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第四章潜在官能团
复杂分子合成中,多官能团分子反应时如果存在反应活性重叠,将出现给定的试剂不能按计划只进攻某一部位或官能团的情况。
为解决这一问题,通常采纳三种策略:
1.选择性反应。
2.可逆性去活化。
包括保护(protecting)、堵塞(blocking)和掩蔽(masking)。
3.潜在官能团(LatentFunctionality)。
我们在前面已经讨论了第一和第二种策略。
当这前两者都达不到效果时,更多的会使用第三种方式,即潜在官能团方法。
本章我们将就此作一些讨论。
潜在官能团是一条完全不同的途径,这一名词最初是由Lednicer1于1972年比较明确地提出。
那么,什么是潜在官能团呢?
如果分子中本身包含一个反应活性低的官能团,此官能团在适当的阶段通过某种专一性的反应可转化为反应性高的官能团,这种分子就是一个具有潜在官能团的分子。
我们将最终所需的官能团称为目标官能团(Goal-Function);把作为前体的反应活性较低的官能团称为前官能团(Pre-Function);将把前官能团转化为目标官能团的反应称为展示(Exposition)。
利用潜在官能团策略可以使分子进行一些在目标官能团存在时通常无法进行的反应。
从目的来看,可逆性去活化和潜在官能团策略在最终效果上没有实质性区别。
但是从过程来看,两者是有区别的。
首先,潜在官能团在展示前后有氧化态的变化,因此展示反应常有氧化、还原、重排或裂解,一般都伴随化学键的断裂或重组。
其次,潜在官能团方法由二步反应组成,一是在分子的其它部位反应,二是将目标官能团从前官能团展现出来。
如缩醛一般作为保护基用,但下例2中它被作为羧酸的潜在官能团,在展示过程中有氧化态的改变。
概括起来,作为潜在官能团大致要具备下列条件:
1.易得;
2.一般反应活性低,对尽可能多的试剂稳定。
3.能用选择性或专一性反应展示,条件要温和。
4.可作为一个以上目标官能团的潜在者(多重潜在官能团)。
以上的要求也指出了潜在官能团的局限性,特别是低反应活性官能团转化为重要的目标官能团所需的选择性或专一性反应是很少的。
同时对所有重要的高反应活性官能团,其合适的前官能团以及展示的方法也不完全是已知的。
下面我们结合潜在官能团应用于天然产物的合成例子来介绍它们的优点。
潜在官能团可从目标官能团、展示方法或前官能团三种角度来系统介绍。
我们选择从最后一种方式来讨论。
4.1烯烃作为前官能团
已知一些方法可将烯烃转化为羰基化合物,重要的方法有:
臭氧化;将烯烃进行双羟基化后再进行邻二醇氧化断裂;环氧化,溶剂化开环再进行邻二醇断裂等。
这种策略被用于合成许多不同类型的羰基或双羰基化合物。
开链烯烃得到两个不连接的羰基化合物,仅当它们大小差别足够大时才易分离,因此末端烯烃作为前官能团最为常用。
如-甲基烯丙基部分可断裂为丙酮基片断和甲醛,这是一个极为有用的前官能团,因为它可以由亲电或亲核进攻引入到分子中。
Ireland等3利用这个方式合成了()-6-desoxypodocapicacid,因为合成中在羰基的位直接引入丙酮是非常困难的。
Sharpless4和Corey5分别用类似的方法合成了白三烯A4的关键中间体,这儿展示出来的是羧酸。
这时如果不用双键作为酸的潜在官能团,则在环氧化反应中无法得到所需化合物,在Ti(OiPr)4存在下六元环内酯非常容易形成。
环状烯烃与链状烯烃相比是更有合成价值的前官能团,它在氧化断裂后生成双羰基化合物,而且经展示反应后仍保留所有碳原子,还能进一步进行各种反应。
合成实践中较多使用的是环己烯的衍生物,因为各种取代的环己烯可由Diels-Alder反应立体专一性地制备得到,它在氧化开环后得到1,6-双醛或酮,进一步分子内羟醛缩合生成1-酰基环戊烯类化合物,是常见的天然产物骨架单元。
Woodward小组6将此用于胆固醇的全合成,开始D环为六员环,在合成的最后再将它转化为需要的五员环。
这是一个将保护技术和潜在官能团策略巧妙结合的例子。
另外,稠环体系中的环烯烃在合成中往往被作为中环和大环的前体,因为直接生成中环目前还缺乏高效的方法。
下例中,Mehta等7通过对稠环中的烯烃实施氧化断裂将两个五员环扩展为一个八员环。
丙二烯可与共轭烯酮类进行[2+2]光化学环加成得到次甲基环丁烷体系,缩酮化保护羰基,氧化裂解次甲基的环丁酮,再还原,去保护得2-酰化环丁醇。
它效果上相当于假想的分子内羟醛缩合而得的高张力产物。
由于环的张力,它易于逆转为-羧基醛,此可被看作为乙醛Michael加成至原来那个烯酮的产物,这用通常的办法是不能实现的。
此外,缩酮化的次甲基环丁烷可以环氧化,再开环得1-甲基环己醇,用类似上述顺序可得到一个相当于丙酮对烯酮进行Michael加成的产物。
此时环丁烷的碳原子均被保留了下来。
这一顺序为Wiesner和它的研究小组所设计,并成功用于12-epilycopodine合成中8。
a)HO(CH2)2OH,H+.b)RCO3H.c)OsO4,NaIO4.d)NaBH4.e)H2O,H+.
