变更控制管理规程.docx

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变更控制管理规程

变更控制管理规程

文件种类：

管理文件

文件编码：

SMP-QA-0-001-00

版本号：

00

复印份数：

制定部门：

质量监督办公室

制定人：

制定日期：

部门审核：

审核日期：

质量管理部审核：

审核日期：

批准人：

批准日期：

生效日期：

颁发部门：

GMP办公室

分发至：

总经理□副经理□质量管理部□GMP办公室□中心化验室□人力资源部□

工程部□办公室□生产部□市场服务部□物料供应部□前处理车间□

提取车间□制剂车间□包装车间□质量监督办公室□

一、目的：

建立变更控制程序管理文件，明确变更的申请、评估、批准、通知、实施及跟踪、验证的过程，使任何符合本规程的变更都在受控状态，便于产品质量追溯，确保产品的质量和安全。

二、范围

本规程适用于与药品生产及质量有关的所有变更，内容包括但不限于以下内容。

新产品的上市。

指新品种、新剂量的产品或新包装规格的产品上市。

现有产品的撤市。

将现有产品品种、现有规格的产品或现有包装规格的产品从市场上撤回。

厂房的变更。

包括厂房设计功能的改变，间隔的改变，洁净装修材料或形式的改变，对墙体或地面造成破坏性的改变等生产环境的变更。

设备、设施、公用系统的变更。

包括改变送回风管路和送、回、排风口尺寸、位置，空调机组或消毒系统，改变温湿度控制设施，改变气流组织，改变洁净区内地漏，纯化水制水设备，贮水设施材质、纯化水管路及用水点的改变，净化空调系统空调过滤器型号改变，高效过滤器供应商的改变，直接接触药品的气体过滤器的改变，生产设备的改变（包括新增和报废），直接接触药品容器材质的改变，洁净区内运输形式的改变等。

检验方法的变更包括取样方法、条件的变化，样品制备和处理方法的变化，对照品配制方法的变化，检验仪器型号的改变等。

在法定的检验方法（如药典检验方法）变更后，按照企业内部备案流程在企业内部落实变更后的检验方法。

质量标准的变更。

包括原辅料、包装材料、中间产品、成品质量标准项目的改变，有效期或贮存期的改变，贮藏条件的改变或稳定性方案的改变，中间产品项目监控点的改变等。

在法定标准（如药典中的质量标准）变更后，按照内部备案流程在企业内部落实变更后的质量标准。

在药品监督管理部门注册、备案的技术文件的变更。

生产工艺、处方的变更。

包括辅料品种或数量（数量范围）、溶媒浓度、用量的改变，生产方法的改变，批量调整、药材炮制方法的改变等。

批记录、操作规程的变更。

根据《药品注册管理办法》及其他相关规定，需要确定该变更是否需要到药品监管部门备案或批准。

经药品监督管理部门批准后（取得批件后），在实施变更前按照备案流程落实变更后的生产工艺。

物料供应商的变更。

包括中药饮片的生产商以及其他原药材、辅料和包装材料的供应商、生产地点或供应途径的变更。

直接接触药品的包装材料的变更。

根据《药品注册管理办法》，该类变更需要由药品监管部门批准。

其他可能影响产品质量的变更。

包括使用于直接接触药品的设备、工器具、手的消毒剂和用于生产环境的消毒剂的改变、消毒方法的改变，工作服材质和款式的重大变化，产品关键监控点或监控方法的改变，生产地点的改变，与生产、质量控制相关的计算机软件的变更，包装材料设计样稿和内容的变更，包装规格的变更，产品外观的变化等。

本规程不适用于以下内容的变更

质量保证体系等同或升级的变化；一些计划如验证主计划的变化；等同替换：

如相同功能部件的更换；仪器、设备原厂原型号备件的更换；一些软件版本的更新；程序或文件模板的变更。

本规程同样适用于临时性变更。

对于临时性变更，简述如下：

为纠正偏差或其它特殊原因引起的变更（变更只对一段时间或若干批次有效），各部门主管以上人员有权在其所负责的领域内有限度地实施临时性变更，并应有相应记录。

临时变更如计划性变更一样需经评审及批准，如最终评估认为该临时性变更对产品质量无负面影响，方可放行所涉及批次的产品，必要时应在销售之前通知客户，符合与客户之间质量协议的要求。

