布洛芬片增加薄膜衣规格药学研究综述讲义.docx

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布洛芬片增加薄膜衣规格药学研究综述讲义

药品补充申请—5、10申报资料5-1

变更药品规格（增加薄膜衣片）

变更直接接触药品的包装材料或者容器（薄膜衣片增加铝塑泡罩包装）

布洛芬片药学研究资料综述

xxxx制药有限公司

20xx年05月

药学研究资料综述

布洛芬片收载于中国药典20xx年版二部。

有糖衣片和薄膜衣片，我公司现在生产的布洛芬片为糖衣片，批准文号为国药准字Hxxxxxxxx。

布洛芬片为非甾体抗炎药，临床上用于缓解轻至中度疼痛如头痛、关节痛、偏头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经。

也用于普通感冒或流行性感冒引起的发热。

由于疗效确切，价格低廉，临床使用十分广泛，但是由于现产品为糖衣片，限制了许多糖尿病患者的使用；同时，薄膜衣片比糖衣片具有以下优点：

（1）质量好。

由于成膜剂和多数辅助添加剂都是理化性能优异的高分子材料，使得包成的薄膜衣片不但能防潮、避光、掩味、耐磨，而且不易霉变，容易崩解，大大提高了药物的溶出度、生物利用度和药物有效期。

（2）增重少。

仅使片芯重增加2%～4%，而糖衣片剂往往可使片芯重量增大50%～100%，节约资源。

（3）干燥快。

包衣操作时间短，一般仅需2～3h，而包糖衣一般需16h，操作简便，节能降耗。

（4）片型美观。

（5）成本低。

虽然薄膜包衣粉价格较糖和滑石粉贵，但由于用量小，且节约劳动力，厂房及设备需要少，节约材料和能源，总体计算比包糖衣成本低。

基于上述原因，我公司拟申请增加布洛芬片（薄膜衣）。

根据《药品注册管理办法》的有关规定，进行布洛芬片（薄膜衣）的研制工作，现将药学研究试验综述如下：

1、工艺、处方研究：

经过对布洛芬片的处方和工艺进行筛选，处方和工艺如下：

1.1处方:

布洛芬100.0g

淀粉10.0g

预胶化淀粉23.3g

微晶纤维素10.0g

5%羟丙甲纤维素溶液66.7g（含羟丙甲纤维素3.34g）

硬脂酸镁5.86g

制成1000片

1.2工艺规程：

1.2.1称取布洛芬原料药、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁，分别过80目筛网。

1.2.2称取羟丙甲纤维素3.34g，加沸腾的纯化水（约10g）搅拌成糊状，然后加入凉纯化水至66.7g，搅拌，制成5%羟丙甲纤维素溶液。

1.2.3称取处方量布洛芬原料药、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素，混合5分钟使之均匀。

