mAbs自身免疫性疾病的潜在治疗抗体doc.docx

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mAbs：

自身免疫性疾病的潜在治疗抗体

2014年10月28日讯/生物谷BIOON/--通过天然免疫选择和靶向蛋白技术的组合，A*STAR研究者已经制造出一种抗体，能够在人类细胞和小鼠实验模型中有效地阻断与疾病相关的炎症通路。

感染或受伤事件发生后，信号蛋白白细胞介素1β（IL-1β）帮助免疫系统进行快速免疫反击。

然而，过量的IL-1β活性可导致有害的炎症，促进疾病状态如各种自身免疫性疾病。

IL-1β抑制剂是药物研发的活跃区域​​，Cheng-IWang和同事最近生成IL-1β特异性抗体，这可能是解决炎症性疾病的关键。

哺乳动物免疫系统已经进化能产生抗体，能结合外来分子，并且具有显著的亲和性和特异性。

Wang和同事们利用蛋白质工程，获得一个有前途的抗体，被证明能够结合并抑制人类和小鼠的IL-1β。

研究人员集中在抗体的一小部分氨基酸，即可能有助于抗体结合IL-1β的氨基酸，随机置换这些氨基酸位点并产生抗体变体的一个库。

通过筛选该抗体变体库，Wang和同事获得性能显着提高的抗体，得到了20〜50倍更好亲和力的抗体变体。

这些抗体的最好变体是P2D7，其在抑制IL-1β上比康纳单抗（市售消炎药）更有效。

康纳单抗和P2D7绑定相同的蛋白质，但识别相同分子上不同位点。

此外，P2D7结合至小鼠和猴子版本的IL-1β蛋白，并具有高亲和力的，而康纳单抗却没有此功效。

研究人员利用小鼠模型显示，P2D7能对抗关节炎和腹膜炎症状，甚至延长了已经注射了人骨髓瘤细胞动物的存活。

（生物谷B）

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doi:

10.4161/mabs.28614

PMC:

PMID:

Anovelhumananti-interleukin-1βneutralizingmonoclonalantibodyshowinginvivoefficacy

Goh,A.X.H.,Bertin-Maghit,S.,Yeo,S.P.,Ho,A.,Derks,H.etal.

Thepro-inflammatorycytokineinterleukin（IL）-1βisaclinicaltargetinmanyconditionsinvolvingdysregulationoftheimmunesystem;therapeuticsthatblockIL-1βhavebeenapprovedtotreatdiseasessuchasrheumatoidarthritis（RA）,neonatalonsetmultisysteminflammatorydiseases,cryopyrin-associatedperiodicsyndromes,activesystemicjuvenileidiopathicarthritis.Here,wereportthegenerationandengineeringofanewfullyhumanantibodythatbindstightlytoIL-1βwithaneutralizationpotencymorethan10timeshigherthanthatofthemarketedantibodycanakinumab.Afteraffinitymaturation,thederivedantibodyshowsa>30-foldincreasedaffinitytohumanIL-1βcomparedwithitsparentantibody.Thisanti-humanIL-1βIgGalsocross-reactswithmouseandmonkeyIL-1β,hencefacilitatingpreclinicaldevelopment.Inanumberofmousemodels,thisantibodyefficientlyreducedorabolishedsignsofdiseaseassociatedwithIL-1βpathology.Duetoitshighaffinityforthecytokineanditspotencybothinvitroandinvivo,weproposethatthisnovelfullyhumananti-IL-1βmonoclonalantibodyisapromisingtherapeuticcandidateandapotentialalternativetothecurrenttherapeuticarsenal.

