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10第10章脂类代谢
第10章脂类代谢
一、教学大纲基本要求
脂类消化、吸收、转运,脂肪动员,脂肪水解;重点掌握脂肪酸β-氧化,奇数碳脂肪酸氧化,不饱和脂肪酸氧化,酮体代谢,脂肪酸合成,脂肪酸碳链延长,脂肪酸去饱和;了解脂类代谢调控,磷脂合成与降解代谢,胆固醇合成代谢,脂代谢紊乱。
二、本章知识要点
(一)脂类的消化、吸收、转运和贮存
1.脂肪的消化
由于甘油三脂是水不溶性的,而消化作用的酶却是水溶性的,因此甘油三脂的消化是在脂质-水的界面处发生,的消化速度取决于界面的表面积,在小肠蠕动的“剧烈搅拌”下,特别是在胆汁盐的乳化作用下,消化量大幅度增高。
胆汁盐是强有力的、用于消化的“去污剂”,它是在肝脏中合成的,经过胆囊分泌进入小肠。
脂肪的消化和吸收主要在小肠中进行。
另外,肝脏还产生磷脂酰胆碱,它的亲水和疏水基分居分子的两端,也有助于脂肪的乳化。
2.脂肪的吸收
脂肪消化后的产物脂肪酸和2-单酰甘油由小肠上皮黏膜细胞吸收,随后又经黏膜细胞转化为甘油三脂,后者和蛋白质一起包装成乳糜微粒,释放到血液,又通过淋巴系统运送到各种组织。
短的和中等长度链的脂肪酸在膳食中含量不多,它们被吸收进入门静脉血液,并以游离酸形式被送人肝脏。
即短链和中长链的脂肪酸绕过了形成脂蛋白的途径,它们的这种特性可用于药物治疗学的开发。
3.脂类的转运和贮存
脂肪、磷脂和胆固醇及其它脂类以血浆脂蛋白的形式,由血液运送;而血液中的游离脂肪酸则由血液中的清蛋白运送。
近年来,人们对脂蛋白中的载脂蛋白进行了广泛研究,各种载脂蛋白类型间的组分是不同的,即使在同一类型中,载脂蛋白的组分也是各种蛋白质的混合物。
乳糜微粒是最大的又是密度较小的脂蛋白,它从小肠将膳食摄取的甘油三脂及胆固醇运送到其他组织。
极低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)是一组相关的脂蛋白,它们把体内产生(内源的)的甘油三脂和胆固醇从肝脏转运到各组织。
高密度脂蛋白(HDL)将内源性胆固醇从各组织运到肝脏。
脂类物质绝大多数以甘油三脂的形式贮存在脂肪组织中。
(二)血浆脂蛋白及脂肪的动员
1.血浆脂蛋白的基本概念
血浆中所含的脂类统称为血脂,包括非极性的甘油三脂、胆固醇脂及带有极性基团的游离胆固醇、磷脂和脂肪酸。
按来源可将血脂可以分为内源性和外源性两类。
前者由食物消化吸收而来,后者由体内合成释放。
血脂和载脂蛋白结合形成的复合体称为血浆脂蛋白。
成熟的血浆脂蛋白是球形的,由甘油三脂和胆固醇酯构成疏水核心,外围包裹着两亲性的载脂蛋白、磷酯和胆固醇。
磷脂和胆固醇的极性基团暴露在外表面,其非极性的碳链则指向核心。
因此血浆脂蛋白能在血浆中顺利地运输,各种脂蛋白都含有蛋白质、甘油三脂、磷脂、胆固醇及其酯,但其组成比例及含量却大不相同。
载脂蛋白的主要功能是结合和转运脂质。
2.血浆脂蛋白的分类
各种血浆脂蛋白因所含的脂基蛋白质质量不同,其密度、大小、表面电荷、电泳迁移率均有不同。