1.2.4加入处方量的5%羟丙甲纤维素溶液搅拌5分钟，并高速制粒。

1.2.5将颗粒在70℃烘干。

1.2.6将烘干的颗粒，用旋涡振荡筛整粒，外加处方量硬脂酸镁，混合15分钟使之均匀。

1.2.7颗粒检验后，定片重，用直径为8mm的浅凹冲头压片。

1.2.8素片检验合格后，包薄膜衣。

1.2.9分别进行包装。

1.3经小试、中试验证，布洛芬片（薄膜衣）工艺、处方合理，质量稳定、可控，能够指导工业化大生产。

三批试制样品按布洛芬片的质量标准检验均符合规定，检验结果见下表：

名称

项目

质量标准

xxxx制药有限公司

xx0701

xx0702

xx0703

xx06231

（糖衣片）

性状

本品为糖衣或薄膜衣片，除去包衣后显白色。

薄膜衣片，除去包衣后显白色。

薄膜衣片，除去包衣后显白色。

薄膜衣片，除去包衣后显白色。

糖衣片，除去包衣后显白色。

鉴别

（1）紫外光谱在265nm与273nm的波长处应有最大吸收；在245nm与271nm的波长处应有最小吸收；在259nm的波长处有一肩峰

（2）红外光谱本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集943图）一致。

（1）紫外光谱：

在265nm与273nm的波长处有最大吸收；在245nm与271nm的波长处有最小吸收；在259nm的波长处有一肩峰

（2）红外光谱：

本品的红外光吸收图谱与对照的图谱（光谱集943图）一致。

（1）紫外光谱：

在265nm与273nm的波长处有最大吸收；在245nm与271nm的波长处有最小吸收；在259nm的波长处有一肩峰

（2）红外光谱：

本品的红外光吸收图谱与对照的图谱（光谱集943图）一致。

（1）紫外光谱：

在265nm与273nm的波长处有最大吸收；在245nm与271nm的波长处有最小吸收；在259nm的波长处有一肩峰

（2）红外光谱：

本品的红外光吸收图谱与对照的图谱（光谱集943图）一致。

（1）紫外光谱：

在265nm与273nm的波长处有最大吸收；在245nm与271nm的波长处有最小吸收；在259nm的波长处有一肩峰

（2）红外光谱：

本品的红外光吸收图谱与对照的图谱（光谱集943图）一致。

重量

差异

应符合规定

0.15870.16010.15690.16490.15910.15680.15610.15670.16040.16050.15800.15770.15660.16210.16110.15690.15700.15760.15830.1567

0.16070.15980.15920.15670.15880.15830.15770.15940.16000.16210.15890.15990.16020.16340.15820.15910.15980.15770.15590.1580

0.15980.16030.15770.15830.15690.15660.16210.15860.15970.16060.16080.15930.16110.15880.15760.15910.16030.15810.16000.1605

平均片重：

0.1586

上限：

0.1705

下限：

0.1467

平均片重：

0.1592

上限：

0.1711

下限：

0.1473

平均片重：

0.1593

上限：

0.1712

下限：

0.1474

溶出度

≥75%

92.7%92.2%96.0%90.9%94.2%93.4%

94.4%91.4%95.7%93.0%92.0%94.2%

93.0%96.0%94.2%95.5%92.2%91.7%

91.7%94.4%93.4%96.5%95.7%93.2%

含量

测定

95.0%~105.0%

99.8%

99.9%

99.8%

99.0%

微生物限度检查

细菌数≤1000个/g

霉菌数≤100个/g

活螨不得检出

大肠埃希菌不得检出

≤100个/g

≤10个/g

未检出

未检出

≤100个/g

≤10个/g

未检出

未检出

≤100个/g

≤10个/g

未检出

未检出

≤100个/g

≤10个/g

未检出

未检出

2、质量研究：

将三批试制样品（批号为：

xx0701xx0702xx0703）和我公司生产的布洛芬片（糖衣片）（批号：

xx06231），按《中国药典》20xx年版二部，进行了质量研究。

2.1【性状】按片剂的要求和三批小试实测数据进行描述。

结果见下表

名称

项目

质量标准

xxxx制药有限公司

xx0701

xx0702

xx0703

xx06231

（糖衣片）

性状

本品应为糖衣或薄膜衣片，除去包衣后，显白色。

薄膜衣片，除去包衣后显白色

薄膜衣片，除去包衣后显白色

薄膜衣片，除去包衣后显白色

糖衣片，除去包衣后显白色

2.2【鉴别】按质量标准进行试验，试验数据见下表。

红外光吸收图谱见附件1。

名称

项目

质量标准

xxxx制药有限公司

xx0701

xx0702

xx0703

xx06231

（糖衣片）

（1）

在265nm与273nm的波长应有最大吸收，在245nm与271nm的波长处应有最小吸收，在259nm的波长处应有一肩峰。

⑴在265nm与273nm的波长有最大吸收，在245nm与271nm的波长处有最小吸收，在259nm的波长处有一肩峰。

⑴在265nm与273nm的波长有最大吸收，在245nm与271nm的波长处有最小吸收，在259nm的波长处有一肩峰。

⑴在265nm与273nm的波长有最大吸收，在245nm与271nm的波长处有最小吸收，在259nm的波长处有一肩峰。

⑴在265nm与273nm的波长有最大吸收，在245nm与271nm的波长处有最小吸收，在259nm的波长处有一肩峰。

（2）

本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱（光谱集943图）一致。

本品的红外光吸收图谱与对照品的图谱（光谱集943图）一致。

本品的红外光吸收图谱与对照品的图谱（光谱集943图）一致。

本品的红外光吸收图谱与对照品的图谱（光谱集943图）一致。

本品的红外光吸收图谱与对照品的图谱（光谱集943图）一致。

2.3【重量差异】按质量标准进行实验，检测数据见下表：

名称

项目

质量标准

xxxx制药有限公司

xx0701

xx0702

xx0703

xx06231（糖衣片）

重量

差异

应符合

规定

0.15870.16010.15690.16490.15910.15680.15610.15670.16040.16050.15800.15770.15660.16210.16110.15690.15700.15760.15830.1567

