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毒理学

药物毒理学

第一章药物毒理学的基本原理

一、概念：

1.药物毒理学：

是研究药物在一定条件下对生物体的损害作用，并对药物毒性作用进行定性，定量评价以及对靶器官毒性作用机制进行研究的一门科学。

2.剂量：

一般指给予机体或与机体接触的量，并以每单位体重给予药物的重量来表示

3.正常值：

为了确定药物损害作用和无损害作用，需要一个“正常”值作为比较。

通常选定一群按照母犬认识水平可以认为是“健康”或“正常”的个体进行某项观察指标测定，并以平均标准差作为正常值的范围。

4.对照：

对照是除了实验的伊苏（如用药剂量的不同等）以外，对照组的一切条件应与用药组完全一致，具有齐同可比性。

5.毒物：

指在一定条件下，一较小的剂量给予时可与机体相互作用，引起机体功能性或器质性损害的物质。

6.毒性：

指某种药物对生物体的易感部位产生损害作用的能力。

7.中毒：

机体与药物接触后引起的疾病叫中毒。

8.急性中毒：

机体在短时间内如几分钟，几小时或几天内，一次或多次摄入较大剂量的药物引起的，通常病症严重，甚至引起动物迅速死亡或突然死亡。

9.慢性中毒：

是机体在较长的时间内如几天，几周，几个月或几年内，不断地摄入或吸收较小剂量的药物，所引起的疾病状态。

10.局部作用：

有些药物与水分子或细胞成分有明显的亲和性，在皮肤，上消化道或呼吸道，少数在阴道，直肠，尿，膀胱等接触部位起作用，局部发生刺激或腐蚀现象视为局部作用。

11.全身作用：

药物被吸收进入血液循环，分布到全身各脏器后出现病理变化和功能障碍视为全身作用。

12.危害性：

是指药物与机体接触或使用过程中，有引起中毒的可能性。

13.安全性：

一般指对健康不引起或指引起“可被接受”的轻微影响的危险程度。

14.非损害作用：

亦称无损害作用。

一般认为非损害作用的特点是不引起机体形态，生长发育和寿命的改变；不引起机体功能容量和机体对对额外应激状态代偿能力的损伤。

15.损害作用：

当机体与一种药物间断或连续接触过程中，出现了以下变化，即为损害作用。

（1）机体的正常形态，生长发育出现不可逆的变化，导致寿命缩短。

（2）机体功能容量或对额外应激状态代偿能力的降低，此种降低可以通过各种解剖学，生理学，生物化学或行为方面的任何指标而检出。

（3）机体维持稳态的能力降低时不可逆的。

16.阈值：

是一种药物使机体（人或实验动物）刚开始发生效应的剂量或浓度，及稍低于阈值时效应不发生，而达到或稍高于阈值时效应将发生。

17.水中毒：

水中毒是指体内水分潴留过多导致细胞内水含量过多引起细胞功能紊乱，同时引起体内电解质紊乱。

通常见于严重肾病引起少尿或无尿，以及输低张液过多过快，会有生命危险。

论述题

1.药物毒理学研究目的？

a.了解药物的毒性反应.