近年来,关于烯烃的反应层出不穷,其中一个代表性的反应称为RCM(RingClosingMetathesis)反应。
这一反应利用催化量的Ru络合物即可完成关环,因此分子内如果存在两个烯烃单元,就可以经RCM反应转化为一个环状化合物。
这样,如果我们将前体中的两个烯烃单元作为潜在基团,那么RCM反应就是一种展示方式,而生成的环状产物就是目标。
9,10这类反应在许多敏感的底物上应用越来越多。
取代的环丁烯酮在合成中常被作为假想的不能存在的丁二烯酮的等价物,在合成特殊的芳香族化合物时有很好的应用性11。
4.2苯酚醚作为前官能团
苯环在合成中通常是作为一个惰性部分,但由于氧化和还原两类去芳香化方法的发展,苯酚醚现在已是一个重要和多变的前官能团。
苯衍生物中苯环上的给电子取代基可以使臭氧化反应选择性地断裂在某一双键上。
如1,2-二甲氧基苯(黎芦醚)在臭氧化时可得到2,4-己二烯二酸的二甲酯。
Woodward小组12将这一反应出色地用于生物碱马钱子碱(Strychnine)的全合成,其中的相关步骤见下列图式:
上述选择性氧化苯环作为潜在官能团的展示反应显然是十分出色的,但是使用还原方法使苯酚醚去芳香化则更具有普遍意义。
1944年Birch13发现苯酚醚在液氨中并在质子供体如醇或铵盐的存在下可以被碱金属,最好为金属锂还原为非共轭的1-烷氧基-1,4-环己二烯。
由这一化合物可以转化为许多合成的中间体,从而使苯酚醚广泛用于天然产物的合成,特别是含六员环化合物的全合成。
如甾体的A、B和D环都曾以苯酚醚为前体而获得。
4.3醇作为前官能团
醇作为合成前体在合成中有着广泛的应用,因为羟基可以通过许许多多的化学反应转化为各种不同的官能团。
当一个醇再具有一个羟基或双键时,可以作为不饱和羰基化合物的前官能团,在合成中具有重要的价值。
1,3-二醇单磺酸酯可由强碱断裂为一个烯和一个羰基化合物,这类反应由Grob14定名为"HeterolyticFragmentation"。
B-+H-O-CH2CH2CH2OTsBH+O=CH2+CH2=CH2+OTs-
环状的1,3-二醇单磺酸酯由此裂解反应可得一不饱和羰基化合物,在1,10-十氢萘二醇单磺酸酯作为底物时发现这一裂解是立体专一性的,这是由于环的刚性和反应机理上含氧基团以反式双竖键且平面配置而造成的15。
反式十氢萘体系得到反式环癸烯酮(双键为E型),而顺式体系得顺式-5-环癸烯酮(双键为Z型)。
Corey16将这种策略巧妙地应用于双环倍半萜DL-石竹烯的全合成中,通过这种碎片化反应立体控制地扩环成为九员环。
与此相似,利用1-羟基-3-酮的retro-aldol反应也是类似的一种扩环策略。
这种策略在美洲紫杉醇Taxol的B环构建中得到较好的应用17。
烯丙基醇就氧化态而论相当于1,3-二醇,它们的烯醇醚可以通过加热引发(3,3)Claisen重排18转化为,-不饱和羰基化合物,视羰基-位碳原子上的取代基情况可得不同氧化态的不饱和羰基化合物。
R
-不饱和羰基化合物
H醛烯醇醚醛
R‘酮烯醇醚酮
OEt烯酮缩醛羧酸酯
NR2烯酮半缩醛胺酰胺
Claisen重排反应物的立体化学控制了产物的立体化学,结合上述的底物可变性大的特点,使得这一重排在天然产物的合成中使用越来越多。
用Claisen重排在桥头位置引入角甲基,可将一个手征性叔碳转化为一个手征性季碳,为一个长期以来没有能完满解决的问题提供了一条较好的途径。
Claisen重排广泛用于萜类化合物的合成19。
其中一个方式是将-甲基烯丙基醇用-甲氧基-3-甲基丁二烯转变为烯醇醚,重新得到一个二烯酮,再还原得醇,这正好相当于原来的醇增加了一个异戊二烯单元。
Peterson等20对角鲨烯的合成就是利用了上述方法,从中心开始,在两个伸展方向同时增长碳链。
烯丙基醇还可以作为所谓仿生环化21的起始基团的前官能团。
过去,甾体的全合成是一个环一个环合成,最后组成四环体系22。
通过仿生合成,一步同时合成四个环,而且得到正确的立体构型,这一想法被Johnson小组23的工作所证实。