Cancer Cell：

癌症外染色体微小分子新功能

来源：

生物谷2014-10-2818:

09

2014年10月28日讯/生物谷BIOON/--近日研究发现，通过癌细胞释放的外染色体、微小的病毒型颗粒可以表达导致肿瘤生长的微RNA分子。

通过Dicer蛋白质的帮助他们进行了该研究，研究人员表明，Dicer也可以作为一种生物标志物对诊断和治疗乳腺癌开辟新的途径。

调查结果发表在《癌症细胞》上。

“当Dicer和其他蛋白质与微RNA的存在发展相关时，来自乳腺癌患者细胞和血清的外染色体已被证明在非肿瘤细胞形成时启动肿瘤细胞生长。

”RaghuKalluri医学博士说，“这些发现为以外来染色体为基础的生物标记的发展提供机会并解释了癌症扩散的机制。

”

外染色体是由DNA，RNA和蛋白质组成的小囊泡，它们附着在两个脂质层膜之间。

这些外染色体拥有特殊功能如凝固、细胞间信号传导和细胞“垃圾管理”。

“它们脱落进入到体液中形成核酸和蛋白质特异疾病的来源。

越来越多的外染色体因其作为潜在疾病的指标而被研究，这将成为一种潜在的治疗方法。

所有Dicer含有更小的成分包括蛋白质，信使核糖核酸（mRNA）和小RNA。

Kalluri的研究小组报告说，与乳腺癌关联的外染色体含有特定的小RNA与多重蛋白质，被称为RNA诱导的沉默复杂关联（RISC）。

除了RISC，乳腺癌关联的外染色还含有Dicer和另外两个蛋白质，AGO2TRBP，所有这些因素共同促使肿瘤生长。

“小RNA与外染色体的作用在癌症的发展过程中很大程度上是未知的。

许多研究表明，推测存在外染色体中的小RNA的功能，“Kalluri说。

“我们证明在癌症外染色体显著影响肿瘤的生长过程中抑制Dicer的功能，提高小RNA在外染色体中有助于癌症进展可能性。

”

“这些研究反映了评估小RNA作用机制在外染色体和它们在肿瘤进展和转移时功能的需要，“Kalluri说。

（生物谷B）

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doi:

10.1016/j.ccell.2014.09.005

PMC:

PMID:

CancerExosomesPerformCell-IndependentMicroRNABiogenesisandPromoteTumorigenesis.

1.RaghuKalluri,M.D.,Ph.D.etal.

Exosomesaresecretedbyallcelltypesandcontainproteinsandnucleicacids.Here,wereportthatbreastcancerassociatedexosomescontainmicroRNAs（miRNAs）associatedwiththeRISC-LoadingComplex（RLC）anddisplaycell-independentcapacitytoprocessprecursormicroRNAs（pre-miRNAs）intomaturemiRNAs.Pre-miRNAs,alongwithDicer,AGO2,andTRBP,arepresentinexosomesofcancercells.CD43mediatestheaccumulationofDicerspecificallyincancerexosomes.CancerexosomesmediateanefficientandrapidsilencingofmRNAstoreprogramthetargetcelltranscriptome.ExosomesderivedfromcellsandseraofpatientswithbreastcancerinstigatenontumorigenicepithelialcellstoformtumorsinaDicer-dependentmanner.Thesefindingsofferopportunitiesforthedevelopmentofexosomesbasedbiomarkersandtherapies.

Cancer Cell：

癌症外染色体微小分子新功能

来源：

生物谷2014-10-2818:

09

2014年10月28日讯/生物谷BIOON/--近日研究发现，通过癌细胞释放的外染色体、微小的病毒型颗粒可以表达导致肿瘤生长的微RNA分子。

通过Dicer蛋白质的帮助他们进行了该研究，研究人员表明，Dicer也可以作为一种生物标志物对诊断和治疗乳腺癌开辟新的途径。

调查结果发表在《癌症细胞》上。

“当Dicer和其他蛋白质与微RNA的存在发展相关时，来自乳腺癌患者细胞和血清的外染色体已被证明在非肿瘤细胞形成时启动肿瘤细胞生长。

”RaghuKalluri医学博士说，“这些发现为以外来染色体为基础的生物标记的发展提供机会并解释了癌症扩散的机制。

”