临时性变更时限不超过120天，其它规定需参见相应的规程，例如《偏差处理程序》。

三、职责

变更申请人：

起草与收集变更支持性材料，填写《变更审批表》的第一部分；向QA递交变更申请（须经部门负责人确认）；在项目负责人和相关技术人员的指导下对变更相关的质量、法规、商业、财务等方面的影响进行评估；实施相应的变更。

部门负责人或项目负责人：

对相应变更负责；审阅与确认变更申请；对变更评审组陈述变更理由；参加讨论与确定变更相关内容及措施；负责变更项目的实施。

质量保证（QA）

产品或体系分管人：

接收变更申请表及相关材料；对变更申请表中填写内容进行审核和确认，确保符合要求；评估判定变更级别及涉及的相关部门，填写QA初审意见；起草变更的相关内容及措施；跟踪变更实施情况；填写《变更控制通知单》，并及时解答客户反馈的相关问题。

变更体系负责人（QA主管）：

接收与汇总变更审批表及相关材料；审核并确认QA初审意见，包括变更级别及涉及的相关部门；按要求授予变更控制号；负责批准Ⅰ类变更；负责组织变更评审会议；负责汇总各部门审核意见，确定变更相关内容及措施；督促变更的实施；负责传达与沟通变更相关信息给相关部门；跟踪变更项目的实施及关闭，协调各相关项目按要求日期完成；管理变更相关文件并按要求归档。

质量受权人：

负责批准Ⅱ类变更。

质量负责人：

负责批准Ⅲ类、Ⅳ类变更。

变更控制小组：

变更控制小组成员根据各自负责领域的职能对变更进行审核与评估，确认变更的影响因素，确保各项变更符合GMP规范要求；讨论与确定变更相关内容、措施及其责任人、预期完成的期限；得出评审结论，包括是否需要通知客户、是否涉及药政、是否涉及环境、职业健康、安全（EHS）管理等。

办公室：

负责对安全/环境/健康相关的影响进行评估，确认变更与EHS方面的相关性，并提供EHS相关的变更编号（若涉及）。

药事注册人员：

负责评估该变更是否影响药政报批；负责更新药政报批文件，根据相关的药政法规要求和变更级别向相应官方申请备案或批准；及时将官方审批结果通知质量管理部。

变更涉及的相关部门：

各部门有责任为变更申请部门提供支持文件；在变更讨论时充分考虑变更的影响因素，对变更方案提出建议或意见。

积极配合、支持变更的实施。

厂长：

负责对企业业务有重大影响的变更进行最终审批，如：

重大改造，扩建，设备投资，生产场地变更等。

4、依据

《药品生产质量管理规范》（2010年修订）。

《药品注册管理办法》（局令第28号）（2007年）

《中药、天然药物新药研究技术指导原则》（2006年版）

《已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则》

ICHQ10

ICHQ7A

五、规程

术语

变更：

任何对己确定的产品、工艺、工艺环境（或场所）、物料、设施、设备、标准、检验方法、GMP文件、计算机系统等各项内容的修改行为；它有可能定性或定量地影响产品组成、质量、外观、功能或稳定性。

变更通常是计划性的，批准后将长期实施。

临时性变更：

指仅适用于某一段时间或某几批产品的变更；临时性变更通常发生在当遇到非预期的偏差时所采取的应急措施或纠偏措施；临时性变更同样需要申请、评估和批准。

永久性变更，经证明确定不会影响产品质量的变更。

变更执行后将一直保持到新的变更批准。

变更控制：

变更控制是指产品生产、质量控制、使用条件等诸多方面发生变化，对这些变化在产品质量可控性、有效性和安全性等方面可能产生的影响进行评估，并采取相应措施，从而确保产品的质量和法规的符合性。