b.确定药物毒性作用的靶组织或靶器官，进而确定药物毒性作用的机制。

c.确定毒性作用的剂量范围，或换言之确定治疗的安全范围。

d.了解药物的毒性作用是否具有可变性。

e.研究解毒物及药物中毒后的解救措施。

f.通过对动物实验的重复给药，为阐明药物的毒性作用及其作用机制提供线索。

g.为生命科学提供资料。

h.开发新药。

2.药物毒理学研究内容？

A.药物对靶器官毒性作用机制的研究。

B.对药物进行一般毒性试验的研究。

C.对药物进行特殊毒性试验的研究。

3.药物对机体作用一般规律（毒性作用机理）？

A.使氧的吸收，运输和利用收到抑制。

B.抑制酶系统活性而产生损害作用。

C.对组织细胞结构的损伤作用。

D.干扰代谢功能。

E.影响免疫功能。

4.在药物结构中增加卤素或芳香族药物中引入羟基，药物毒性有何改变？

A.卤素有强烈的吸光子效应。

在药物结构中增加卤素就会使分子的极化程度增加，更容易与酶系统结合使毒性增强。

B.芳香族药物引入羟基后，由于极性增强而加大了毒性。

5.动物种属差异，个体差异，对药物毒性作用有何影响？

A.种属差异：

药物毒理学所使用的实验动物的种属不同，各种属动物间的解剖，生理，遗传，代谢过程等均有差别。

它不仅对药物的毒性反应产生影响，更重要的是还可以产生质的影响。

主要是指敏感性不同。

人类对药物常常比所有动物都要敏感。

B.个体差异：

不同性别的动物对药物的敏感性也有所不同，各品种雌雄动物间，毒性的性别差异已被证实，这与内分泌有关。

一般雌性动物较雄性动物敏感。

年幼动物对药物反应较成年动物敏感。

6.不同给药途径的吸收度如何？

给药途径不同，首先到达的器官和组织不同，致使药物的分布和吸收速度也不同。

对于毒性试验来说，吸收度大的毒性大，静脉吸收最快，产生毒性反应最强。

其他给药途径的吸收度由大到小依次是：

呼吸道，腹腔注射，肌肉注射，皮下注射，皮内注射，经口，皮肤涂布。

第三章药物对肝脏的毒性作用

一.概念

脂肪肝:

肝脏中脂质含量超过肝脏重量的5％或在肝脏组织切片中有大量可以着色的脂肪滴出现，即或称为脂肪变性或脂肪变，而发生脂肪变的肝脏称为脂肪肝。

肝纤维化:

慢性或反复肝损害可导致纤维组织增生，引起成纤维细胞聚积，产生过量胶原蛋白，胶原蛋白沉积即形成纤维化。

肝硬化:

