儿童多系统受累朗格罕细胞组织细胞增生症53例临床分析全文.docx

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儿童多系统受累朗格罕细胞组织细胞增生症53例临床分析全文

2021儿童多系统受累朗格罕细胞组织细胞增生症53例临床分析（全文）

  朗格罕细胞组织细胞增生症（Langerhanscellhistiocytosis，LCH）是儿童期最常见的组织细胞疾病，＜15岁儿童的年发病率为（2.6~8.9）/100万。

临床表现具有高度异质性，单系统LCH（singlesystemLCH，SS－LCH）预后良好，多数只需局部治疗或观察；多系统LCH（multiplesystemLCH，MS－LCH）约占LCH的48％，可累及肝、脾、肺、造血系统等，主要采用化疗、异基因造血干细胞移植（allogeneichematopoieticstemcelltransplantation，allo－HSCT）及靶向药物治疗。

文献报道德国DAL－HX83/90方案治疗MS－LCH的6周诱导化疗有效率为79％，复发率为30％~36％，我国学者采用改良DAL－HX83/90方案，治疗有效率为88％~94％，复发率为22％~26％。

现回顾性分析郑州大学第一附属医院儿童医院血液肿瘤科2011年1月至2019年5月收治的53例MS－LCH患儿的临床特征及随访结果，评估采用改良DAL－HX83/90方案治疗儿童MS－LCH的疗效及远期预后，为提高MS－LCH患儿生存率提供临床依据。

对象和方法

（一）对象

  回顾性病例分析。

2011年1月至2019年5月郑州大学第一附属医院儿童医院血液肿瘤科收治55例初诊MS－LCH患儿，剔除诊断后治疗不足6周放弃者2例，选择余53例作为研究对象。

本研究经郑州大学第一附属医院伦理委员会批准，并豁免患者知情同意（批准文号：

2020－KY－267）。

（二）方法

  1.诊断标准：

按照2009年国际组织细胞协会诊断标准，经病理形态学找到典型的朗格罕细胞、免疫组织化学染色（S100和CD1a或CD207阳性）或电镜找到具有Birbeck颗粒的组织细胞明确诊断。

  2.临床分组：

按照2009年国际组织细胞协会临床分级标准，MS－LCH定义为≥2个脏器或系统受累，分无危险器官受累（riskorgan－negative，RO－）组和累及危险器官（riskorgan－positive，RO+）组。

RO+组再分为Ⅰ组，即RO+（仅肺受累）组，Ⅱ组，即RO+（肺外，伴或不伴肺受累）组。

  危险器官受累的标准如下，

（1）造血系统受累（伴或不伴骨髓侵犯），符合以下≥2项，①贫血，血红蛋白＜100g/L，婴儿＜90g/L；②白细胞＜4×109/L；③血小板＜100×109/L。

骨髓侵犯的定义是在骨髓涂片上证实有CD1a阳性细胞。

（2）脾脏受累，即脾脏在锁骨中线肋缘下＞2cm。

（3）肝脏受累，符合以下≥1项，①肝脏在锁骨中线肋缘下＞3cm；②肝功能障碍，血浆蛋白＜55g/L，白蛋白＜25g/L；③组织病理学诊断。

（4）肺受累，符合以下≥1项，①肺高分辨率CT的典型表现；②组织病理学或细胞学诊断。

  3.治疗方案：

（1）初始方案：

采用改良DAL－HX83/90方案。

（2）出现中间反应（某些病变好转但出现其他新损伤）、进展复发时选择如下，①原分组升级治疗；②治疗时间延长至24个月；③二线方案个体化治疗（包括环磷酰胺、阿糖胞苷）；④若病理组织标本经PCR检测BRAFV600E基因突变阳性，经监护人知情同意后口服达拉非尼［3.0~5.0mg/（kg·d）］靶向治疗。

  4.疗效评定标准：

按照2009年国际组织细胞协会疗效标准，分为完全缓解（无疾病证据，所有症状和体征消失）；好转（症状和体征消退，无新损伤出现）；中间反应（症状和体征持续存在，无新损伤出现或某些病变好转但出现其他新损伤）；疾病进展（症状和体征进展或有新损伤出现）和复发（疾病缓解阶段再活化）。