变更申请人：

变更申请的提出人，任何岗位人员均可对现有的产品或系统提出改进的变更申请。

项目负责人：

通常为变更发生部门负责人，项目负责人必须熟悉变更的产品和制造工艺或需变更的系统。

对于复杂的变更，最好指派一个不同于申请人的项目负责人。

变更控制小组

变更控制小组是变更的专业评审组织，负责对各级变更的审批。

该小组由以下人员或授权人组成：

质量负责人、QA负责人、生产负责人、QC负责人、设备负责人、物料负责人、药政注册负责人、销售负责人、EHS负责人。

质量负责人为变更控制小组组长。

变更分类

根据变更对生产工艺和产品质量（包括半成品）的影响程度以及变更是否影响注册等，将变更分为Ⅰ类（微小变更）、Ⅱ类（次要变更）、Ⅲ类（中度变更）、Ⅳ类（重大变更）；其中Ⅰ类、Ⅱ类为次要变更，Ⅲ类、Ⅳ类为主要变更。

依据变更时限要求，将变更分为临时性变更和永久性变更两种。

类（微小变更）

指不涉及注册，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响，由企业自已控制，不需要经过药品监督管理部门备案或批准而直接进行的变更，微小变更主要包括但不限于以下内容：

组织结构整合、优化、重组和相关负责人的变更；

文件记录的变更（按文件管理规程执行）；

生产设备非关键零部件的变更；

不影响药品质量的包装材料（如打包带）的供应商的改变；

生产用容器规格的改变；

分析方法及实验过程的微小变动；

成品制造增加新的中控检测和限度，或提高中控检测限度（非生产过程异常引起）；

生产工艺微小变化，如缩小参数限度范围；

取消或减少物料复验期；

改变物料或产品贮存条件至更为严格；

产品外包装的更改；

其它评估认为不影响产品质量的微小变更。

类（次要变更）

指变更范围对产品质量影响甚微，可用验证结果支持或确认，不需要经过药品监督管理部门备案或批准而直接进行的变更，次要变更主要包括但不限于以下内容：

生产工艺过程关键监控点的变更；

中间产品检验标准或方法的变更；

实验室样品常规处理方法的变更；

试剂或培养基的变更；

物料平衡的变更；

在生产条件允许的情况下，生产批量的变更；

设备清洗方法的更改；

关键原辅料供应商的改变（工艺保持不变）；

删除成品制造中不重要的中控检测和限度（非生产过程异常引起）；

删除成品/原辅料/中间产品一个不重要的质量标准参数，或删除中间产品/试剂检测程序；

因法规更新而照做的更改，如药典方法的更新；

增加原辅料/中间产品标准；

中间产品储存期或贮存条件的更改；

成品有效期或贮存条件变更（已完成稳定性实验，变动不是生产异常或稳定性实验出现问题引起）；

相关的厂房设施、公用设施布局的改变；

相关的计算机系统的改变；

其他评估认为对产品质量无重大影响的次要变更。

类（中度变更）

需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控制不产生影响。

这类变更需要根据《药品注册管理办法》和其他相关要求，报药品监督管理部门备案，中度变更主要包括但不限于下述内容：

质量标准的变更；

印刷类包装材料样式或规格的变更；

非关键工艺条件和参数的变更；

设备布局和新增设备的变更；

标签及包装标识的变更；

产品外包材的变更；

产品仓储条件及运送方法的变更；

局部厂房或生产地址的变更；

物料质量标准中新增检验参数、检验项目、检验方法的变更；

生产工艺没有根本性改变情况下生产设备的变更；

变更直接接触药品的包装材料和容器；

企业负责人、质量负责人、生产负责人、质量受权人的变更。

类（重大变更）

对产品关键质量特性可能有潜在的重大影响，需要通过系列的研究工作证明对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。

