详谈药物在中心室平均滞留时间的计算方法.docx

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详谈药物在中心室平均滞留时间的计算方法

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　　在药物动力学分析中，隔室模型与非隔室模型分析方法经常相互配合使用，以最大程度的挖掘隐藏在数据中的有用信息。

在非隔室模型分析中，平均滞留时间（meanresidencetime，MRT）是表征药物在体内滞留时间长短的一个重要参数，一般采用AUMC与AUC相除（MRT=AUMC/AUC）的方法进行求算。

由于上述计算方法要求给药与观测隔室必须为同一隔室，且消除必须符合一级过程，所以只适用于静脉给药且一级消除的数据。

国内部分研究在应用此法时并未考虑给药方式而出现了误用的现象，影响了对药物体内行为的正确判断。

该法得到的MRT为药物在整个机体的MRT，对于分布过程较为缓慢的药物来说，不能区分药物在血液与深部组织中的滞留时间。

笔者的目的在于提供一种求算药物在中心室平均滞留时间（meanresidencetimeincentralcompartment，MRTc）的方法，该法的创新之处在于:

①不受线性消除的约束，可应用于具有非线性动力学特征的药物;②不受给药方式的影响，对不同的给药方式均可得到一致的计算结果;③对于体内行为存在着多隔室特征的药物来说，该法可将药物在中心室的滞留时间从整个机体的滞留时间中剥离出来，区分药物在不同隔室的滞留行为，有助于对药物在体内滞留时间的深入理解。

　　1平均滞留时间的原理

　　当药物通过静脉注射的方式引入机体以后，对于进入机体的某一个药物分子来说，在体内滞留的时间是很难预测的，它可能1min之内就被排出体外，也可能在体内滞留几天甚至更长时间。

而MRT则是一个药物分子在体内滞留的平均时间，即所有药物分子在体内滞留的时间之和，除以药物分子总数。

通过下面的比喻很容易理解MRT的含义:

假设某新开业的宾馆要统计一周之内客人平均的住宿时间，此周共入住20位客人，且这20位客人在此周内全部退房离开。

　　药物的MRT原理与上述比喻一致，客人即为药物分子，住宿时间即为滞留时间，总共住宿时间为总的滞留时间，平均每位客人的住宿时间为药物的MRT。

　　2经典的平均滞留时间计算公式的推导

　　2.1血管内给药一级消除对于静脉给药且以一级动力学消除的药物，消除的药物分子数量的微分方程如下:

dNedt=k·N

（1）Ne是消除的药物分子数，k是一级消除速率常数，N是体内的药物分子数，上式可变换如下:

dNe=k·N·dt

（2）dNe表示在dt这一时间段内，消除的药物分子数为k·N·dt，乘以从体内消除的时间t，k·N·dt·t即为这组药物分总的滞留时间。

所有药物分子总的滞留时间为时间从0到∞的积分:

∞0k·N·t·dt，MRTiv为总的滞留时间除以药物分子总数（Nt）MRTiv=∞0k·N·t·dtNt（3）假定药物的摩尔质量为M，阿弗加德罗常数为NA，则N=NA·XM（4）Nt=NA·XtM（5）X和Xt分别为体内药量与给药总量，将（4）和（5）代入（3），等式右侧的分子分母同除以NA/M，即可简化得到:

MRTiv=∞0k·X·t·dtXt（6）X=V·C（7）MRTiv=∞0k·V·C·t·dtXt（8）MRTiv=∞0C·t·dtXtk·V（9）AUMC=∞0C·t·dt（10）AUC=Xtk·V（11）MRTiv=AUMCAUC（12）公式（12）仅适用于静脉注射且符合一级消除的药物。

对于恒速静脉滴注给药方式，AUMC/AUC包含了药物的平均滞留时间和平均滴注时间，由于滴注为零级过程，药物分子进入体内的平均时间为滴注时间（t）的一半。

MRTif=AUMCAUC=MRTiv+t2（13）

　　2.2血管外给药一级消除对于血管外给药的平均滞留时间（MRTni），用AUMC/AUC的计算结果包含了药物的吸收过程，它是该药物MRTiv与平均吸收时间（meanabsorptiontime，MAT）之和:

MRTni=MRTiv+MAT（14）若药物的吸收过程符合一级动力学，则:

MAT=1ka（15）MAT的含义与MRT相近，即每个药物分子吸收进入机体所需的平均时间。

此外，对于口服片剂来说，有学者将药物的吸收过程分为药物的崩解、溶解和吸收3个过程，此时这3个过程可分别用平均崩解时间（meandisintegrationtime，MDIT），平均溶解时间（meandissolutiontime，MDT）和MAT表示。