一般根据超速离心法可分为四类:
乳糜微粒(CM,密度最小D≤0.95,颗粒最大)、极低密度脂蛋白(VLDL,D为0.95-1.006)、低密度脂蛋白(LDL,D为1.006-1.063)和高密度脂蛋白(HDL,D为1.063-1.21)。
根据其电泳谱带的不同分为四类:
泳动最快相当于α1球蛋白位置的称为α脂蛋白;相当于β球蛋白的位置的称为β脂蛋白;位于两者之间相当于α2球蛋白位置的称为前β脂蛋白;乳糜微粒(CM)位于原点。
乳糜微粒是最大的脂蛋白,它是在小肠中合成的。
乳糜粒将小肠摄取的甘油三脂运送到其他组织,主要是骨骼肌和脂肪组织,并将摄取的胆固醇运送到肝脏。
VLDLs在肝脏中合成,它运送各种脂质到其他组织,主要还是脂肪组织和骨骼肌。
LDLs是由VLDLs转变的,LDLs经受体介导的胞吞作用,被靶细胞吸收,其作用与LDLs相同。
HDLs合成于血液,具有与LDLs相反的功能,它可把胆固醇从组织中运出。
3.脂肪的动员
脂肪组织中的甘油三脂的水解称为脂肪动员。
脂肪动员受激素调控,甘油三脂的水解(或称脂解)受胰岛素的抑制,受肾上腺素的激活。
当血液中的胰岛素水平低时,脂解速率增加;当血液中的肾上腺素水平升高时(例如在禁食或运动时),脂解速度进一步受到增强。
不过,目前对于胰岛素抑制脂肪酸释放的途径了解得还不多,而肾上腺素是通过与脂肪细胞的肾上腺素受体结合发挥作用的。
甘油和游离的脂肪酸通过质膜扩散进入血液,绝大部分甘油在肝中经糖异生途径转化为葡萄糖,而脂肪酸难溶于水,它主要是与血浆清蛋白结合后通过血液转运到其它组织中,其中包括心脏、骨骼肌和肝脏等组织,并在这些组织中的线粒体内被氧化。
(三)脂类的分解代谢
脂类分解代谢的根本问题是脂肪酸氧化。
1904年,F.Knoop提出了脂肪酸β-氧化理论,1932年,Verkade提出特定条件下的脂肪酸ω-氧化理论。
1.甘油三脂的水解
脂肪动员时,甘油三脂首先在脂肪细胞中被水解为3分子游离脂肪酸(FFA)和1分子甘油,这一过程需三种酶催化,分三步完成。
限速反应受激素的调控,肾上腺素和去甲肾上腺素为脂解激素,而胰岛素和前列腺素等则为抗脂解激素(促进脂肪合成、抑制脂肪分解)。
调控方式为限速酶的共价修饰调节,存在级联放大机制。
当激素敏感脂酶在激素信息传递作用下被磷酸化时,它就变为活性型。
甘油三脂分解产生的FFA和甘油通过血液送到各个组织器官,氧化分解,提供能量。
甘油可在胞液中磷酸化为α-磷酸甘油,再脱氢生成磷酸二羟丙酮,既可以进入糖的分解途径,也可以在肝脏中进行糖异生或再合成脂肪。
2.脂肪酸的β-氧化
1904年,Knoop通过实验证明,脂肪酸的氧化发生在β-碳原子上,即每次从脂肪酸链上降解下来的是二碳单位,后来证明Knoop提出的脂肪酸降解过程是正确的,该途径称为脂肪酸β-氧化途径。
1949年EugeneKennedy和A.L.Lehninger证明脂肪酸是在线粒体中氧化的,同时证明脂肪酸在进入线粒体之前先被活化。
细胞内脂肪酸的逐步降解过程可以分为三个阶段:
脂肪酸在细胞质中被激活、转运到线粒体内、以两个碳单位的方式降解。
