关于国家胆固醇教育计划成人治疗组 指南的最新报告.docx
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关于国家胆固醇教育计划成人治疗组指南的最新报告
关于国家胆固醇教育计划成人治疗组Ⅲ指南的最新报告
在2001年国际胆固醇教育计划成人治疗组Ⅲ(ATPⅢ)发表了一系列调节胆固醇的循证指南。
自ATPⅢ发表以来,又有5个带有临床终点的他汀类药物治疗的大型临床试验的结果公布,这些试验提出了先前降低胆固醇治疗的临床试验所没有发现的问题。
这篇文献复习近年这些试验的结果,评价它们对调节血脂的意义。
治疗性生活方式改变(TLC)仍然是一项基本的临床措施。
这些试验证实了在高危病人中降低胆固醇治疗的益处,支持ATPⅢ将低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)<100mg/dl的治疗目标,支持在高危分层中包括糖尿病的病人,并证实在这些病人中降低LDL-C治疗的益处,还证实了老年病人也可从降低LDL-C治疗中获益。
修注ATPⅢ治疗细则的主要建议如下:
在高危病人,建议LDL-C目标<100mg/dl,但在很高危病人,LDL-C目标<70mg/dl是一种治疗选择,换句话说,是一项基于临床试验证据的合理的临床策略。
而且当一个高危病人伴有高甘油三酯或低的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)时,应考虑联合应用一种贝特或烟酸与降低LDL-C的药物。
对于中度高危病人(2个以上危险因素和10年[心血管事件]危险在10%~20%),建议LDL-C目标<130mg/dl,但根据近年临床试验的证据,LDL-C目标<100mg/dl是一种治疗选择,这种治疗选择也扩展到基线LDL-C水平在100~129mg/dl的中危病人。
对于高危或中度高危病人使用降LDL-C药物治疗时,建议其治疗强度足以使LDL-C水平至少降低30%~40%,而且有生活方式相关危险因素(如肥胖、缺乏运动、高甘油三酯、低HDL-C或代谢综合征)的任何高危或中度高危病人,无论LDL-C水平如何都应视为TLC的对象以改变这些危险因素。
最后,对于低危病人,近来的临床试验没有修改治疗的目标和重点。
现行的国际胆固醇教育计划(NCEP)专家委员会关于成人高胆固醇血症查出、评估及治疗第三个报告(成人治疗组Ⅲ[ATPⅢ])于2001年5月发表,ATPⅢ的整个报告于2002年12月发表。
ATPⅢ提供了关于高胆固醇血症及其相关代谢紊乱的循证建议,为进一步发展、完善这些建议,ATPⅢ着重大规模、随机、对照临床试验(RCTs)的结果。
在过去的10年里,一系列大型RCTs为这些建议提供了大量的资料,为使这些建议变成指南(crafting),其他方面包括前瞻性流行病学研究和小型临床试验也提供了额外的证据。
所有ATP报告都证实了低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)作为降低胆固醇治疗的主要靶标,很多前瞻性研究已证实血清高浓度LDL-C是冠心病(CHD)的一个主要危险因子,而且大量RCTs证明降低LDL-C水平将减少主要冠脉事件。
在ATPⅡ中,降低LDL-C治疗获益的证据并非基于HMG辅酶A还原酶抑制剂(他汀)所进行的RCTs分析和Meta分析。
ATPⅢ复习了他汀治疗的5个大型RCTs,同时参考几个他汀或其它药物治疗的小样本试验结果,在逐步积累的流行病学研究和RCTs的基础上,ATPⅢ提出了降低LDL-C治疗的细则。
自ATPⅢ发表以来,5个用他汀治疗并有临床终点的大型试验结果已经公布,这些试验包括心脏保护研究(HPS)、普伐他汀在老年人的前瞻性研究(PROSPER)、抗高血压和降脂治疗预防心脏事件试验-降脂试验(ALLHAT-LLT)、盎格鲁-斯堪的那维亚心脏终点试验-降脂目标(ASCOT-LLA)、普伐他汀或辛伐他汀评估与影响-TIMI22(PROVEIT-TIMI22)。
