年产1万吨青霉素原料药工厂发酵车间的设计.docx
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年产1万吨青霉素原料药工厂发酵车间的设计
本科毕业论文
年产1万吨青霉素原料药工厂发酵车间的设计
学院:
生命科学学院
专业:
制药专业(生物方向)
姓名:
学号:
指导教师:
职称:
讲师
设计提交日期:
二Ο一一年五月
摘要
青霉素是高效广谱抗生素,其对革兰氏阳性细菌有很好的抑制作用,青霉素的发酵对人们生活中治疗疾病有很好的疗效。
青霉素的工艺设计与研究对青霉素工厂的发展有极其重要的作用。
国内外有许多家青霉素工厂,要想自己的工厂在众多工厂中立于不败之地,改良工艺设计和对工厂车间设计是一件最起码的要求,比如说工厂空气的净化,工厂车间的消毒。
近年来国内外市场对青霉素的需求呈攀升趋势,所以对于青霉素的供应量也逐渐提高,因此,青霉素工厂的发酵车间设计也就非常重要了。
关键词:
青霉素;发酵;工艺;车间设计
Annualworkshopof10,000tonsofpenicillinfermentationdesignofdrugfactory
Abstract
Penicillinwasefficientbroad-spectrumantibiotics,itsgram-positivebacteriatohaveverygoodinhibitoryeffectonpeople,penicillinfermentationtotreatdiseaseinlifehaveverygoodcurativeeffect.Therearemanypenicillinfactoriesathomeandabroadtotheirfactoriesinmanyfactoriesinthefactoryinvincible,processdesignandimprovementoffactoryworkshopdesignisaminimumrequirement,forexamplethefactoryworkshopaircleaninganddisinfection.Themarketforpenicillinisinrisingtrendathomeandabroadinrecentyears,sodemandforpenicillinsupplyisalsograduallyimproved,therefore,penicillinfermentationofworkshopdesignalsofactoryissoimportant.
Keywords:
penicillin;Fermentation;Technology;Workshopdesign
插图和附表清单
1绪论
1.1产品名称
青霉素(Benzylpenicillin / Penicillin)又被称为青霉素G、peillin G、 盘尼西林、配尼西林、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾。
它的结构式为:
青霉素分子结构球棍模型为:
图1青霉素结构求棍模型图
青霉素是β-内酰胺内抗生素,作用机理如下:
(1)通过竞争细菌的粘肽合成酶,即青霉素结合蛋白(penicillinbindingproteins,PBP),抑制细胞壁的粘肽合成,造成细菌细胞壁缺损,大量的水分涌进细菌体内,使细菌肿胀、破裂、死亡;
(2)促发自溶酶活性,使细菌溶解。
细菌具有特定的细胞壁合成需要的合成酶,即青霉素结合蛋白(penicillinbindingproteins,PBP)当β-内酰胺类抗菌药物与PBP结合后,PBP便失去酶的活性,是细胞壁的合成受到阻碍,最终造成细胞溶解、细菌死亡。
PBP按分子量的不同可分为五种:
每种又有若干亚型,这些PBP存在于细菌细胞的质膜中,对细菌细胞壁的合成起不同的作用。