由于纤维化时胶原性中隔遍布几乎整个肝脏，肝细胞索被这些纤维分隔成为小结节（假小叶），引起肝结构的紊乱，最后导致肝硬变。

2.简述

按病因学分类的肝脏毒物的分类和特点（可有删减）

答：

根据病因学，将肝脏毒物分为真性与体质依赖性。

1.真性即接触后肝损害发生率高，潜伏期短，与剂量大小有直接关系，并能在实验动物中复制出相似的肝损害。

对于药物来说，真性对肝脏的毒性，是其药理作用的延伸，或者是由药物或其代谢产物引起的肝脏毒性，通常可在动物实验中发现，成为预测人体可能发生肝脏毒性的依据。

真性肝脏毒物，又可根据其作用机理，将其分为直接和间接肝脏毒物。

（1）直接肝脏毒物能直接损伤肝细胞的胞浆膜、内质网或其他细胞器。

（2）间接肝脏毒物首先干扰某些代谢途径或细胞内大分子的代谢，由于这些代谢紊乱导致细胞结构的变化。

2.体质依赖性多为药物，他们的肝脏毒性主要决定于病人的性状,表现为对药物的反应发生质的变化，可能是遗传因素引起，或者是获得性药物变态反应。

这类药物的肝损害主要表现为胆汁郁积，且仅在小部分接触者中发生，潜伏期长短不一，与剂量无关，不易在实验室复制出来，因而难以在首次用药时预防其肝脏毒性。

3．论述

4．1.药物性肝损害的机理

答：

（一）肝坏死：

一个或多个细胞不可逆的损伤引起的坏死。

机理：

自由基形成学说

活性氧形成学说

共价结合学说

蛋白质合成抑制学说

溶酶体受损学说

（二）脂肪肝：

（概念）

机理：

①游离脂肪酸供应过多。

②甘油三酯合成增加。

③脂蛋白合成障碍。

④脂肪酸氧化减少。

（三）胆汁郁积：

胆汁下降或溶质分泌障碍。

机制：

1、毛细胆管细胞膜损伤，造成胆汁酸分泌功能障碍。

2、胆小管管腔不畅，胆汁流动出现障碍。

3、胆管壁细胞膜通透性改变，水、电解质、胆汁酸重吸收增多，毛细胆管内胆汁浓缩、沉积和胆栓形成。

（四）纤维化及肝硬变：

由于纤维化满布整个肝脏，肝细胞索被纤维隔成一个个小节结，引起紊乱。

（五）慢性坏死性肝炎

（六）肝瘤变

2.药物对肝脏毒性实验方法及其检测指标

一．整体实验

1.实验动物2.染毒途径3.组织学检查：

肉眼光镜电镜4．生化检查

（1）肝细胞内的化学成分变化

肝脂肪含量糖原酶和辅酶的测定脂质过氧化产物的测定

（2）常用的反映肝功能的生化检查

药物代谢试验染料排泄试验

血清酶学检查：

是目前广泛使用的，较为敏感的检查肝损害的重要方法，被称作肝毒性的生物标记。

其基本原理在于肝损害时，酶由细胞内大量释放入血。

二．离体实验

离体肝灌流肝匀浆肝切片孵育肝细胞培养

第四章药物对肾脏的毒性作用

一、概念：

镇痛剂肾炎：

是由于长期滥用镇痛药物，其累积量超过1～2kg时引起的慢性小管间质损害和（或）肾乳头坏死此种疾病被称为镇痛剂肾病或镇痛剂所致慢性小管间质性肾炎。

直接肾毒性作用：

药物通过干扰生化过程而直接影响肾脏实质组织细胞的代谢。

 论述

1药物对肾脏损害的类型。

一、急性肾小管坏死如氨基苷类造成肾小管坏死及管腔闭塞引起的急性肾功能衰竭

二、肾小球肾炎与肾病综合征如非甾体抗炎剂、含巯基药物引起膜性肾小球肾炎产生尿蛋白

三、间质性肾炎如以甲氧苯青霉素为代表的抗生素型引起发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛、淋巴结肿大，血尿、浓尿及尿蛋白，以及突发少尿或非少尿的氮质血症的急性间质性肾炎

四、梗阻性肾脏损害如噻嗪类利尿药可引起尿酸结石

五、狼疮样综合征如异烟肼等引起典型的系统性红斑狼疮的肾脏改变很轻，但偶有发生。

其他（教材P51）如锂盐可使肾脏对抗利尿激素反应降低而引起肾源性尿崩症。

2药物对肾脏毒性作用的机理。

一、直接肾毒性作用

   1.损害细胞膜：

氨基糖苷类可使活性大的有机基团缓慢的透过细胞膜的缘故。

故毒性主要取决于阳离子基团的数目，数目越多，与生物膜相互作用能力越多毒性越大。

   2.损害肾小管系统：

链霉素在进去小官分泌，近曲小管主动和分泌功能，药物浓度越高，引起近曲小管功能改变

    3.损害肾小球：

嘌呤霉素使肾小球基膜电荷发生改变，增加肾小球对白蛋白等的通透性，造成蛋白尿

    4.损害肾小球和肾小管:

二、免疫反应：

作用于肾小球基膜而引起病变。

三、肾小管管腔阻塞：

磺胺类的磺胺嘧啶和磺胺噻唑，由于溶解度低，排泄时容易在肾小管中结晶析出，尤其在PH低、脱水和肾功能衰退时更容易发生。

四、血流动力学改变：

去甲肾上腺素和肾上腺素用药剂量过大或时间过久，可因肾血管强烈收缩，肾血流量严重减少，导致急性肾功能衰竭，出现少尿、无尿和肾实质损伤。

 3.肾毒性的评价与检测

一、尿液的化验与分析

1.尿蛋白检查：

肾脏毒性损害的重要标志敏感指标。

2.尿氨基酸检查：

肾小管损伤的指标。

3.尿PH测定：

远曲小管损伤的指标。

4.尿酶检查：

对急性肾损害更有价值。

5.尿浓缩功能试验：

远曲小管和集合管损伤的指标。

6.其他：

二、血液分析

血清尿素（urea）：

血肌酐（BCr）：

三、肾脏清除功能试验

菊粉清除率（Cin）

对氨基马尿酸（PAH）清除率

四、形态学和酶组织学检查

大体 光镜 电镜

五、体外研究

第七章药物对血液系统的影响

1．海因茨体：

是红细胞中的一种含有变性血红蛋白的黑色﹑高折光性的颗粒，位于细胞膜上或膜内附近，通过共价键与红细胞的内表面相连，它使细胞形状和渗透压发生改变，导致提前被脾脏的吞噬细胞破坏或出现渗透性过高以及血管内溶血现象。

2．**药物对血液和骨髓的毒性作用

药物对血液和骨髓的毒作用类型可以从造血功能障碍﹑血细胞破坏增加﹑对血红蛋白的影响三个层次上加以阐述。

（展开内容）

1）造血功能障碍

骨髓衰竭：

分为真性衰竭和相对性衰竭。

再生障碍性贫血：

红骨髓显著减少，代之以非造血—脂肪组织，全血细胞减少。

白血病：

造血干细胞恶性克隆。

巨幼红细胞性贫血：

由于维生素B12或叶酸缺乏所引起的贫血，维生素B12或叶酸缺乏可导致嘌呤和嘧啶核苷酸合成障碍，DNA复制受到干扰，s期延长，血细胞核的成熟延缓，骨髓呈典型的巨幼红细胞性增生。

已知很多药物都能干扰叶酸的代谢。

粒细胞减少症：

苯、抗肿瘤药物等达到足够剂量时对造血细胞有直接毒害作用，引起白细胞减少。

2）血细胞破坏增加

红细胞破坏增加：

药物可直接作用于红细胞，或作用于有遗传缺陷的红细胞，或通过免疫机制致溶血性贫血。

粒细胞的破坏增加：

药物的毒性作用机理是由于人体的变态反应和对细胞毒性作用，或两者兼有。

血小板的破坏增加：

药物通过免疫机制致血小板减少。

3）对血红蛋白的影响

导致出现碳氧血红蛋白、高铁血红蛋白、硫血红蛋白、海因茨体溶血性贫血。

3．使用药物后血中白细胞数减少是否就一定意味着药物抑致白细胞的生成?

答：

不一定，血中白细胞数取决于下列各种因素的相互综合作用：

骨髓内粒细胞的生成能力、有效储备量、释放至血液的速度、血中破坏程度、流动细胞与血管壁聚集细胞之间的比例，以及组织中所需白细胞的数量。

4．网织红细胞计数的意义

网织红细胞通常是骨髓造红细胞能力的指征、不仅有助于疾病的诊断，还能跟踪观察疗效，调节药物剂量。

5．中性粒细胞功能检测的方法

（1）中性粒细胞储备功能检测

①**泼尼松刺激试验：

糖皮质激素（泼尼松）具有刺激骨髓中性粒细胞由储存池向外周血释放的功能．服用泼尼松后外周血中性粒细胞应有明显增高。

②肾上腺素刺激试验：

白细胞（主要是中性粒细胞）进入血流后，约半数粘附于血管壁，在外周白细胞计数中不能被反应出来。

注射肾上腺素后，血管收缩，粘附于血管壁上的白细胞脱落重新进入血流，致外周血细胞数增高。

（2）中性粒细胞功能检测

①粒细胞趋化、吞噬与杀菌功能试验：

趋化功能可用滤膜法检测；吞噬与杀菌功能可用白色念珠菌法检测；杀菌功能还能用溶细胞法，通过计数琼脂乎板上生长的菌落数计算杀菌率。

②白细胞粘附试验：

白细胞在体外具有粘附于玻璃及异物的功能，该功能与白细胞的杀菌和吞噬作用有关。

6.葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺陷人群要慎用伯氨喹啉、磺胺类等氧化类药物,为什么?