这些试验提出了先前他汀试验中未被充分认识到的问题,这些试验结果对指导血脂紊乱尤其是高危病人的处理有重要含意,这些结果甚至对ATPⅢ关于血脂处理建议需要进行一些重新思考,另外其它小样本试验和大型试验的亚组分析结果也已发表。
这篇文献的目的总结这些临床研究的所有结果,评价它们与ATPⅢ报告相关的含意。
首先,我们将概括ATPⅢ治疗细则的主要组成部分和近来试验的主要结果。
按照ATPⅢ,病人被分为3个危险层次:
(1)确定的CHD或CHD等危症;
(2)多个(2个以上)危险因素;(3)0~1个危险因素。
CHD等危症包括冠状动脉以外的动脉粥样硬化疾病、糖尿病、多个(2个以上)CHD危险因素同时CHD10年危险>20%。
所有CHD或CHD等危症被称为高危,在高危病人降低LDL-C治疗的目标是LDL-C水平<100mg/dl。
按照ATPⅢ,对于基线LDL-C或正在接受治疗的LDL-C<100mg/dl,建议不需要降LDL-C治疗;对于LDL-C≥100mg/dl的所有高危病人应开始降LDL-C治疗。
当基线LDL-C≥130mg/dl,应开始使用降LDL-C药物同时进行饮食治疗,然而如果基线LDL-C水平在100~129mg/dl,不需要使用降LDL-C药物,在这个范围内ATPⅢ建议几种治疗选择:
饮食治疗应被加强,但也可增加或强化一种降低LDL-C的药物。
同时如果病人有高甘油三酯或低的高密度脂蛋白(HDL-C),针对这些异常可增加一种药物。
与ATPⅡ相比,ATPⅢ对多个(2个以上)CHD危险因素的病人增加了新的降低LDL-C治疗强度,先前ATP指南确定这类病人LDL-C目标<130mg/dl,在ATPⅢ中这一目标仍将保留,但CHD危险评估超出了危险因素的数量。
ATPⅢ建议弗莱明汉危险积分在2个以上危险因素的个体仍被执行,将其分为三个严重CHD事件(心肌梗死+CHD死亡)10年危险发生水平:
>20%,10%~20%,<10%。
10年危险>20%者应分到高危组,其LDL-C目标应<100mg/dl;对于有2个以上危险因素而10年危险≤20%者,LDL-C目标应<130mg/dl;对于LDL-C超出目标水平者普遍提倡降低LDL-C饮食治疗。
如果10年危险在10%~20%、经饮食治疗后LDL-C仍超出目标水平(即≥130mg/dl),应考虑使用药物治疗;如果10年危险<10%、经最充分饮食治疗后LDL-C水平仍≥160mg/dl,应考虑使用药物治疗。
最后,大多数人伴有0~1个危险因素,10年危险<10%,对这些个体当LDL-C水平≥160mg/dl建议进行临床处理和饮食治疗,减低LDL-C目标<160mg/dl,如果经充分的饮食治疗LDL-C≥190mg/dl,应考虑增加一种降胆固醇治疗的药物。
当血清LDL-C水平在160~189mg/dl之间而又存在严重危险因素的个体,应选择一种降低胆固醇的药物。
ATPⅢ列举了几个被认为能够指导临床判断的因素。
ATPⅢ强调治疗性生活方式改变(TLC)对于存在心血管疾病(CVD)危险的个体是临床治疗中的基本方式,ATPⅢ中的TLC方法被设计为通过降低LDL-C和治疗代谢综合征来减少危险(事件)的发生。
因此,当考虑近年来降低LDL-C药物临床试验的含意时,必须强调这些结果对改变生活方式可降低CVD危险的重要性没有任何削弱。
复习近年带有心血管终点的临床试验
HPS
这项试验入选生活在英国(年龄在40~80岁)、有高度CVD事件危险的成年人20536例,入选标准包括冠状动脉疾病、其它闭塞性动脉疾病或糖尿病,病人被随机分为辛伐他汀40mg/d组与安慰剂组。
主要终点包括整体分析的总死亡率和亚组分析的致命与非致命性血管事件,癌症和其它主要事件发生率也被统计。
基线血脂水平来自于非禁食病例,LDL-C水平由直接LDL法测定,平均基线血脂水平为:
总胆固醇(TC)228mg/dL、甘油三酯(TG)186mg/dL(非禁食)、HDL-C41mg/dL、non-HDL-C187mg/dL、直接LDL-C131mg/dL。
大部分其他降低胆固醇治疗的临床试验中,血脂水平均来自禁食病例,LDL-C采用Friedewald公式计算所得[LDL-C=TC-HDL-C-VLDL-C(TG/5)],其中VLDL为微小低密度脂蛋白。