偶数碳脂肪酸的氧化与奇数碳脂肪酸、不饱和脂肪酸的氧化不同,奇数碳脂肪酸和不饱和脂肪酸的氧化还需要有特殊的酶参与。
3.脂肪酸的其它氧化途径
脂肪酸的氧化还包括α-氧化和ω-氧化两种方式。
这两种途径不是脂肪酸氧化的主要途径。
脂肪酸的α-氧化:
是指脂肪酸氧化时每一次从其羧基末端只失去一个碳原子,产生缩短一个碳原子的脂肪酸和二氧化碳,详细机制尚不清楚。
脂肪酸的ω-氧化:
动物体内有少量的十二碳以下的脂肪酸可通过ω-氧化进行氧化降解。
进行ω-氧化时,脂肪酸在远离其极端的末端碳原子,即ω碳原子上被氧化,形成α,ω-二羧酸。
ω-氧化涉及末端甲基的羟基化,形成一级醇,并继而氧化,形成的醛再转化为羧酸等步骤。
4.酮体代谢
脂肪酸氧化产生的大多数乙酰CoA进入柠檬酸循环,然而,当乙酰CoA产生量超过柠檬酸循环氧化能力时,多余的乙酰CoA被用来形成酮体。
所谓“酮体”指的是脂肪酸在肝脏中氧化不完全所产生的β-羟丁酸、乙酰乙酸和丙酮三种物质的统称。
在哺乳动物中,酮体是在肝细胞线粒体的基质中合成的。
酮体是燃料分子,虽然它代谢产生的能量要比脂肪酸少,但酮体能够作为“水溶性的脂”,在有些器官,例如心脏和肾脏中比脂肪酸氧化得更快,在饥饿期间,酮体在肝脏中大量生成,使血液中酮体量大大增加,除作为其他组织的燃料外,还替代葡萄糖作为脑细胞的主要燃料。
酮体是正常的、有用的代谢物,但当酮体的浓度过量时,会产生比较严重的后果。
长期饥饿或患糖尿病的人,血液中的酮体水平是正常时的40多倍。
酮体浓度过高,称为酮症,就会引起体内一系列生理变化,由于乙酰乙酸、β-羟丁酸都是酸,可使体内酸碱平衡紊乱,出现酸中毒,即酮症酸中毒。
5.磷脂代谢
磷脂是构成生物膜中脂质双层的主要成分。
它具有两亲性质,其亲水性区和疏水性区使它们固定成为膜的双分子层排列。
构成膜脂的磷脂中,磷酸甘油酯的疏水区由两个与甘油相接的脂肪酸构成;鞘脂的疏水区由一个与羟基化的二级胺相连接的脂肪酸构成。
磷脂的种类包括:
磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱(卵磷脂)、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、心磷脂。
降解磷脂的酶称为磷脂酶。
这些脂酶根据裂解酯键的位置不同名称各异。
磷脂酶A1和A2可切下磷脂的脂肪酸部分,磷脂酶B被认为是磷脂酶A1和A2的混合物。
磷脂水解后,最后的产物脂肪酸进入β-氧化途径,甘油和磷酸则进入糖代谢。
(四)脂类的合成代谢
1.脂肪酸的合成代谢
哺乳动物中脂肪酸合成主要发生在肝脏和脂肪组织,但在特殊条件下,其它组织细胞也可以合成少量的脂肪酸,例如泌乳期的乳腺细胞就可合成脂肪酸。
脂肪酸合成包括:
乙酰CoA由线粒体转运到细胞质,乙酰CoA羧化成丙二酸单酰CoA,脂肪酸链的合成。
2.脂肪酸链的加长和去饱和
动物体中脂肪酸合成的产物是软脂酸(16碳),其它各种脂肪酸的合成需要内质网膜以及线粒体中的一些酶。
例如动物细胞中含有许多催化双健形成的去饱和酶,可催化远离脂肪酸羧基端的第9个碳的去饱和。