0.16070.15980.15920.15670.15880.15830.15770.15940.16000.16210.15890.15990.16020.16340.15820.15910.15980.15770.15590.1580

0.15980.16030.15770.15830.15690.15660.16210.15860.15970.16060.16080.15930.16110.15880.15760.15910.16030.15810.16000.1605

平均片重：

0.1586

上限：

0.1705

下限：

0.1467

平均片重：

0.1592

上限：

0.1711

下限：

0.1473

平均片重：

0.1593

上限：

0.1712

下限：

0.1474

2.4【溶出度】

仪器：

智能溶出试验仪ZRS-8G天津大学无线电厂

紫外可见分光光度计上海分析仪器厂

2.4.1溶出曲线

供试药品:

布洛芬片自制批号为：

xx0701xx0702xx0703

布洛芬片（糖衣片）xxxx制药有限公司生产批号：

xx06231

取本品，照溶出度测定法（中国药典20xx年版二部附录ⅩC第一法），以磷酸盐缓冲液（pH7.2）900ml为溶出介质，转速为每分钟120转，依法操作，分别经5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、45分钟、60分钟时，取溶液5ml（及时补加5ml溶出介质），滤过，精密量取续滤液2ml,加溶出介质稀释至25ml，摇匀，照紫外-可见分光光度法（中国药典20xx年版二部附录ⅣA），在222nm的波长处测定吸光度，按C13H18O2的吸收系数为449计算出的累加溶出量，即得。

溶出曲线见附件2。

2.4.2溶出度

溶出度取本品，照溶出度测定法（中国药典20xx年版二部附录ⅩC第一法），以磷酸盐缓冲液（pH7.2）900ml为溶出介质，转速为每分钟120转，依法操作，经30分钟，取溶液5ml，滤过，精密量取续滤液2ml,加溶出介质稀释至25ml，摇匀，照紫外-可见分光光度法（中国药典20xx年版二部附录ⅣA），在222nm的波长处测定吸光度，按C13H18O2的吸收系数为449计算每片的溶出量。

限度为标示量的75%，应符合规定。

检测数据见下表。

名称

项目

质量标准

xxxx制药有限公司

xx0701

xx0702

xx0703

xx06231

（糖衣片）

溶出度

≥75%

92.7%92.2%96.0%90.9%94.2%93.4%

94.4%91.4%95.7%93.0%92.0%94.2%

93.0%96.0%94.2%95.5%92.2%91.7%

91.7%94.4%93.4%96.5%95.7%93.2%

2.5【有关物质】

参考布洛芬原料项下的【有关物质】进行试验

2.5.1测定法取本品5片，研细，精密称取适量（约相当于布洛芬0.1g），加氯仿10ml，分别超声处理10、20、30分钟及加热回流30分钟，滤过，滤液挥干，残渣加氯仿1ml使溶解，作为供试品溶液（1ml中约含100mg的溶液）；精密量取适量，加氯仿稀释成每1ml中含1.0mg的溶液，作为对照溶液。

照薄层色谱法（附录ⅤB）试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶Ｇ薄层板上，以正己烷－醋酸乙酯－冰醋酸（15:

5:

1）为展开剂，展开后，晾干，喷以1％高锰酸钾的稀硫酸溶液，在120℃加热20分钟，置紫外光灯（365nm）下检视，供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更深。

TLC图谱见附件3。

实验结果证明：

超声处理10分钟能够满足试验要求，故检验中采用超声处理供试品10分钟的方法。

2.5.2方法学考察

2.5.2.1干扰试验

⑴辅料干扰试验

空白样品——称取预胶化淀粉4.0g、微晶纤维素1.0g、羟丙甲纤维素0.15g，硬脂酸镁0.1g分别过80目筛网，混匀，得空白样品（辅料比例同处方）。

⑵溶剂干扰试验

空白试剂——氯仿

试验：

分别取布洛芬片样品、空白样品和空白试剂，按上述方法进行试验，TLC图谱见附件3。

结果表明辅料及试剂对测定方法无干扰，本方法可用于本品的检测。

2.5.2.2热稳定性试验

取本品适量，置120℃加热6h，取出放冷，研细，精密称取适量（约相当于布洛芬0.1g），加氯仿10ml，超声处理10分钟，照上述试验条件试验，TLC图谱见附件3。