外染色体是由DNA，RNA和蛋白质组成的小囊泡，它们附着在两个脂质层膜之间。

这些外染色体拥有特殊功能如凝固、细胞间信号传导和细胞“垃圾管理”。

“它们脱落进入到体液中形成核酸和蛋白质特异疾病的来源。

越来越多的外染色体因其作为潜在疾病的指标而被研究，这将成为一种潜在的治疗方法。

所有Dicer含有更小的成分包括蛋白质，信使核糖核酸（mRNA）和小RNA。

Kalluri的研究小组报告说，与乳腺癌关联的外染色体含有特定的小RNA与多重蛋白质，被称为RNA诱导的沉默复杂关联（RISC）。

除了RISC，乳腺癌关联的外染色还含有Dicer和另外两个蛋白质，AGO2TRBP，所有这些因素共同促使肿瘤生长。

“小RNA与外染色体的作用在癌症的发展过程中很大程度上是未知的。

许多研究表明，推测存在外染色体中的小RNA的功能，“Kalluri说。

“我们证明在癌症外染色体显著影响肿瘤的生长过程中抑制Dicer的功能，提高小RNA在外染色体中有助于癌症进展可能性。

”

“这些研究反映了评估小RNA作用机制在外染色体和它们在肿瘤进展和转移时功能的需要，“Kalluri说。

（生物谷B）

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doi:

10.1016/j.ccell.2014.09.005

PMC:

PMID:

CancerExosomesPerformCell-IndependentMicroRNABiogenesisandPromoteTumorigenesis.

1.RaghuKalluri,M.D.,Ph.D.etal.

Exosomesaresecretedbyallcelltypesandcontainproteinsandnucleicacids.Here,wereportthatbreastcancerassociatedexosomescontainmicroRNAs（miRNAs）associatedwiththeRISC-LoadingComplex（RLC）anddisplaycell-independentcapacitytoprocessprecursormicroRNAs（pre-miRNAs）intomaturemiRNAs.Pre-miRNAs,alongwithDicer,AGO2,andTRBP,arepresentinexosomesofcancercells.CD43mediatestheaccumulationofDicerspecificallyincancerexosomes.CancerexosomesmediateanefficientandrapidsilencingofmRNAstoreprogramthetargetcelltranscriptome.ExosomesderivedfromcellsandseraofpatientswithbreastcancerinstigatenontumorigenicepithelialcellstoformtumorsinaDicer-dependentmanner.Thesefindingsofferopportunitiesforthedevelopmentofexosomesbasedbiomarkersandtherapies.

中大发现M1天然病毒 癌细胞有望精确杀灭

来源：

中国科技网2014-10-1418:

53

“在杀死癌细胞的同时，也杀死了正常细胞。

”这个困惑着全世界医生和癌症病人的难题，终于可望破解。

笔者13日从中山大学获悉，中山大学中山医学院教授颜光美课题组于7日在国际期刊《美国科学院院报》发表了天然甲病毒M1具有选择性抗肿瘤作用的最新研究，该研究表明，一种叫做M1的天然病毒能特异性杀死癌细胞而不伤害正常细胞，这种新型溶瘤病毒有望成为新一代抗癌利器。

这项研究成果由中山大学中山医学院教授颜光美课题组独立完成并具完全的自主知识产权，林园、张海鹏、梁剑开为共同第一作者。

论文链接　　

全球癌症发病率呈现快速增长态势，现有的治疗手段远远未能满足临床需求。

颜光美课题组历经多年研究，从海南岛分离得到一种M1的天然病毒。

颜光美团队使用细胞培养方法发现，M1病毒能选择性地感染并杀死包括肝癌、结直肠癌、膀胱癌、黑色素瘤在内的多种癌细胞，而对正常细胞无毒副作用。

整体动物模型证明，M1病毒“像长了眼睛一样准确找到肿瘤组织并将其杀灭”，正常细胞则不受影响。

除细胞水平及动物实验之外，课题组还使用临床标本离体活组织培养模型进一步证实了上述新型溶瘤病毒的有效性和特异性。

据介绍，更为重要的是，研究工作还证明了M1病毒作用的分子遗传学机制，这个发现为精准的临床用药和实施个体化疗法提供了可靠的科学依据，也极大地增加未来临床试验取得成功的机会。