这类变更必须按照相关法规要求报药品监督管理部门批准，重大变更主要包括但不限于下述内容：

生产工艺、原辅料成份、配比的变更；

关键生产设备或设施的改型；

成品内包材的变更；

关键工艺条件或参数的变更；

产品质量标准的变更；

产品有效期的变更；

关键物料、中间产品、成品的分析方法做出重大的增补、删除或修改。

变更要求

生产变更要求

物料变更要求

变更分类

变更情况

前提条件

要求

微小变更

供应商变更原辅料的质量控制检测场地

2

1

供应商或生产商变更成品的质量控制检测场地

2

1

按国家统一的规定进行原料、药用辅料以及内包装材料变更

1

4

次要变更

原辅料、内包装材料的生产商是原批准供应商集团的一部分

1

1、2

供应商变更或新增原辅料、内包装材料的生产场地

1

1、2

新增原辅料、内包装材料的生产商

1

1、2、3

中度变更

产品所使用的外包装的标示内容发生变更

无

5、6

前提条件

1、变更前后的起始原辅料质量标准和工艺路线（包括工艺控制，所使用物料的分析方法）相同

2、从旧场地向新场地的方法转移已经成功完成

要求

1、变更前后供应商（或质量控制检测场地）名称/地址的对比

2、变更前后至少连续对首次供应物料检验三批

3、新生产商声明按要求生产，并愿意接受现场检查审计

4、按规定修订物料质量内控标准和产品工艺规程

5、修改说明书，补充说明书内容，标签内容

6、按规定向上级药品监督管理部门提交申请变更和备案

工艺变更要求

变更分类

变更情况

前提条件

要求

次要变更

成品生产工艺次要变更变化，如变更无挥发性成分、非热敏性成分等的粉碎工艺（其粉碎粒度基本相同）；在片剂、胶囊表面增加、删除或修改印字、标记等；制剂处方（辅料组成及用量）和制备工艺没有改变的普通片剂、胶囊的形状、大小变更等

1、2

1、2

重大变更

变更对其药用物质基础有影响但变化不大，对药物的吸收、利用不会产生明显影响。

如工艺过程中的一些工艺参数的改变，如浓缩液制粒前的浓缩程度的变化；挥发油直接加入改为包合工艺；湿法制粒改为一步制粒；制丸由泛制法改为机制法等。

3

1、2、3、4、5、6

变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响，如工艺方法的改变，如醇沉工艺中乙醇浓度的变化；纯化工艺中澄清剂的变化；挥发油提取等工艺的改变；药材合并提取与分开提取的改变；乙醇沉淀前浓缩程度的改变；缓/控释制剂等特殊制剂成型工艺的变化等。