2.5.2.3光照试验取本品适量，置5000Lx光照24h，取出放冷，研细，精密称取适量（约相当于布洛芬0.1g），加氯仿10ml，超声处理10分钟，照上述试验条件试验，TLC图谱见附件3。

2.5.2.4强酸破坏试验取取本品适量，加1mol•L-1盐酸溶液5mL溶解，放置2h，用1mol•L-1氢氧化钠溶液中和，加氯仿10ml，超声处理10分钟，同法做空白试验，照上述试验条件试验，TLC图谱见附件3。

2.5.2.5强碱破环试验取本品适量，加1mol•L-1氢氧化钠溶液5mL溶解，放置2h，用1mol•L-1盐酸溶液中和，加氯仿10ml，超声处理10分钟，同法做空白试验，照上述试验条件试验，TLC图谱见附件3。

结论：

上述条件所产生的降解杂质不影响本方法对本品的测定，说明本法的专属性良好，适用于本品的检测。

2.6【含量测定】

测定法取本品20片，除去包衣后，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于布洛芬0.5g），加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml，振摇使布洛芬溶解，用垂熔玻璃漏斗滤过，容器与滤器用中性乙醇洗涤4次，每次10ml，洗液与滤液合并，加酚酞指示液5滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定。

每1ml的氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于20.63mg的C13H18O2。

按按质量标准进行检验，结果见下表。

名称

项目

质量标准

xxxx制药有限公司

xx0701

xx0702

xx0703

xx06231

（糖衣片）

含量

测定

95.0%-105.0%

99.8%

99.9%

99.8%

99.0%

2.7、【微生物限度检查】按微生物限度检查法（中国药典20xx年版二部附录

J）进行实验，检测数据见下表，布洛芬片微生物限度检查验证资料见附件4。

名称

项目

质量标准

xxxx制药有限公司

xx0701

xx0702

xx0703

xx06231

（糖衣片）

微生物限度检查

细菌数≤1000个/g

霉菌数≤100个/g

活螨不得检出

大肠埃希菌不得检出

≤100个/g

≤10个/g

未检出

未检出

≤100个/g

≤10个/g

未检出

未检出

≤100个/g

≤10个/g

未检出

未检出

≤100个/g

≤10个/g

未检出

未检出

3、稳定性研究：

将试制的布洛芬片（xx0701xx0702xx0703）模拟市售包装（铝塑泡罩式包装及固体药用塑料瓶装），按照稳定性试验的方法进行了加速试验和长期试验，具体工作如下：

3.1加速试验

20xx年07月10日到20xx年01月15日对布洛芬片（铝塑泡罩式包装及固体药用塑料瓶装）进行了加速试验，对性状、溶出度、有关物质、含量等项目进行了检测，并在3个月、6个月末对微生物限度进行考察，试验结果见表1-1、表1-2、表2-1、表2-2、表3-1、表3-2、表4-1、表4-2。

有关物质薄层照片见附件5。

3.2、长期试验

从20xx年07月10日开始对布洛芬片（铝塑泡罩式包装及固体药用塑料瓶装）进行了长期试验，对性状、溶出度、有关物质、含量等项目进行了检测，并在0个月、3个月、6个月、9个月末对微生物限度进行考察，试验结果见表5-1、表5-2、表6-1、表6-2、表7-1、表7-2、表8-1、表8-2。

有关物质薄层照片见附件6。

稳定性试验结果表明，布洛芬片加速试验（相对湿度75%±5%，温度40℃±2℃），长期试验（相对湿度60%±10%，温度25℃±2℃）分别连续观察6个月、9个月，其性状、溶出度、有关物质、含量等项目均无明显变化，均符合规定，故布洛芬片质量稳定，有效期暂定24个月，长期试验仍在进行中。