据专家介绍，新型天然溶瘤病毒M1将会安全而有效地治疗癌症，有望成为攻克人类癌症的新一代利器。

（生物谷B）

doi:

10.1073/pnas.1408759111

IdentificationandcharacterizationofalphavirusM1asaselectiveoncolyticvirustargetingZAP-defectivehumancancers

Oncolyticvirotherapyisagrowingtreatmentmodalitythatusesreplicatingvirusesasselectiveantineoplasticagents.Safetyandefficacyconsiderationsdictatethatanidealoncolyticagentwoulddiscriminatebetweennormalandcancercellsonthebasisofcommongeneticabnormalitiesinhumancancers.Here，weidentifyanaturallyoccurringalphavirus（M1）asanovelselectivekillertargetingzinc-fingerantiviralprotein（ZAP）-deficientcancercells.Invitro，invivo，andexvivostudiesshowedpotentoncolyticefficacyandhightumortropismofM1.WeshowedthattheselectivitydependsonZAPdeficiencybysystematicidentification.Alarge-scalemulticenterpathologystudyusingtissuemicroarraysrevealsthatZAPiscommonlydeficientinhumancancers，suggestingextensiveapplicationprospectsforM1.Additionally，M1killedcancercellsbyinducingendoplasmicreticulumstress-mediatedapoptosis.Ourreportprovidesnovelinsightsintopotentiallypersonalizedcancertherapyusingoncolyticviruses.

中山大学发现灭癌病毒 最快3年后进行人体试验

来源：

南方都市报2014-10-1710:

12

如果把研发抗癌新药的过程比作10公里长跑，中山大学药理学教授颜光美认为，他带领的团队顺利跑完了第一公里。

颜光美的实验团队在全球内首次发现，在自然界存在的病毒M1具有选择性杀伤多种肿瘤细胞的特性。

这是否意味一种新的抗癌疗法有望在未来诞生？

现在的癌症患者有无希望受益于此？

昨日，颜光美在中山大学北校区的办公室内，详解了这一研究结果的热点问题。

对三种癌细胞杀伤作用最明显

颜光美团队在小鼠和人体肿瘤组织上进行的实验显示，M1对肝癌、结直肠癌、膀胱癌细胞的杀伤作用最明显，对黑色素瘤、脑癌和前列腺癌等癌细胞也起作用。

更为关键的是，实验团队找到了M1病毒靶向杀伤癌细胞的特征物———锌指抗病毒蛋白（ZAP）。

研究显示，69%肝癌组织、52%结肠癌组织、61%的膀胱癌组织表现出ZAP的低水平。

这意味着，若新药成功研发，病人可以先通过检测，确定体内癌细胞缺乏ZAP，便可以进行病毒溶瘤治疗，提高有效的可能性。

实验结果写成论文，发表在10月2日的美国国家科学院院刊（下简称PNAS杂志）上，国内媒体报道后引起轰动。

不是颠覆现有治疗方法，是补充发展

“我们现在已经完成实验室阶段，有充足的研究资源和好的研究条件，争取用3年左右时间完成临床前阶段的研究工作，取得一期临床试验的许可证，M1病毒便能用于自愿参与试验的患者身上，这是理想情况下最快能用于人体上的时间了。

