上海技术发明奖推荐书.docx
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上海技术发明奖推荐书
上海市技术发明奖推荐书
(2008年度)
一、项目基本情况
专业评审组:
药物与生物医学工程
评审号:
2008-080-
项目名称
中文
10-DABⅢ的提取纯化技术和多烯紫杉醇的手性合成技术
英文
Atechnologyofextracting10-DABⅢtosynthesizeDocetaxel
主要完成人员
林复兴,陈建民,张伟中,张爱平,赵宏武,蔡志香,高卅,仝泽彬
主要完成单位
上海金和生物技术有限公司
主题词
生物医药;10-DABⅢ;多烯紫杉醇;提取;纯化;手性合成
推荐单位
青浦区
成果类别
技术发明类
项目水平
国际先进
所属学科
天然药物化学
学科代码
3501200
相关学科
萃取和浸取技术
学科代码
5302030
技术领域
生物与医药技术
出口情况
已出口
所属行业
制造业
密级
非密
任务来源
自选
保密期限
年
创新性
国内首创
可否公布
可
市成果登记号(每行只填一个成果登记号)
9312008Y0867
项目研究起止时间
2004.12--2007.12
上海市科学技术奖励管理办公室制
二、项目简介
项目所属科学技术领域、主要内容、特点及应用推广情况:
项目技术属于生物医药领域。
紫杉醇、多烯紫杉醇是目前应用最为广泛的抗癌药物,10-DABⅢ是合成紫杉醇、多烯紫杉醇的主要原料。
随着抗癌药物的需求量逐年增加,紫杉醇和多烯紫杉醇的需求也随之增加。
国内10-DABⅢ原料匮乏,生产企业需要从国外大量进口,价格高,且受制约。
针对市场需求,本公司经技术攻关,发明了10-DABⅢ的提取和纯化方法,形成了超细粉碎、溶剂萃取、硅胶柱层析、大型制备色谱柱层析、水解转化等从红豆杉枝叶中提取出高纯度的10-DABⅢ的独特成套工艺技术;并以10-DABⅢ为原料发明了利用光旋侧链手性合成多烯紫杉醇的技术,研制成功了高质量的多烯紫杉醇产品。
二套工艺方法均具有构思新颖、方法简便、工艺合理、易于工业化的特点,且使用低毒溶剂,并可回收循环使用,有利于节约资源和环保。
经检索查新,二项技术均属国内首创,具有创新性和实用性,其总体技术达到同类研究的国内领先和国际先进水平。
项目已获国家发明专利1项,申请国家发明专利1项(近期也将授权)。
10-DABⅢ产品制定了企业标准,并建成了年产200公斤的生产线,产品已大量进入国内市场,国内市场占有率达80%以上,还有少量出口,已累计销售产品300公斤,实现销售额4023万元,新增利税504万元;多烯紫杉醇已建成年产60公斤的生产线,国内市场占有率达60%以上,出口量增长迅速,已销售60多公斤,销售额3149万元,新增利税408万元。
二个产品均取得了较为显著的经济效益。
10-DABⅢ系列产品突破了国外专利技术堡垒,填补了国内技术空白,改变了产品依赖进口的局面,推动了行业的技术进步和持续发展,提高了我国抗癌药物领域的竞争力和地位,为我国医药事业的发展作出了积极的贡献。
(不超过800个汉字)
三、项目详细内容
1.立项背景:
(限800个汉字)
据美国肿瘤研究所调查,认为紫杉醇及多烯紫杉醇将是人类未来二十年间最有效的抗癌药物,预计治疗癌症病人每年约消耗2500~3000公斤紫杉醇和多烯紫杉醇。
但是含天然紫杉醇的红豆杉品种属珍稀濒危植物,产地及产量较少,且植物体内紫杉醇含量较低,不能满足日渐扩大的市场需求。
因此,医药生产企业大多采用半合成法生产紫杉醇系列产品,其中应用最广泛的原料就是与紫杉醇和多烯紫杉醇结构非常相似的10-DABⅢ。
伴随着市场紫杉醇和多烯紫杉醇需求量的快速增加,10-DABⅢ的需求量也随之不断扩大。
据统计,2003年国内10-DABⅢ的使用量是100公斤,2004年达到150公斤以上,并且每年需求还以30%以上的速度递增。