下图为他们合成DL-黄体酮的路线,其中关键的一步是多重不饱和炔基环戊烯醇在二氯甲烷中用三氟醋酸处理,先形成烯丙基叔碳正离子,通过如图阶梯式电子离域过程,从而一步形成四环甾体骨架。
此过程是立体专一性的,烯键的立体化学决定了环接点的构型。
正电荷最后呈乙烯基正离子,由乙二醇捕获成稳定的原碳酸酯正离子,用碳酸钾处理成羰基,这时得A环失碳甾体,再经臭氧化断键,分子内羟醛缩合最终得黄体酮。
由环戊烯酮出发,总产率为33%。
4.4杂环作为前官能团
杂环在当代有机合成中有着重要的地位。
作为潜在官能团应用的前官能团,呋喃及其衍生物是最常见的例子。
呋喃可以作为一个1,4-双酮化合物的等当体,可以通过酸处理或电极反应展示。
Buchi等24将呋喃环作为前官能团用于茉莉酮的合成中,在乙二醇存在下打开呋喃成为1,4-二酮,产率达90%。
在甾体仿生环化的前体合成25时,也用到了呋喃。
另一种开环方法称为Clauson-Kass反应26,用溴-丙酮-水将呋喃环高产率地水解为反式烯二酮。
Kang等27a在合成D-(+)-showdomycin时就应用了这种展示方式使呋喃环转化为缩醛形式,继而氧化为酰亚胺。
呋喃作为潜在官能团的氧化展示还可以通过NBS完成。
Kobayashi等27b最近利用这样的反应合成了十二员环内酯(+)-PatulolideA。
将呋喃环进行氧化开环是又一种展示方式,这种方式往往将呋喃环作为吡喃酮内酯的合成前体或进一步开环为四碳链。
下例是合成脱皮激素的边链的合成例子28。
类似的策略被用在一类水溶性生物碱的合成中29。
呋喃环如果用RuO4/NaIO4体系氧化,则可直接转化为羧酸,这与苯和其它芳环的情况类似。
Danishefsky30曾将这一展示反应用在糖衍生物的合成中。
周维善等31则将呋喃环作为羧酸的潜在官能团用于-氨基酸的合成。
他们先用动力学拆分得到光学纯糠胺,然后再臭氧化将呋喃环展示出来。
4.5硅原子基团作为羟基的潜在官能团
硅烷属于相对不活泼的取代基,通常只有在邻碳缺电子的情况下才会顺利地使硅碳键发生断裂。
硅官能团可以被看作是一种"超级质子"物种,能够活化双键使之受到亲电进攻,并且控制目标分子中双键的结构。
除此之外,一种硅基全新的用途被Tamao和Fleming领导的小组开发出来,即适当取代的硅基能被氧化为羟基。
这在本质上有些类似于硼烷的情况。
由于在合成设计时可以考虑将硅基在原料中联结到某个特定的碳上,从而使之成为合成中前景较好的潜在官能团,近年来不断有人报道在复杂分子体系中应用这种合成策略32。
由硅基到羟基的转化方式(展现形式)主要有两种。
第一种方式由Tamao小组报道33。
他们在硅基上事先引入亲核离去基团,这种硅官能团在合成设计的适当时候被引入分子中。
另一种展现方式由Fleming小组报道的34,与前一种有些类似,但硅官能团有所不同。
硅原子上全部为碳硅键取代基。
这样在合成中更能经受各种化学反应的考验。
但展现时首先要转化为Tamao方法的前体再行氧化。
展现的机理大致如下:
硅官能团在展示过程中,其立体化学均保持原有构型,下面仅举几例说明这种立体化学的转化情况。
硅的这种性质在合成化学中得到了较好应用,下面是几个例子,如Fleming等用于前列腺素化合物的合成35。
Stork等36利用分子内反应来合成甾体的CD环,trans-hydrindane相关二醇化合物(用于合成19-nortestostevone).
类似的策略还被Fraser-Reid等37用于Reserpine的合成,他们通过构建含硅环状中间体,获得处于同侧的二醇结构。
利用O-Si键架桥的方法也可用环加成反应来实现,然后再转化为相应二醇38。
Ley等39用于Azadirachtin的合成中,也用上了硅的潜在官能团策略,使这个位置经受住了许多不同类型的化学反应。
还有,在糖上增加一个羟甲基40的例子,显然一般方法比较不易达到这样的目的。
4.6小结
最后,我们以Church等41发表的工作为例,来说明如何采用苯酚醚、醇和烯等为前官能团来实现一个复杂分子的合成。
他们为了证明一个四环三萜phyl
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