1.2设计依据
《学士学位论文(设计)要求》
《药品生产管理规范》
《医药工业洁净厂房设计规范》
《工业企业设计卫生标准》等要求
及对年产1万吨青霉素原料药工厂发酵车间的初步设计。
1.3工厂设计原则
1)贯彻执行国家的方针政策
2)正确处理各种关系
3)注意制药工业对厂址选择的特殊要求
4)充分考虑环境保护和综合利用
5)节约用地
6)具备基本的生产条件
1.4青霉素药物治疗对象
青霉素对溶血性链球菌等链球菌属,肺炎链球菌和不产青霉素酶的葡萄球菌具有良好抗菌作用。
对肠球菌有中等度抗菌作用,淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、牛型放线菌、念珠状链杆菌、李斯特菌、钩端螺旋体和梅毒螺旋体对本品敏感。
本品对流感嗜血杆菌和百日咳鲍特氏菌亦具一定抗菌活性,其他革兰阴性需氧或兼性厌氧菌对本品敏感性差.本品对梭状芽孢杆菌属、消化链球菌、厌氧菌以及产黑色素拟杆菌等具良好抗菌作用,对脆弱拟杆菌的抗菌作用差。
青霉素通过抑制细菌细胞壁四肽侧链和五肽交连桥的结合而阻碍细胞壁合成而发挥杀菌作用。
对革兰阳性菌有效,由于革兰阴性菌缺乏五肽交连桥而青霉素对其作用不大。
青霉素是治疗溶血性链球菌感染,肺炎链球菌感染,不产青霉素酶葡萄球菌感染,炭疽,破伤风、气性坏疽等梭状芽孢杆菌感染,梅毒(包括先天性梅毒),钩端螺旋体病,回归热,白喉,青霉素与氨基糖苷类药物联合用于治疗草绿色链球菌心内膜炎的首选药物,还可以治疗其他一些炎症感染类病症。
所以青霉素的药用价值极大,研究设计其工艺和发酵车间设计对于每个青霉素工厂具有很好的经济效益。
1.5青霉素药物按来源的分类
青霉素按对其生产的方法分为半合成青霉素和天然青霉素两种。
天然青霉素生产可分为菌种发酵和提取精制两个步骤。
①菌种发酵:
将产黄青霉菌接种到固体培养基上,在25℃下培养7~10天,即可得青霉菌孢子培养物。
用无菌水将孢子制成悬浮液接种到种子罐内已灭菌的培养基中,通入无菌空;气、搅拌,在27℃下培养24~28h,然后将种子培养液接种到发酵罐已灭菌的含有苯乙酸前体的培养基中,通入无菌空气,搅拌,在27℃下培养7天。
在发酵过程中需补入苯乙酸前体及适量的培养基。
②提取精制:
将青霉素发酵液冷却,过滤。
滤液在pH2~2.5的条件下,于萃取机内用醋酸丁酯进行多级逆流萃取,得到丁酯萃取液,转入pH7.0~7.2的缓冲液中,然后再转入丁酯中,将此丁酯萃取液经活性炭脱色,加入成盐剂,经共沸蒸馏即可得青霉素G钾盐。
青霉素G钠盐是将青霉素G钾盐通过离子交换树脂(钠型)而制得
本次是针对天然青霉素的发酵部分设计的。
产青霉素的菌株分为球状菌和丝状菌。
工业生产中主要用的菌株是产黄青霉(Penicilliumchrosogenum),孢子有绿色与黄色,菌落平坦或皱褶,圆形。
青霉穗是分生孢子链状的,深层培养菌丝分为球状和丝状两种。
大部分发酵是丝状菌发酵。
2青霉素发酵工艺流程
2.1青霉素发酵工艺流程路线
它们的发酵工艺流程有所不同:
A:
丝状菌三级发酵工艺流程
冷冻管(25°C,孢子培养,7天)——斜面母瓶(25°C,孢子培养,7天)——大米孢子(26°C,种子培养56h,1:
1.5vvm)——一级种子培养液(27°C,种子培养,24h,1:
1.5vvm)——二级种子培养液(27~26°C,发酵,7天,1:
0.95vvm)——发酵液。
B:
球状菌二级发酵工艺流程
冷冻管(25°C,孢子培养,6~8天)——亲米(25°C,孢子培养,8~10天)——生产米(28°C,孢子培养,56~60h,1:
1.5vvm)——种子培养液(26~25-24°C,发酵,7天,1:
0.8vvm)——发酵液。
2.2培养基的特点
2.2.1培养基中各成分特点
2.2.2.1碳源的选择
生产菌能利用多种碳源,乳糖、蔗糖、阿拉伯糖、甘露糖、淀粉和天然油脂。