无

1、2、3、4、5、6、7

建立一个新的程序用于返工/重新加工不合格成品

3

1、2、3、4、5、6

前提条件

1、成品和中间产品的质量标准不变，且未对定性和定量有不利改变

2、工艺路线不变

3、不应引起成品质量的降低。

如果研究结果显示，变更后成品质量降低，需提供充分的依据，证明此种变化不会影响成品的安全性，并提供该变更的必要性依据

要求

1、变更前后至少连续三批成品检验数据对比

2、变更原因，变更前后工艺描述对比

3、工艺研究及验证

4、含量等方法的适用性进行研究，重新进行方法验证，根据验证结果考虑对方法进行修订完善

5、变更前后的质量进行对比研究

6、变更后连续三批样品需进行稳定性考察，并与变更前稳定性情况进行比较

7、相关的药理毒理试验研究

批量变更要求

变更分类

变更情况

前提条件

要求

次要变更

成品或中间产品批量放大

1、2、3

1、2、3

成品或中间产品批量缩减

1、2、3、4

1、2、3

前提条件

1、变更只与批量变化有关，如工艺路线和参数不变、使用不同容积的设备但设备材质不变、生产场地不变等

2、变更不影响工艺重现性

3、成品或中间产品质量标准不变

4、变更不是生产异常或稳定性异常所致

要求

1、变更前后工艺描述对比

2、变更前后至少连续三批成品检验数据对比

3、工艺验证

生产中控检测项目或限度变更要求

变更分类

变更情况

前提条件

要求

次要变更

中控检测限度缩紧

1、2

1

新增中控检测项目和限度

1、3

1、2

取消非重大变更中控检测项目

1、4

1、3

可能会对成品总体质量产生显著影响的中控检测限度放宽

无

1、4

可能会对成品总体质量产生显著影响的中控检测取消

无

1、4

前提条件

1、变更不是生产异常所致

2、检测方法不变或次要变更变化

3、任何新检测方法不涉及新的非标准技术的应用或标准技术的新用途

4、不涉及关键检测项目，如含量，任何关键的物理特性如颗粒度、密度，鉴别检测，水分，任何改变检测频次的要求

要求

1、变更前后中控检测对比

2、非药典记载的新分析方法的详细描述和验证数据

3、证明该检测项目是非重大变更检测项目的合理性说明或风险评估

4、中控检测变更合理性研究，综合分析并证明该项变更不会引起成品质控水平降低

质量标准变更要求

检测项目、限度变更要求

变更分类

变更情况

前提条件

要求

次要变更

成品缩紧限度

1、2、3

1、5

成品增加检测项目

1、4、5

1、2、3、5

取消成品的非重大变更检测项目

1、5

1、4、5

中度变更

由药典版本更新/增补或其他法定文件要求而引起的成品质量标准变更，仅针对放宽规定限度或删除检测项目

无

1、2、3、5

重大变更

取消某检测项目，该检测项目可能对成品总体质量产生显著影响

无

1、3、4、5、6

成品放宽限度

无

1、3、4、5、6

前提条件

1、变更不是生产异常所致，如含量限度变化

2、任何变更必须在现行已批准限度的范围内

3、检测程序/方法不变或是次要变更变化

4、任何新检测方法不涉及新的非标准技术的应用或标准技术的新用途

5、不涉及关键检测项目，如含量，任何关键的物理特性如颗粒度、密度，鉴别检测，水分，任何改变检测频次的要求

要求

1、变更前后质量标准描述对比

2、新分析方法描述及相关验证

3、变更前后至少连续三批成品检验数据对比

4、证明该检测项目是非重大变更检测项目的合理性说明或风险评估

5、评估对相应稳定性试验项目/限度/方法的影响

6、质量标准变更合理性研究，综合分析并证明该项变更不会引起成品质控水平降低

检测程序/方法变更

变更分类

变更情况

前提条件

要求

次要变更

成品检测程序/方法次要变更变化

1、2

1、2、3、4

由药典版本更新/增补或其他法定文件要求而引起的成品质量标准变更，不包括放宽规定限度或删除检测项目

无

1、2、3、4

变更成品鉴别方法

3

1、2、3、4

重大变更

变更成品含量等检测方法

无

1、2、3、4

由药典版本更新/增补或其他法定文件要求而引起的成品质量标准变更，不能对成品提供等同或更好的质量保证

无

1、2、3、4、5

前提条件

1、含量限度不变

2、分析方法本身不变，如色谱柱类别未变

3、变更后方法的专属性和灵敏度应有提高或至少等同

要求

1、变更前后质量标准描述对比

2、分析方法验证（或确认），且验证结果需证明新方法至少等同于原方法

3、变更前后至少连续三批检验数据对比

4、评估对相应稳定性试验项目/限度/方法的影响

5、质量标准变更合理性研究，综合分析并证明该项变更不会引起成品质控水平降低