正常红细胞受到氧化物刺激时，可以利用GSH作为供氧体给予消除；GSH是在GPX和还原酶的作用下产生的，NADPH作为还原酶的底物，由G6PD催化形成，这是红细胞得到NADPH的惟一途径。

在G6PD缺乏的红细胞中GSH迅速减少，NADPH浓度亦很低，因此，细胞膜和血红蛋白被氧化剂作用导致广泛的过氧化，破坏红细胞的稳定性，并在红细胞中出现海固茨体和血管内溶血。

第八章药物对胃肠道的毒性作用

1．首过效应/首过代谢：

药物进入体循环前的降解或失活，药物首关效应愈大，药物被代谢越多，其血药浓度也越小。

2．药物胃肠道中毒的症状：

（1）呕吐之前常有唾液分泌过多，恶心，腹部肌肉紧缩等表现。

（2）髓质呕吐中心，可接受来自咽部和胃部的刺激，胃扩张，胃部内环境失去平衡等信号产生反应。

（3）呕吐物，性状能为确定中毒的性质提供线索，a。

绿色：

含有从小肠反流的胆汁。

b．亮绿色或黄色：

含有经过消化的药或者其客观存在毒物。

c．亮红色：

黑色或咖啡色，含有在胃部潴留的血液。

d．异味：

协助判断异物种类。

（4）食症或是异食癖。

（5）腹痛，表现为焦虑，紧张，翻滚，踢打腹部。

（6）腹胀，因胃麻痹或胃胀气所致。

第九章药物对内分泌系统的毒性作用

药物对内分泌系统靶器官的毒性机理：

1..兴奋皮层下中枢/干扰下丘脑促激素释放激素的生物合成及分泌/干扰垂体促激素的生物合成及分泌（间接作用）

2抑制靶器官合成及分泌激素（直接作用）

3结合血液循环中的蛋白，改变结合激素与游离激素的比率,这种结合也影响下丘脑-垂体–靶器官激素的相互关系

内分泌系统功能特点：

1内分泌腺之间的相互关系和影响复杂

2与神经系统紧密相连，共同维持正常生命活动

3通过正反馈和负反馈作用实现其功能调节

药物对内分泌腺毒性的检测方法**（请重点注意）

1垂体-甲状腺系统①免疫放射法测定血清T3、T4、TSH水平,了解甲状腺功能状态②血清蛋白结合碘（PBI）主要反映血内T4浓度。

大鼠血浆中无甲状腺激素结合蛋白，故大鼠血浆中的蛋白结合甲状腺激素水平很低。

③T3、T4固相放射免疫联合测定血清T3和T4。

2**垂体-肾上腺皮质系统①肾上腺的功能活动、结构和重量是依靠垂体分泌ACTH维持，可粗糙反应肾上腺皮质功能。

②肾上腺内VC含量测定③肾上腺内胆固醇含量测定④酸性粒细胞和淋巴细胞计数﹙⑴尿17-羟类固醇的测定㈡17-酮类固醇的测定㈢血皮质醇和皮质酮的测定㈣促肾上腺皮质激素的测定﹚

3垂体-性腺系统㈠促性腺素监测①直接测定FSH（卵泡刺激素）和LH（黄体生成素）②间接测定㈡性激素（雄激素、雌激素）监测①雄激素直接测定⑴色谱法和RIA⑵生物监测法（间接法）②雌激素直接测定⑴放射配位体法和RIA⑵生物监测法。