目前10-DABⅢ含量较高的植物,主要是产于欧洲的人工种植的短叶红豆杉,国外对生产10-DABⅢ的技术研究起步较早,工艺成熟,但10-DABⅢ产品含量只能达到95-98%的规格,不能适应国内要求的99%的质量指标要求,且价格很高。
而国内尚无企业生产,主要依赖进口。
本公司初建时期,是为国外紫杉醇药品生产企业加工天然紫杉醇为主。
没有自己的产品和技术,因此常受人所制。
随着对天然产品的提取纯化技术日趋成熟,在经过深入调研的基础上,决定立项,开发从红豆杉中提取高纯度10-DABⅢ产品,满足国内市场的急需。
经过技术攻关,发明了一种从红豆杉枝叶中提取纯化的方法,生产出了纯度高达99.0%以上的10-DABⅢ精品,填补了国内空白,为推动和支持抗癌医药工业的发展和技术进步做出了积极贡献。
国内用10-DABⅢ生产多烯紫杉醇多采用混旋的侧链合成法,易产生异构体杂质,收率低,生产成本较高。
2006年我们又组织人员发明了新的手性合成多烯紫杉醇的技术,生产出高质量的多烯紫杉醇,大大降低了产品生产成本。
目前本公司已成为我国最大的10-DABⅢ和多烯紫杉醇生产企业和供应商。
2.详细科学技术内容(采用的技术原理;关键技术及创造点;必要的图表):
10-DABⅢ的提取和纯化技术:
本项目的目的在于提供了一种从红豆杉类植物枝叶中提取、纯化10-去乙酰基巴卡丁Ⅲ(英文简称为10-DABⅢ)精品的方法,10-DABⅢ主要用于半合成抗癌药物紫杉醇和多烯紫杉醇等。
本项目采用的原料主要是以欧洲短叶红豆杉的枝叶为主,欧洲短叶红豆杉主产于欧洲的荷兰、法国、比利时等及东欧部分国家,欧洲短叶红豆杉在上述国家是一种常见的绿化植物,也有一定规模的商业性人工种植。
我们主要用其修剪的一年生的枝叶经烘干而得,其10-DABⅢ含量一般在0.15%以上。
这种原料的特点是量大、易得、可再生。
本项目的技术方案:
分二步实施,即提取与纯化。
首先要突破高效率的提取难关。
目前从红豆杉茎叶与嫩枝叶中提取紫杉醇与10-去乙酰基巴卡丁Ⅲ(10-DABⅢ)等有效组分的方法,都是藉用传统的中药浸泡工艺,长时间(至少需要24小时以上)反复浸泡(多达7-8次以上),提取所需的有效组分。
但提取率只有85%左右。
因为植物的细胞壁厚而致密,藉助渗透,将细胞内的有效组分浸带出,尤其是对于大分子的紫杉醇类化合物浸取出来是困难的,有效组分基本未得到利用,为了提高提取效果,设想利用超细粉碎技术,将红豆杉枝叶粉碎至细胞的粒径之下,用溶剂将细胞中的有效组分全部提取出来,最大限度的获得有效组分。
其次是攻克获得高纯度10-DABⅢ的提纯难关。
采用萃取法提取提纯获得10-DABⅢ粗品,再经硅胶柱层析、分离、色谱柱层析分离以及水解转化、纯化等多步骤的工艺路线处理,最终得到含量达99.5%以上的10-DABⅢ精品,即本项目的目标产品。
按照上述工艺方案,经过实验室试验和中试及生产放大试验,解决了超细粉碎、溶剂提取和萃取、硅胶柱层析、色谱柱层析、水解、转化、浓缩以及大型硅胶层析柱、大型制备色谱柱等装置的技术问题,确定了最佳工艺条件和工艺参数,实践证明,本工艺方案是先进可行的,详细内容如下:
1、10-DABⅢ的提取工艺:
(1)首先将粒径≤0.5mm的红豆杉的茎叶和嫩枝在对撞式气流超细粉碎机中粉碎至粒径≤10μm(平均粒径为5~6μm),将红豆杉植物细胞予以彻底粉碎(植物细胞平均直径在15~25μm之间),使细胞中的有效组分全部释放出来,其中紫杉醇、10-DABⅢ等组分含量比现有技术所报导的公知含量要大2~4倍。
(2)然后用醇类溶剂进行一次性浸出提取,过滤除渣后得到含有10-DABⅢ的提取液,提取过程在室温(或加温40~60℃)、常压、搅拌下进行,可在5~30分钟内完成。
过滤所得滤饼用少量的醇洗脱,以回收夹带在滤饼中的有效组分,洗脱液与提取液合并处理。
具体工艺流程见附图1:
(图1)
图l:
为从粒径 由图1可见: 本发明的浸取有效组分的工艺特别简便、快速,其原因由于本发明采用超细粉碎的破壁技术,将红豆杉粉碎至植物细胞粒径(平均颗粒直径15~25μm)之下,使细胞内的有效组分全部释放出来,故超细粉中有效组分可以在短时间内一次性地用醇类溶剂提取出来,提取率可达到95%以上。 它不仅使资源得到充分的合理使用,而且大大减少了溶剂耗量,全面做到多快好省。 2、10-DABⅢ的纯化工艺主要有如下四个步骤: (1)萃取法制取含量为5~10%(wt)10-DABⅢ粗品A。 将上述的提取液置于旋转蒸发器中浓缩(溶剂回收循环使用),得到提取液浓缩,加入适量的水进行激烈搅拌数分钟,获得均一的乳化液,再加入萃取剂。 如加入与提取浓缩液等体积的乙酸丁酯,再进行激烈搅拌数分钟,然后静置分层。 从底部放出含有10-DABlII的萃取液,置于旋转蒸发器中蒸发除去萃取剂(萃取剂回收后循环使用),得到含5~10%(wt)的10-DABⅢ粗品A;萃余液集中后另行处理。 具体工艺流程见附图2: (图2) 图2为制取含量达5~lO%(wt)10-DABⅢ粗品A的工艺流程图 由图2可见: 用乙酸丁酯从“提取浓缩液”中萃取提纯工艺,可获得含量高达5~10%(wt)10-DABⅢ的粗品A,为后续的纯化工艺打下了基础。 萃取剂乙酸丁酯、溶剂均可回收,循环使用。 (2)用硅胶柱层析法制取25%(wt)以上浓度的10-DABⅢ粗品B。 首先将上述粗品A用95%酒精加热溶解成均一的溶液,然后加入粒径为10~50μm的硅胶搅拌均匀,置于旋转蒸发仪中蒸发成硅胶与10-DABⅢ的均匀混合物(酒精经回收循环使用)-硅胶混合物,存放于干燥器中备用。 然后将硅胶混合物置于已充填入工业硅胶的玻璃层析柱的上部,用乙酸乙酯和环己烷混合溶剂洗脱,分段收集馏分(洗脱液),实验证明前半部分的馏分仅含有少量lO-DABⅢ组分(洗脱下的大部分为酯类杂质),后半部分的馏分,分段收集后,取样分析。 合格部分蒸发浓缩,得到含量≥25%(wt)的10-DABⅢ粗品B;不合格的馏分,则经蒸发回收溶剂后,返回步骤 (2)重复处理。 前半部分的馏分则通过精馏,回收混合溶剂后,循环使用,残留的杂质及少量10-DABⅢ则集中后另行处理。 如可作为原料进入醇类溶剂浸取混合系统重新浸取。 具体工艺流程见附图3: (图3) 图3为制取含量达25%(wt)以上的10-DABⅢ粗品B的工艺流程 由图3可见: 溶剂(95%酒精)、洗脱剂以及粗品A在粗品B的制取工艺中均实行闭路循环,基本上做到物料无损耗,亦无污染排放。 (3)以含量至25%(wt)的10-DABⅢ粗品B为原料,通过大型制备色谱柱正相制取含量≥80%(wt)10-DABⅢ粗品C。 先将粗品B溶解于甲醇中,加入粒度为10~50μm工业硅胶搅拌混匀后,置于旋转蒸发器中蒸干(溶剂甲醇回收后循环使用),将此干样置于干燥器中备用。 上述干样简称为“硅胶混合物②”;然后将“硅胶混合物②”填充入大型制备色谱柱的上部,用1~4: 1的乙酸乙酯与环己烷组成的混合溶剂作洗脱剂,在常压/加压下进行洗脱,分段收集洗脱液,其中,前面占总量2/3的洗脱液经检测仅含有少量10-DABⅢ组分,以投入的10-DABⅢ计,仅占5%左右;后面l/3的洗脱液经分段收集后,经检测其中达标的馏分,经蒸发回收溶剂后,得含量约80%(wt)10-DABⅢ粗品C,未达标的馏分则经回收除去混合溶剂后返回步骤(3)再行处理。 前面收集的占总量2/3的洗脱液经精馏回收溶剂后循环使用,残留的杂质中含有少量的10-DABⅢ可作为原料返回提取浓缩液工艺中再行处理。 具体工艺流程见附图4: (图4) 图4为以粗品B为原料通过大型制备色谱柱 制取含量≥80%(wt)的10-DABⅢ粗品C的工艺流程 由图4可见: 通过大型制备色谱柱的正相分离,以10-DABⅢ为基准计算粗品C的得率为60%左右,纯度达80%以上。 (4)粗品C的水解处理与纯度99.5
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