表1-1、布洛芬片加速试验结果（1月）

（铝塑泡罩式包装）

名称

项目

质量标准

xxxx制药有限公司

xx0701

xx0702

xx0703

性状

本品为糖衣或薄膜衣片，除去包衣后显白色。

薄膜衣片，除去包衣后显白色。

薄膜衣片，除去包衣后显白色。

薄膜衣片，除去包衣后显白色。

溶出度

≥70%

94.4%94.0%92.7%92.0%90.7%89.9%

94.7%93.0%92.6%93.2%89.4%92.6%

92.4%93.2%97.5%92.7%91.4%90.4%

有关

物质

供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更深

供试品溶液除主斑点外，未显示其它斑点

供试品溶液除主斑点外，未显示其它斑点

供试品溶液除主斑点外，未显示其它斑点

含量测定

应为标示量的95.0-105.0%

99.7%

99.7%

99.6

检验依据

《中国药典》20xx年版二部

检验日期

20xx.08.10-20xx.08.15

复核员：

xxx检验员：

xxx

表1-2、布洛芬片加速试验结果（1月）

（固体药用塑料瓶装）

名称

项目

质量标准

xxxx制药有限公司

xx0701

xx0702

xx0703

性状

本品为糖衣或薄膜衣片，除去包衣后显白色。

薄膜衣片，除去包衣后显白色。

薄膜衣片，除去包衣后显白色。

薄膜衣片，除去包衣后显白色。

溶出度

≥70%

92.0%90.7%92.7%95.5%93.2%89.9%

95.2%93.2%92.0%93.4%91.4%90.0%

95.0%90.7%89.4%92.4%93.2%91.4%

有关

物质

供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更深

供试品溶液除主斑点外，未显示其它斑点

供试品溶液除主斑点外，未显示其它斑点

供试品溶液除主斑点外，未显示其它斑点

含量

测定

应为标示量的95.0-105.0%

99.6%

99.7%

99.5%

检验依据

《中国药典》20xx年版二部

检验日期

20xx.08.10-20xx.08.15

复核员：

xxx检验员：

xxx

表2-1、布洛芬片加速试验结果（2月）

（铝塑泡罩式包装）

名称

项目

质量标准

xxxx制药有限公司

xx0701

xx0702

xx0703

性状

本品为糖衣或薄膜衣片，除去包衣后显白色。

薄膜衣片，除去包衣后显白色。

薄膜衣片，除去包衣后显白色。

薄膜衣片，除去包衣后显白色。

溶出度

≥70%

90.7%89.9%93.7%91.0%91.0%94.4%

93.2%94.0%92.4%95.0%91.2%92.4%

91.2%93.7%95.0%93.2%95.2%92.0%

有关

物质

供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更深

供试品溶液除主斑点外，未显示其它斑点

供试品溶液除主斑点外，未显示其它斑点

供试品溶液除主斑点外，未显示其它斑点

含量

测定

应为标示量的95.0-105.0%

99.7%

99.6%

99.6%

检验

依据

《中国药典》20xx年版二部

检验

日期

20xx.09.10-20xx.09.15

复核员：

xxx检验员：

xxx

表2-2、布洛芬片加速试验结果（2月）

（固体药用塑料瓶装）

名称

项目

质量标准

xxxx制药有限公司

xx0701

xx0702

xx0703

性状

本品为糖衣或薄膜衣片，除去包衣后显白色。

薄膜衣片，除去包衣后显白色。

薄膜衣片，除去包衣后显白色。

薄膜衣片，除去包衣后显白色。

溶出度

≥70%

92.4%88.7%95.2%91.2%90.4%93.2%

89.9%92.0%93.2%92.0%91.7%94.0%

89.4%92.4%89.9%93.2%94.0%91.2%

有关

物质

供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更深

供试品溶液除主斑点外，未显示其它斑点

供试品溶液除主斑点外，未显示其它斑点

供试品溶液除主斑点外，未显示其它斑点

含量

测定

应为标示量的95.0-105.0%

99.6%

99.7%

99.6%

检验

依据

《中国药典》20xx年版二部

检验

日期

20xx.09.10-20xx.09.15

复核员：

xxx检验员：

xxx

表3-1、布洛芬片加速试验结果（3月）

（铝塑泡罩式包装）

名称

项目

质量标准

xxxx制药有限公司

xx0701

xx0702

xx0703

性状

本品为糖衣或薄膜衣片，除去包衣后显白色。

薄膜衣片，除去包衣后显白色。

薄膜衣片，除去包衣后显白色。

薄膜衣片，除去包衣后显白色。

溶出度

≥70%

94.0%90.1%93.0%92.2%95.5%94.4%

89.9%91.7%94.2%95.7%92.4%95.0%

90.7%93.4%92.7%95.4%94.4%96.5%

有关

物质