第十章药物对呼吸系统的毒性作用

1．药物可通过三种主要途径造成呼吸系统损伤

对呼吸道的直接刺激：

直接损伤

a.刺激鼻部神经末梢，产生防御反应

b.毒物继续存在，导致细胞坏死和肺泡壁通透性增加

c.具有隐匿性的气体，如盐酸、NO2等首先引起呼吸道轻微损伤，潜伏期后肺泡区的上皮屏障开始渗漏，可发生致命性的迟发性肺水肿

特异性毒性作用：

具有高度活性的分子通过反应产物产生损害作用

臭氧分解脂肪酸和其他底物产生醛类

•自由基反应产生活性氧

•这种损害作用呈级联放大

由药物引起的营养不良和感染也可能影响呼吸：

异物的代谢有时也与肺损伤的发病机理有关：

肺内存在大多数与异物代谢有关的酶,某些酶可在特定化合物诱导下大量产生，可能与疾病（肿瘤）的发生有关。

毒物诱导的肺损伤中有一些细胞因子或信号转导分子的作用,是目前毒物致肺损伤机制研究的焦点

2．药物对呼吸系统毒性的检测方法：

大体解剖及一般情况检查

–肺系数、肺干重/肺湿重

呼吸功能检查

–呼吸频率、潮气量、流速、耗氧量等

肺脏的生化检查

–支气管肺泡灌洗液（BALF）检查

–肺组织羟脯氨酸测定

组织病理学检查

物理学检查

–超声、X线等

体外细胞试验

第十三章急性毒性作用及其评价方法

概念

1.近似致死量（ALD）引起一群实验动物死亡的大致剂量或浓度范围，是介于最小致死量与最大非致死量之间的剂量。

2.最小致死量（MLD）是指药物在最低剂量组的一群实验动物中仅引起个别动物死亡的剂量，在急性毒性试验中可表示为LD10或LD5。

3.最大非致死剂量（MNLD）实际上是急性毒性试验中以死亡为毒效应时的一种最大耐受量，只药物不引起实验动物死亡的最大剂量，可以表示为LD0.

4.最大耐受量（MTD）试验中动物不引起死亡的最大剂量或浓度，表示为LD0或LC0

5.非致死性毒性反应药物可对机体的生理，生化，免疫，神经或其他系统产生损害，使正常生理功能发生严重紊乱，有些实验动物虽可幸免于致死性毒效应，但可能出现上述系统不可逆的损伤，即产生非致死性毒性反应。

6.可逆反应是指当药物在体内消除后，反应也随之消失，不残留任何效应。

7.可靠安全系数（CSF）:

是指肯定无害量与肯定有效量值比值

8.毒药：

药理作用剧烈，极量与致死量很接近，小剂量时能产生治疗作用，超过极量即有可能中毒甚至造成死亡的药品

9.剧药：

作用剧烈但程度稍弱的药品

10.“双峰”死亡现象：

早期死亡过的，继之有所减少，然后又出现大批死亡。

论述：

1.可逆的反应与否取决因素：

1、毒性作用涉及的器官与系统

2、药物的内在毒性

3、用药时间的长短

4、在确定的时间范围内，药物在体内的量

5、实验动物的年龄（月龄）和健康情况

2.急性毒性试验的目的和意义：

①定药物的半数致死量及相关参数，初步估计该药物的毒性大小；

②通过观察药物的急性中毒症状，推测其毒性靶器官，为毒性作用机制分析及临床毒副反应监测提供依据；

③为多次重复给药毒性试验提供计量设计参考。

④提供相关信息。

3.我国药政部门对急性毒性实验的基本要求：

①至少选用两种实验动物，小动物如啮齿类要求作出LD50，大动物如狗可测定单次给药的近似致死量和最大耐受量。

②采用两种给药途径，其中一种必须与临床给药途径相同。

若临床给药途径为静脉给药，则仅此一种途径即可。

给药后观察动物毒性反映和死亡情况7-14天，死亡动物及时尸检，如发现肉眼可见的病变应进行病理学检查。

推荐使用Bliss法计算其LD50和95％可信限。

4.试述对数计量—效应曲线的斜率所揭示出内在的毒性特征

1）斜率大，表明毒效应性质较严重，毒性作用出现的迅速或吸收速率较大，反之斜率小的则反映了安全范围大。

2）依据斜率，常可将反应外推至低剂量范围，求算出LD1，LD10，甚至推测出不能观察到的效应水平。

3）斜率的大小在比较同系列化合物时更为重要，两个药物可能完全相同或相近的LD50值，但斜率却可以不同，故在相同的计量范围内，表现出不同的毒理学特征。

4）不能绝对的揭示出某一特殊的毒性作用机制。

5.急性实验的量限

口服给药急性毒性：

5g/kg.注射给药2g/kg在此剂量下如无死亡出现，通常可不必做出更高的剂量

6.对于低毒性的药如何处理

对于毒性低的药物可用最大给药浓度和最大给药容量单次或24小时内分次给药。

7.治疗/安全指数及意义

治疗指数（TI）：

是指半数致死量与半数有效量之比值

TI值越大，表示该药物在发挥其治疗作用时所承担的风险（危险性）越小，一般认为TI

3的药物才可能有实用意义。

目前用于临床的药物，其TI值大多大于10

安全指数（SI）：

是指基本无害量与基本有效量之比值

SI值可以说明药物的临床安全性，但该值往往难以精确计算出来，测定误差很大

8.急性毒性试验剂量水平选择的基本原则

a以测定LD50及剂量-反应曲线的斜率为目的（10%-50%-90%）

b4个以上剂量组，至少有3个落在10%-50%之间

c做预实验来摸索剂量

第十四章长期毒性作用及其试验方法

一、名词解释

1、长期毒性试验指药物以一定的等级计量连续多日给予受试所产生的有害作用（长期毒性作用）为观察这种有害作用而设计的毒理学试验。

2、蓄积作用当较长时间连续反复给药或者说给药的时间间隔和剂量超过机体消除化学异物的能力时，出现化学异物进入机体的速度（或总量）超过排除的速度（或总量）的现象，这种化学异物就有可能在体内逐渐增加并储存起来。

二、简答

1、蓄积作用的表现形式有几种：

①作用量的物质蓄积：

可用化学方法检测出

②功能性蓄积：

不一定能用化学方法检测出，但有慢性毒性征出现，即由于贮存在体内的化学异物或其代谢产物的量极微而现有的方法不足以测出，但由于多次接触引起轻微损害的复积而出现。

2、我国药政部门对长期毒性试验动物数的要求：

①90天以内的长期毒性试验：

啮齿类动物每组至少20只（雌雄各10只），非啮齿类动物每组4-6只（雌雄各2-3只）

②超过90天的长期毒性试验：

啮齿类动物每组至少40只（雌雄个20只），非啮齿类动物每组至少8-10只（雌雄各4-5只）

3、长期毒性试验时检查的器官包括哪些：

心脏、肝脏、脾脏、肾、肺、脑、肾上腺、甲状腺、胸腺、睾丸、附睾、前列腺、子宫、卵巢

4、恢复期观察：

最后一次给药后24小时，每组活杀部分动物检测上述各项指标，留下1/3-1/4动物进行恢复期观察。

观察期一般不超过28天，而后再活杀检查上述所有指标，以了解毒性反应的可逆程度和可能出现的延迟性毒性反应。

在次期间除了不给药外，其他观察内容与给药期间相同。

5、剂量水平的选择有哪几种具体的方法参考

①半数致死量法（LD50法）②短期蓄积试验过度法③药代动力学法（MBS法）

④最大耐受量法（MTD法）⑤临床拟用剂量法（ACD法）⑥等效剂量法

三、论述

1、长期毒性试验的目的：

通过重复给药的动物试验表征受试物的毒性作用，预测其可能对人体产生的不良反应，降低临床受试者和药品上市后使用人群的用药风险。

其具体包括：

①观察长期重复给与受试药物，可能对机体产生的不良反应，包括不良反应的性质、程度、量效和时效关系、可逆性等。

②判断受试物反复给药的毒性靶器官或靶组织。

③推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全范围。

④提示临床试验中需要重点监测的安全指标。

⑤对毒性作用强、毒性症状发生迅速、安全范围小的化合物，长期毒性研究还可以为临床试验中的解毒或解救措施提