但9碳以上的去饱和则只有植物中的去饱和酶能催化。
16碳以上的脂肪酸的合成则需要脂肪酸延长酶系催化合成。
3.动物体内脂肪酸代谢的调控
哺乳动物中的脂肪酸代谢受激素调控,其中主要受胰高血糖素、肾上腺素和胰岛素的调控。
空腹状态下,胰高血糖素和肾上腺素处于高浓度,而在进食状态下,胰岛素处于高浓度。
循环的血液中葡萄糖浓度应当始终保持稳定。
空腹时,贮存的葡萄糖已经耗尽,必须开始进行糖的合成以便维持血糖浓度。
为了缓解有限的葡萄糖供给的压力,脂肪酸被用作燃料,许多组织经历了一个调节的转换,减少葡萄糖的使用量,而增加脂肪酸的利用。
但在进食时,情况刚好相反,葡萄糖被用作燃料和脂肪酸合成的前体。
4.甘油三脂和磷脂的合成
磷脂按照它们在生理pH下所带净电荷状况又分为中性磷脂和酸性磷脂。
由于磷脂酰胆碱(卵磷脂)和磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)所带净电荷为零,属于中性磷脂;而磷脂酰肌醇和磷脂酰丝氨酸由于带有正净电荷属于酸性磷脂。
甘油三脂和中性磷脂是通过一个共有途径合成的:
首先糖酵解生成的磷酸二羟丙酮还原成为3-磷酸-甘油,然后甘油-3-磷酸与脂酰CoA经两个酰基转移酶催化反应后,生成在生理pH下带净负电荷的磷脂酸(二磷脂酰甘油和心磷脂)。
磷脂酸在磷酸酶的催化下脱磷酸,1,2-二脂酰甘油可以直接酰化形成甘油三脂。
1,2-二脂酰甘油也可以与胞苷三磷酸的衍生物CDP-胆碱或CDP-乙醇胺反应形成磷脂酰胆碱或磷脂酰乙醇胺。
在哺乳动物中,磷脂酰丝氨酸是在碱基交换酶的作用下形成的。
该酶催化丝氨酸取代磷脂酸乙醇胺中的乙醇胺形成磷脂酰丝氨酸,反应是可逆的。
在线粒体中,磷脂酰丝氨酸也可以在脱羧酶催化下脱羧形成磷脂酰乙醇胺。
碱基交换反应发生在真该细胞的内质网,而脱氨反应发生在线粒体。
5.胆固醇的合成
几乎大多数哺乳动物细胞都有合成胆固醇的能力。
但实际上合成胆固醇最活跃的部位是肝细胞,肝细胞中合成的和来自饮食中的胆固醇通过脂蛋白运输到身体的其它细胞。
同位素标记实验表明,胆固醇中的碳原子都是来自乙酰CoA中的2碳单位乙酰基。
乙酰CoA是从线粒体经柠檬酸转运系统转运来的。
首先是二分子的乙酰CoA依次缩合形成β-羟基-β-甲基戊二酸单酰CoA(HMG-CoA),HMG-CoA转化为甲羟戊酸,甲羟戊酸经三步酶促反应转化为异戊烯焦磷酸。
其次异戊烯焦磷酸转换为二甲(基)烯丙烯焦磷酸,然后它按照头对尾方式合成焦磷酸法尼酯,两分子焦磷酸法尼酯仍然按照头对尾方式缩合形成30碳的鲨烯。
最后鲨烯转换成胆固醇。
由鲨烯到羊毛固醇涉及加氧、环化,形成由四个环组成的胆固醇核的反应。
而由羊毛固醇转换为胆固醇还要经过甲基的转移、氧化以及脱羧等过程,生成的胆固醇可以用来合成类固醇激素、胆酸、脂蛋白等。
调节胆固醇合成的关键酶是HMG-CoA还原酶,该酶受胆固醇的抑制,同时酶的磷酸化也
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