  5.随访：

末次随访截至2020年5月31日。

失访者以末次随访时疾病状态及时间为终点。

无事件生存时间指从确诊之日至评估中间反应（某些病变好转但出现其他新损伤）、疾病进展、复发、死亡或最后随访时间。

总生存时间指从确诊之日至死亡或最后随访时间。

  6.数据分析：

通过病历收集临床资料，分析MS－LCH患儿采用改良DAL－HX83/90方案化疗的早期有效率、复发率、生存率及影响预后的因素。

  （三）统计学处理

  应用SPSS21.0统计学软件进行数据处理，非正态分布计量资料用M（范围）表示。

计数资料用例（％）表示，组间比较采用Pearsonχ2检验、连续校正χ2检验。

Kaplan－Meier生存分析法计算生存率，单因素分析采用Log－Rank检验，多因素分析采用Cox比例风险回归模型。

以P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

（一）一般资料

  纳入53例患儿，男34例、女19例，发病年龄21月龄（3月龄至13岁），RO－组31例（58％），RO+组22例（42％），其中Ⅰ组12例、Ⅱ组10例。

RO+组男女比例为13∶9，RO－组男女比例为21∶10，组间比较差异无统计学意义（χ2=0.419，P=0.518）。

年龄≤2岁患儿中RO+组占53％（16/30），年龄＞2岁患儿RO+组占26％（6/23），组间比较差异有统计学意义（χ2=3.981，P=0.046）。

临床表现为发热者8例（15％），皮疹22例（41％），骨骼受累39例（73％），软组织受累29例（55％，其中颌面部26例），淋巴结受累8例（15％），肺受累17例（32％），肝脏受累10例（19％），脾脏受累5例（9％），造血系统受累3例（6％），垂体柄受累4例（7％），垂体前叶功能减退2例（4％）。

53例患儿中1例在诱导化疗期因骨髓抑制脑出血死亡，10例维持治疗出现疾病进展（RO－组4例、Ⅰ组1例、Ⅱ组5例），4例在维持治疗时复发，2例在治疗结束后复发，疾病进展复发的时间为诊断后的7（2~19）个月。

进展复发后3例通过升级治疗、1例延长治疗时间、3例采用二线化疗、1例口服达拉非尼靶向治疗均达到再次缓解，余进展复发患儿7例死亡，1例失访。

未发现继发二次肿瘤患儿。

（二）生存分析

  53例MS－LCH患儿，44例存活，1例失访，8例死亡，随访时间51（12~144）个月，6周诱导化疗有效率（完全缓解+好转）89％（47/53），进展复发率30％（16/53）。

5年无事件生存率（eventfreesurvival，EFS）为（67±6）％（图1A），5年总生存率（overallsurvival，OS）为（83±5）％（图1B）。

单因素分析发现6周诱导化疗有效者5年EFS、OS明显高于无效者，差异有统计学意义（χ2=34.743，P＜0.01；χ2=10.608，P=0.001），RO－组5年EFS、OS明显高于RO+组，差异有统计学意义（χ2=6.022、4.793，均P＜0.05）。

RO+组中Ⅰ组5年EFS明显高于Ⅱ组，差异有统计学意义（χ2=9.501，P=0.002），年龄、性别与EFS、OS无明显相关性（均P＞0.05），见表1。

RO－组与Ⅰ组5年EFS差异无统计学意义（χ2=0.000，P=1.000）（图2）。

Cox比例风险回归模型分析发现6周诱导化疗反应是影响EFS（HR=13.114，95％CI3.759~45.742，P＜0.01）、OS（HR=7.748，95％CI1.542~38.920，P=0.013）的独立危险因素。

讨论

  LCH是一种以CD1a+CD207+未成熟树突细胞异常增生，导致组织器官浸润和功能障碍为特征的罕见疾病，病理性朗格罕细胞起源于骨髓CD34+c－Kit+Flt3+髓系前体细胞，编码丝裂原活化蛋白激酶（mitogen－activatedproteinkinase，MAPK）通路成分的体细胞驱动性基因突变导致MAPK信号通路持续活化，细胞不断增殖，病变组织显示髓系细胞为主的激活免疫细胞浸润，因此LCH被定义为炎症性髓系肿瘤。