”颜光美说。

按照法律规定，新药研发需通过科学研究、临床前、用于人体的一、二、三期临床试验等阶段，才可以上市销售，用于临床治疗患者。

一期临床试验考查药物的安全性，二期考查药物的有效性，三期试验用数量更多的实验样本进一步研究，上市后还要在临床中进行大规模的研究，验证药效。

“我对这项研究的可信度很有信心，实验本身的科学证据充足，但面对外界要冷静。

”颜光美不同意这是对现有治疗癌症方法的颠覆一说，他更愿意称为“对现有癌症治疗方法的补充和发展”。

目前，治疗癌症的临床疗法包括手术切除、物理放射、化学药物治疗等，靶向药物也属于化学治疗，只是药物对正常细胞的毒性没那么强，但仍然有耐药性等问题。

“研发药品的每一步都要如履薄冰。

”颜光美曾在美国药厂实验室工作，在那里一个新药的平均研发期是10年，花20年去研究也是常事。

新药研究面临的不确定性很多，而且与其它领域的研发不同，药品研发还有安全性、有效性等门槛，一步跨不过去便悉数归零，因此是高投入高风险的研究领域。

“现在还处于实验室阶段，不能用于病人身上”

“现在还处于实验室阶段，不能用于病人身上，这有严格的法律规定。

”前日晚上十一点，颜光美还在电脑前逐一回复了286封来自患者亲友的咨询邮件。

作为论文的两位通讯作者之一，身兼学术和行政领导职务的颜光美公布了自己的邮箱，以收取国内外科研同行的咨询，没想到收到大量病患咨询邮件。

他很理解患者亲友见到一线曙光的急切心情。

有些来电者不能理解，“我给你签字画押，完全自愿行不行”，他花了半小时给对方解释，现阶段用于病人身上，不管结果如何，均触犯法律。

电话也是响个不停。

在接受采访的一个小时中，他的手机响了四五次，电话中他连说“有最新进展一定会及时公布”。

实验发现了啥

M1病毒能选择性杀伤多种肿瘤细胞，不会损伤正常细胞

对肝癌、结直肠癌、膀胱癌细胞的杀伤作用最明显，对黑色素瘤、脑癌和前列腺癌等癌细胞也起作用。

找到M1病毒靶向杀伤癌细胞的特征物--锌指抗病毒蛋白（ZAP），若新药成功研发，病人可以先通过检测，确定体内癌细胞缺乏ZAP，便可以进行治疗。

研究进行了两种病毒感染正常细胞的实验，一是同一器官的癌细胞和正常组织细胞的对比实验，二是包括心脏、肝、肠管、血管等7种人体主要器官组织的正常细胞感染M1的实验，均未发现M1病毒对正常细胞有损伤作用。

已发现的作用仅局限于实体瘤。

哪些有待验证

在动物身上实验的效果有待实验研究。

对人体毒副作用、耐药性等问题是临床试验需要考察的内容，现阶段实验室试验尚未涉及。

肿瘤扩散和转移后，M1病毒是否有效，对血液肿瘤是否有效，仍需进一步实验研究。

研究历程

23人参与研究来自多个学科

“单一学科或者几个人的小实验室都不可能完成这个实验。

”在颜光美30人的实验室团队中，有23人参与M1病毒研究，他们来自分子生物学、药理学、病理学、病毒学、临床肿瘤科等多学科，包括博士研究生、临床医生和技术员，例如从患者身上取肿瘤活体组织需要中山大学肿瘤医院医生完成，病理学分析鉴定由中山一院负责。

“多学科合作的胸怀、组织协调的能力，对科研创新必不可少。

”

论文发表前一个月，实验室团队已申请了国家和国际的专利，这是完全由中山大学自主研发的知识产权。

2004年开始，颜光美便着手筹备主持生物制药的抗癌研究。

他的研究思路套用俗话，便是中国传统的“以毒攻毒”。

2007年，实验团队利用一种霍乱毒素细菌，产生有毒蛋白质，诱导脑癌肿瘤细胞降低恶性程度，分化成类似于正常细胞的细胞，论文也是发表在PNAS杂志上。

这次M1病毒特性的发现，则是另一套称为“溶瘤病毒”的抗癌功夫。

为什么没发在Nature或Science

颜光美认为，PNAS作为综合性期刊，在学术界中已经有很大影响力，在生物学领域