设备变更要求

变更分类

变更情况

前提条件

要求

微小变更

生产设备非关键零部件的变更

2

1

次要变更

不同型号、材质的关键的设备配件或部件更换

1、2

1、3

非关键设备更换、转移

3

1、2、3

关键设备更换、转移

无

1、2、3

检测仪器变更

无

3、4、5

中度变更

新增加生产设备

无

2、3、6

前提条件

1、针对关键设备：

洁净区内所有生产设备

2、该配件或部件不与物料直接接触

3、除关键设备外的生产设备及生产辅助设备

要求

1、变更前后设备（或配件/部件）名称、型号、材质对比

2、变更前后车间设备平面布局图对比

3、设备确认

4、选择三批不同产品进行检测仪器再验证

5、送法定部门进行检定和校正

6、向上级药品监督管理部门备案

厂房设施变更要求

变更分类

变更情况

前提条件

要求

次要变更

非洁净厂房的车间设施需要变更

无

1、4

对洁净厂房的车间设施需要变更

无

1、3、4

生产场地减少（指生产场地停止使用或另作他用或闲置，及必要的建筑物拆除）

无

2

成品外包装场地转移

1

2

成品、原辅料仓储场地转移或新增

2

3、4

中度变更

质量控制检测场地转移或新增

2

3、5

成品生产场地转移或新增

2、3

3、5、6、7、8

重大变更

成品生产场地转移或新增，且新场地未经历过药政官方检查并批准

2、3

3、5、6、7、8

前提条件

1、不会直接接触到成品

2、能提供等同或更好的质量保证

3、质量标准、制备方法（包括批量大小）不变

要求

1、对厂房设施进行环境质量分析评估

2、证明或依据性材料

3、变更前后平面布局图及厂区平面布局图对比

4、温湿度监测分布点验证

5、设备/设施/公用系统确认或验证

6、变更前后至少连续三批成品（至少为中试规模）检验数据对比

7、工艺研究及验证

8、变更后连续三批样品需进行稳定性考察，并与变更前稳定性情况进行比较

公用系统变更要求

变更分类

变更情况

前提条件

要求

次要变更

饮用水质量标准变更

能对饮用水检测提供等同或更好的质量保证

3、4、5

空气系统变更

包括空调机组及空调箱各主要部件、风管、风阀、高效过滤器、日常环境监控项目和限度规定等变更

1、2

压缩空气系统变更

包括运行操作程序、空压机各主要部件、过滤器滤芯及其他关键设备等变更

1、2

空气/压缩空气系统环境监测质量标准变更

能对空气/压缩空气系统环境监测提供等同或更好的质量保证

3、4

纯化水系统变更

包括工艺流程、运行操作程序、日常监控及在线监控的项目和限度规定、清洗消毒操作程序、过滤器滤芯、关键设备及管网等变更

1、2

中度变更

纯化水系统设备变更

1、不影响水质的非关键设备

2、增加能提高水质的设备措施

1、2

纯化水质量标准变更

能对纯化水检测提供等同或更好的质量保证

3、4、5

要求

1、变更前后流程图/布局图/监控项目和限度等对比

2、公用系统验证

3、变更前后质量标准对比

4、变更后连续三次检验报告单/检测数据

5、必要时需进行分析方法验证，且验证结果需证明新方法至少等同于原方法

包装变更要求

变更分类

变更情况

前提条件

要求

次要变更

变更成品包装规格（包装数量改变）

1

1、2

变更包装容器的大小和/或尺寸

1

1

直接接触成品的包装材料的质量标准变更

4、5、6

8

非直接接触成品的包装材料的质量标准变更

1

8

中度变更

变更直接接触成品的包装材料和容器

2、3

3、4、5、6、7

去除或变更具有遮光、防潮等作用的功能性外包装

2

1、2、3、5、6、7

前提条件

1、包材材质及包装结构未发生改变

2、不降低产品的质量和稳定性

3、不改变原包装系统的特性

4、变更不是包装过程异常或成品贮存过程异常所致

5、检验方法不变，或检验方法次要变更改变

6、任何新检测方法不涉及新的非标准技术的应用或标准技术的新用途

要求

1、变更前后情况对比

2、包装标签相关内容修改

3、变更后包装材料质量标准

4、变更前后包装材料相关特性的对比数据

5、新包装材料连续三批检验数据

6、采用新包装连续三批样品需进行稳定性考察，并与原包装产品稳定性情况进行比较

7、已上市同产品中已有使用的依据

8、变更前后质量标准对比

成品有效期和/或贮存条件变更要求

变更分类

变更情况

前提条件

要求

次要变更

获药政批准证明后，按原稳定性方案/承诺完成稳定性试验，对稳定性数据进行更新

1

1

稳定性方案中检测时间点的增加或超过已批准复检期/有