  LCH可发生在任何年龄段，主要见于儿童和青少年，中位发病年龄为3岁，年龄较大者多表现为局灶性病变，年龄较小者呈现多灶性和危险器官受累的侵袭性临床特点。

本组MS－LCH患儿中男女比例约1.7∶1，是否伴有危险器官受累有明显的年龄差异，RO+患儿中2岁以下占多数。

32％的患儿有肺受累，文献报道肺受累的诊断率为15％~40％，本研究结果显示仅有肺受累RO+与RO－对生存率的影响差异并无统计学意义，目前国际组织细胞协会正在进行的LCH－Ⅳ（ClinicalTrials.gov：

NCT02205762）研究中肺部不再作为危险器官分组。

Sedky等的研究表明全血细胞减少、伴有肝功能障碍的肝脏肿大与死亡显著相关。

  本研究采用改良DAL－HX83/90方案，6周诱导化疗有效率为89％，达到与国外相近的疗效，但累及肝、脾或造血系统的RO+组5年EFS仅为（10±9）％，疾病再活化率高，经过挽救治疗后5年OS仅为（53±17）％。

日本JLSG－96方案报道此组患儿5年EFS为26％，JLSG－02方案5年EFS提高至44％，5年OS为90％，Tuysuz等报道25年来共17例此组患儿，先后经历DAL－HX83、LCH－Ⅰ、LCH－Ⅱ、LCH－Ⅲ4种化疗方案，5年OS为67％，本研究中患儿生存率明显偏低的原因考虑为改良DAL－HX83/90方案中6周诱导化疗后无第2疗程，包括疾病好转但未达完全缓解的患儿均直接进入维持治疗，多数在维持期间出现疾病进展或复发，其次，缺乏有效的挽救性治疗手段。

复发难治MS－LCH仍是研究难点，LCH－Ⅳ研究旨在明确延长化疗至24个月及通过加入阿糖胞苷增强化疗强度能否降低再活化率。

克拉屈滨、氯法拉滨单药化疗均能显著提高RO－MS－LCH生存率，但RO+诱导反应率仅为22％，复发率为100％，生存率并未提高（67％）。

减低剂量的阿糖胞苷［100mg/（m2·d）×5d］联合克拉屈滨［5mg/（m2·d）×5d］可将难治性RO+患儿5年OS提高至73％，且化疗毒性可控。

有研究显示二线化疗失败的难治性LCH可选择allo－HSCT，3年OS可达70％，但清髓性预处理组移植相关病死率高达55％，而降低预处理强度后复发率升高（28％）。

  50％~65％的LCH患儿存在BRAFV600E基因突变，使RAS－RAF－MEK－ERK信号通路异常激活，33％~50％的BRAFV600E突变阴性LCH存在MAP2K1突变，少见的突变还有ARAF、MAP3K1、ERBB3和NRAS。

本组4例进行BRAFV600E基因检测，3例阳性，均在维持治疗出现疾病进展，有1例口服达拉非尼［3.5mg/（kg·d）］3个月完全缓解开始逐渐减量（目前服用28个月，剂量0.8mg/kg，每周1次），未出现不良反应，持续缓解25个月。

由于本组患儿进行BRAFV600E基因检测的病例数少，未能分析对生存率的影响。

研究发现高危组MS－LCHBRAFV600E基因突变阳性率显著高于多系统低危组和单系统组，对长春花碱、糖皮质激素更易耐药，再活化率更高，也增加尿崩症、神经退行性变、垂体前叶功能障碍等后遗症的风险。

靶向药物维罗非尼、达拉非尼在挽救高危难治MS－LCH患儿均呈现较好的临床反应率及缓解率。

此外，维罗非尼［20mg/（kg·d）］联合小剂量阿糖胞苷及克拉屈滨控制难治性LCH再活化率的Ⅱ期临床试验（NCT03585686）、达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼治疗难治性儿童LCH的Ⅰ期临床试验（NCT02124772）正在进行。

但有研究报道75％的成人脂质肉芽肿病和LCH在停止使用BRAF抑制剂后复发，治疗时间20（1~31）个月，中位复发时间6个月。

因此儿童使用靶向药物的剂量、疗程、安全性等问题均有待进一步研究。