从经济核算角度,生产成本中碳源占12%以上,对工艺影响很大。
糖与6—APA结合形成糖基—6—APA,影响青霉素的产量。
葡萄糖、乳糖结合能力强,而且随时间延长而增加。
发酵初期,利用快效的葡萄糖进行菌丝生长。
当葡萄糖耗尽后,利用缓效的乳糖,使PH稳定,分泌青霉素。
目前采用淀粉的酶水解产物,葡萄糖化液流加,而不是流加葡萄糖,以降低成本。
2.2.1.2氮源的选择
玉米浆是玉米淀粉生产时的副产品,是最好的氮源,含有各种氨基酸及其前体苯乙酸和衍生物。
但玉米浆质量不稳定,可用花生粉饼或用棉子饼粉代替。
2.2.1.3无机盐
包括硫、磷、镁、钾等。
铁有毒,控制在30μg/ml以下。
2.2.1.4流加控制
根据残液PH、尾气中CO2和O2的含量,残糖在0.6%左右,PH开始升高时加糖。
流加硫酸铵、氨水、尿素进行补氮,控制氨基氮0.05%。
2.2.1.5添加前体
不加侧链前体时,青霉素生产多种青霉素混合物。
因此在合成阶段,添加苯乙酸及其衍生物前体,苯乙酰氨、苯乙氨、苯乙酰甘氨酸等均可为青霉素侧链的前体,直接掺入青霉素分子中,具有刺激青霉素合成的作用。
但浓度大于0.19%时对细胞和合成有毒性,还能被细胞氧化。
需要低浓度流加前体,一次加入量低于0.1%,保持供应速率略大于生物合成需要。
发酵过程中采用补料分批操作法,对葡萄糖、铵、苯乙酸进行缓慢流加,维持一定的最适浓度。
葡萄糖的流加,波动范围较窄,浓度过低使抗生素合成速率减慢或停止。
过高则导致呼吸活性下降,甚至引起自溶,葡萄糖浓度调节是根据PH、溶氧量或CO2释放率予以调节。
2.2.2培养基种类特点
发酵工艺中,按菌种生长环境顺序,培养基有:
A:
孢子培养基:
甘油、葡萄糖、蛋白胨。
B:
米孢子培养基:
优质小米或大米固体培养基。
C:
一级种子发酵罐:
葡萄糖、玉米浆、碳酸钙、玉米油、消泡剂等。
D:
二级种子发酵罐:
玉米浆、蛋白质等。
2.3菌种生长
产青霉菌的菌种在发酵条件下,深层培养,经历了7个不同时期,每个时期有其菌体形态特征。
在规定时间取样,通过显微镜检查(生产上习惯称为镜检)这些形态变化,用于过程控制。
第一期:
分生孢子萌发,形成芽管,原生质未分化,具有小泡。
第二期:
菌丝繁殖,原生质体具有嗜碱性,类脂肪小颗粒。
第三期:
形成脂肪包涵体,累积储藏物,没有空泡,嗜碱性强。
第四期:
脂肪包涵体形成小滴并减少,中小空泡,原生质体嗜碱性减弱,开始产生抗生素。
第五期:
形成大空泡,有中性染色大颗粒,菌丝成桶状,脂肪包涵体消失,青霉素产量最高。
第六期:
出现个别自溶细胞,细胞内无颗粒,仍然桶状,释放游离氨,PH上升。
第七期:
菌丝完全自溶,仅有空细胞壁。
1~4期为菌丝生长期,3期的菌体适宜为种子。
4~5期为生产期生产能力最强,通过工艺措施,延长此期,获得高产。
在第六期到来之前结束发酵。
2.4主要设备工艺流程框图
在工艺路线和生产方法确定之后,物料衡算开始之前表示生产工艺过程的一种定性图纸,详见附图。
3工艺控制及要点
3.1工艺控制
3.1.1影响发酵产率的因素
基质浓度在分批发酵中,常常因为前期基质量浓度过高,对生物合成酶系产生阻遏(或抑制)或对菌丝生长产生抑制(如葡萄糖和钱的阻遏或抑制,苯乙酸的生长抑制),而后期基质浓度低限制了菌丝生长和产物合成,为了避免这一现象,在青霉素发酵中通常采用补料分批操作法,即对容易产生阻遏、抑制和限制作用的基质进行缓慢流加以维持一定的最适浓度。
这里必须特别注意的是葡萄糖的流加,因为即使是超出最适浓度范围较小的波动,都将引起严重的阻遏或限制,使生物合成速度减慢或停止。
目前,糖浓度的检测尚难在线进行,故葡萄糖的流加不是依据糖浓度控制,而是间接根据pH值、溶氧或C02释放率予以调节。
3.1.2
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- 关 键 词:
- 年产 青霉素 原料药 工厂 发酵 车间 设计