这种计算方法在LDL部分中包括了中密度脂蛋白,如果在上述的HPS研究中应用这一公式,计算所得的平均LDL-C水平则大约为150mg/dL[228–41–(186/5)]。
但是由于基线血脂水平来自非禁食病例的样本,TG水平可能比禁食至少高20~30mg/dL,因此,在基线水平应用Friedewald公式计算则会低估LDL-C4~6mg/dL[(20~30mg/dL)/5],因为这一部分胆固醇被错误地归于VLDL-C。
如果禁食LDL-C基线水平应用Friedewald公式计算,则可能在150~155mg/dL的范围,或者高于直接法测定的基线LDL-C水平约15%。
如果直接法和计算所得的LDL-C水平之间的差异较小(holdsatlow),那么直接法测定的LDL-C100mg/dL相当于计算所得的LDL-C115mg/dL。
尽管这种差异对于治疗决策具有一定的价值,但在下面的讨论中将不再强调,避免混淆这一差异。
辛伐他汀组所有原因死亡显著减低13%(P=0.0003),主要血管事件降低24%,冠脉死亡率降低18%,非致死性心肌梗死+冠脉死亡降低27%,非致死和致死性卒中降低25%,心血管再血管化降低24%。
在所有亚组中均有类似的事件减低率,包括没有被诊断冠心病的脑血管病患者、外周血管疾病、糖尿病。
辛伐他汀组中,男性与女性以及入选时大于与小于70岁的患者均有相似的事件降低。
并且辛伐他汀组没有显著的不良反应,包括肌病、肿瘤或由于其他非血管原因住院均无明显增加。
HPS研究亚组分析提示,不管LDL-C基线水平高低,包括初始或基线LDL-C水平≥135mg/dL、<116mg/dL、或<100mg/dL,辛伐他汀治疗均可相似地降低相对危险度。
从HPS低LDL-C(或极低LDL-C)亚组报告中,至少注意到两个问题:
第一,如果LDL-C通过Friedewald公式计算,那么定义这些亚组的LDL-C界限则较高,在常规临床实践中,ATPⅢ推荐使用这一公式;第二,低LDL亚组的特征,即伴有高甘油三脂、高non-HDL-C、糖尿病或未患CVD的比例,没有得到利用。
在总结HPS研究结果对所有基线LDL-C水平低的高危患者的影响时,必须注意这些问题。
HPS研究者在合并糖尿病患者中更进一步验证了他们的结论。
研究共纳入了5963例糖尿病患者(年龄在40~80岁),他们服用辛伐他汀40mg/d显著降低了约1/4的首发事件率,包括主要冠脉事件、卒中、再血管化,事件减低率与非糖尿病患者相似。
2912例入选时没有确诊冠心病或其他阻塞性动脉疾病的糖尿病患者中,辛伐他汀治疗降低危险约1/3。
2426例治疗前LDL-C<116mg/dL的糖尿病患者中,辛伐他汀治疗降低了27%的危险。
在无血管疾病并且基线LDL-C<116mg/dL的糖尿病患者亚组中,危险度显著降低了30%,而LDL-C<100mg/dL亚组中辛伐他汀的疗效没有报道。
总之,HPS研究者得出结论:
采用他汀降低胆固醇治疗对于糖尿病患者是有效的,其中包括无明显冠心病和那些LDL-C水平相对低的患者。
PROSPER
该试验是验证普伐他汀治疗已患有或有进展性CVD高危、脑卒中的老年男性与女性的效果。
共入选5804例,男性2804例、女性3000例,年龄在70~82岁,有血管病病史或CVD高危因素,随机分为普伐他汀组(40mg/d)和安慰剂组。
主要终点包括冠脉死亡、非致死性心肌梗死、致死性或非致死性脑卒中。
基线总胆固醇水平范围从150~350mg/dL,平均随访3.2年。
结果普伐他汀降低LDL-C水平34%,复合终点事件普伐他汀组降低15%(P=0.014),主要冠脉事件包括非致死性心肌梗死和CHD死亡治疗组降低19%(P=0.006),CHD死亡率降低24%(P=0.043)。
没有观察到脑卒中的降低趋势,但一过性脑缺血发作(TIA)在治疗组降低了25%(P=0.051)。
然而在试验中发现,脑卒中发生率却为预期的1/2左右,因此,他汀治疗脑卒中的
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