同理，若药物的崩解和溶解过程符合一级动力学过程，则MDIT和MDT分别表示每个药物分子崩解和溶解的平均时间。

符合线性动力学的药物有其固有的MRT，不会因给药途径的改变而发生变化，所以用AUMC/AUC求算MRT时应予注意，只有MRTiv才是药物真正在体内的MRT。

　　3药物在中心隔室平均滞留时间的计算公式

　　推导基于MRT的原理，对药物浓度-时间曲线进行适当转换，将浓度数据转换为药物分子数量的数据。

转换后的曲线为药物分子数量-时间曲线，曲线上的点表示不同时间滞留的药物分子数量（此情景类似于客人住宿，不同的时间住宿客人的数量），将药物分子数量-时间曲线进行积分，即可得到所有药物分子在中心隔室滞留的总时间。

滞留总时间与中心室药物的分子数量相除可得平均每个药物分子在中心室的滞留时间，即MRTc，具体推导过程如下。

首先将药物浓度-时间曲线中的浓度改为药物分子的数量，即:

N=NA·c·VcM（16）c和Vc分别为药物浓度和中心室的表观分布容积，此时的N为药物分子的数量。

将转换后的药物分子数量-时间曲线进行积分即可得到药物分子在中心室滞留的总时间:

∞0N·dt=∞0NA·c·VcM·dt（17）凡进入体内的药物分子均会进入到中心室，故而总的分子数为:

Nt=NA·F·DoseM（18）F和Dose分别为药物的绝对生物利用度和给药剂量，总的滞留时间除以总的分子数即得药物的MRTc:

MRTc=∞0NA·c·VcM·dtNA·F·DoseM（19）简化得:

MRTc=AUC·VcF·Dose（20）公式（20）适用于求算血管内、外给药的单、多室模型药物的MRTc（当为血管内给药时F=1）。

当药物符合单室模型时，Vc为表观分布容积，对于符合多室模型的药物来说，Vc为中心室的表观分布容积。

国外一般将AUC理解为药物暴露，即AUC的大小直接反映药物在体内的暴露量，它是一个表征药物在体内存在的绝对量与时间的综合参数。

绝大多数情况下我们只能得到药物的血药浓度，最终得到的AUC是药物在血液中的暴露量，与Vc相乘之后即得药物在血液所在的隔室（中心隔室）中的暴露情况，也可理解为药物在中心隔室中驻留的总时间。

与剂量相除以后即可得到MRTc。

非线性与线性动力学的不同之处在于清除率随剂量的变化而变化，但公式中并未涉及清除率，推导过程也并未假设药物符合线性过程，只要求Vc为常数，无论是符合线性还是非线性动力学特征的药物，其Vc均为恒定值，因而公式（20）对线性和非线性动力学特征的药物都适用。

由于非线性动力学药物的AUC和Dose不成比例，故而F值很难估算，若能准确求算F值，本式也适用于非线性药物的血管外给药。

需要注意的是，即便同一药物血管外给药的生物利用度为100%，其MRTc也会与血管内给药不同，这是由于相同剂量下，不同的给药方式其AUC不同，所以非线性动力学药物的MRTc是随着给药剂量与方式的变化而变化的。

即便同为血管外给药，F值也相同，也可能会由于AUC的不同而导致MRTc不同。

此外，Gillespie和Veng-Pedersen经过公式推导已得出MRT的如下公式:

MRT=∞0t·ct·CLt·dt∞0ct·CLt·dt（21）ct和CLt分别为t时刻的药物浓度和清除率，符合线性动力学药物的CLt为常数，而具有非线性特征药物的CLt是变化的。

此公式对线性和非线性动力学药物均适用，基于公式（21），Jusko等[7]推导出非线性消除药物的MRTc计算公式与式（20）一致，可以依据公式（21）对MRT进行进一步推导，限于篇幅这里不再详细阐述。

　　4仿真

　　为验证计算方法的准确性和适用性，利用NONMEM软件（nm720，ICONDevelopmentSolutions，USA）仿真出7套数据，分别为:

一室模型瞬间静脉注射和口服一级吸收、二室模型瞬间静脉注射和口服一级吸收、给药剂量分别为100、150和200mg的非线性消除的一室模型瞬间静脉注射。

分别采用（AUC·Vc）/（F·Dose）和AUMC/AUC方法计算7套数据的MRTc和MRT，比较所得结果并进行分析。

AUC0-∞、AUMC0-∞和MRT的计算均采用Phoenix_1.1（PharsightCorporation，USA）软件完成，梯形法和参数法相结合计AUC0-∞算和AUMC0-∞:

AUC0-∞=AUC0-t+AUCt-∞（22）AUMC0-∞=AUMC0-t+AUMCt-∞（23）AUC0-t和AUMC0-t采用梯形法计算，AUCt-∞和AUMCt-∞采用参数法计算。

　　4.1一室模型

　　一室模型瞬间静脉注射和口服一级吸收的仿真结果。

计算得到的AUC、AUMC、MRT和MRTc的结果见表1。

由于是单室模型，药物在整个机体的MRT与中心室的MRT相同。

对于这两套数据的MRT理论值应为5.00h（MAT=1/k=5h），由于AUC和AUMC的计算中部分采用梯形法，存在一定误差，所以MRT的计算结果与理论值稍有偏差。

瞬间静脉注射的给药方式下两法所得结果一致;对于口服吸收，经典方法的计算结果中包含平均吸收时间（MAT=1/ka=2h，7.06-4.97=2.09≈2h），该方法认为药物口服以后即可认为进入了体内，而没有对药物在胃肠道和体循环中的滞留时间进行区分，所求MRT为药物在胃肠道和体内平均的滞留时间之和，这无助于我们对药物滞留行为的深入理解。

（AUC·Vc）/（F·Dose）方法不受口服吸收的影响，与瞬间静脉注射给药结果一致。

若只有药物口服给药方式下的数据，经典方法不能求算真实的MRT，建议采用（AUC·Vc）/（F·Dose）方法。

　　4.2二室模型

　　二室模型瞬间静脉注射和口服一级吸收的仿真。

两法计算的相关参数结果。

对于双室模型静脉注射，经典方法的计算结果为药物在整个机体的MRT;与口服给药的MRT相比，二者相差14.31-12.16=2.15h，与MAT（2h）相近。

（AUC·Vc）/（F·Dose）法的计算结果为药物的MRTc，口服与静脉注射均得到了一致的结果，再次表明该法不受给药方式的影响;与经典算法得到的MRT之差为12.16-6.70=5.46h，理论上:

5.46=药物分子在周边室滞留的总时间分子总数（24）由于只有一部分药物分子进入到周边室，故而此值较药物在周边室的平均滞留时间（MRTp）低，即MRTp大于5.46h。

对于在周边室起效的药物来__说，MRTp是一个非常重要的参数，然而求算该参数的重点在于求算药物在周边室的分子总数，对于多次给药且药物在中心室与周边室中的分布达到平衡后，药物在周边室的药量与药物在周边室的分布容积（Vp）成正比，即中心室与周边室的药量之比等于Vc与Vp之比，进而我们可以求算多次给药且分布平衡以后药物的MRTp。

对于单次给药可以通过对公式（24）进行转换，求得药物分子在周边室滞留的总时间，而MRTp则较难求算。

　　4.3非线性模型

　　非线性动力学的消除过程采用米氏方程进行描述:

-V·dcdt=Vm·cKm·c（25）式中V、c、Vm和Km分别为表观分布容积、药物浓度、米氏动力学过程中理论最大速度和米氏常数。

3种剂量（100、150和200mg）下非线性消除的一室模型瞬间静脉注射仿真结果。

计算得到的相关结果。

（AUC·Vc）/（F·Dose）算法与文献报道的计算方法一致，验证了该种算法的准确性;MRTc随着给药剂量的增加，这与非线性动力学的特点相符。

此为一室模型，故而MRT应与MRTc相等;AUMC/AUC算法基于线性假设，依此得到的MRT与真实值存在较大的偏差，低估了药物在机体的MRT;从数据对比来看，偏差会随着剂量的增加而增大。

　　5结语

　　AUMC/AUC算法基于MRT的原理推导而来，只需根据实测数据求算AUMC和AUC即可，不必考虑药物的隔室特征，结果更加客观;计算结果为药物在整个机体的MRT;该算法在推导过程中增加了一级消除的假设，故限制了其在非线性动力学药物中的应用;对于血管外给药方式，求算结果中包含了药物的吸收过程，不能求算真实的MRT。

（AUC·Vc）/（F·Dose）算法也是基于MRT的原理推导而来，但前提假设少，故而应用范围广泛，对于线性和非线性消除的药物均适用;计算结果为药物在中心室的MRT，即MRTc;计算结果不受给药方式的影响;不足之处在于需要获得药物的Vc，故而在运用此算法前，应先进行隔室模型分析。

（AUC·Vc）/（F·Dose）和AUMC/AUC算法均假设药物在中心室消除的，这种情况在我们实际工作中也是最常遇到的。

AUMC/AUC与（AUC·Vc）/（F·Dose）配合使用，可用来评估药物在周边室的滞留时间，这对于起效部位在周边室的药物来说很有意义。

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