅣA患者中尚无足够证据，目前的报道仅为单个或几个病例的研究。

尽管近些年来HSCT在骨髓配对以及手术安全性上已经取得很大进步，但是患者依然需要承担较大风险，同时HSCT对骨骼和软骨病灶的作用有限。

因此2019年版国际指南不推荐对MPSⅣA患者采用HSCT治疗[17]。

基因治疗MPSⅣA仍在探索中，目前的研究还在临床前阶段，患者能否受益于基因治疗仍需观察。

　　MPSⅣA是一种GALNS基因变异引起的罕见病，不同患者的临床表现和严重程度可能存在极大差异，平均2岁左右即出现初始症状，随后进行性加重，导致骨骼关节和其他多种组织器官受累。

为实现最佳治疗效果，应加强疾病教育和宣传，早期识别可疑病例，尽早通过GALNS活性检测确诊，及时给予酶替代疗法，并定期评估患者活动能力、呼吸功能，监测不良反应。

在ERT基础上，根据疾病进展情况，患者仍可能需要接受多次手术延缓症状或矫形，并接受其他支持治疗，以改善生活质量。

随着基因治疗研究的深入，未来患者有望一次性改善糖胺聚糖代谢能力，彻底缓解病情。