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开题报告硕士精品
安徽中医学院2002级中药学专业硕士研究
生学位论文开题报告
冰七滴丸治疗胸痹心痛证作用及
作用机制的实验研究
学科专业中药学
研究方向中药药理学
导师龙子江教授
研究生韩燕全
安徽中医学院2004年10月
1.研究目的及意义
胸痹是以胸膺部满闷不舒、痞塞闷窒、间或闷痛时作为主要临床表现的疾患,相当于冠心病轻度、或非典型心绞痛,或某些急性心肌梗塞(多为老年病人的无痛型心梗)。
心痛则是以胸中痛或心前区疼痛为主,其痛多有定处。
当疾病发作时,乍间乍甚,反复发作,与稳定型心绞痛相似;而疼痛较甚,伴手足厥冷或汗出,是为“厥心痛”,多为不稳定型心绞痛,或属于急性心肌梗塞;若心中卒然大痛,“手足青至节”,“旦发夕死”,“夕发旦死”,这与急性心肌梗塞甚为相符[1]。
国家中医药管理局胸痹急症协作组提出“冠心病心绞痛”相当于“胸痹心痛”,“冠心病心肌梗死”相当于“胸痹心厥”的新观点[2]。
中医的胸痹心痛证,即西医学中的冠心病、心绞痛和心肌梗塞,是临床常见证型。
冰七滴丸是南京蓝本科技有限公司与南京中医药大学急症科联合摸索出的临床经验
方,方系《药典》(1995版)复方丹森参滴丸减丹参而成,方中仅有三七、冰片两药组成,方简力宏。
功效芳香开窍、祛淤止痛。
方中三七性味甘、微苦、温。
归肝、胃经。
具有化瘀止血、活血定痛之效;冰片味辛、苦,性凉,归心、脾、肺经,有开窍醒神、清热止痛、生肌之功。
现代药理研究证明三七有效部位三七总皂甙具有抗心肌缺血、缩小心肌梗塞范围、抗心律失常、抗血小板聚集、阻止钙离子内流、增加脑组织中SOD的含量等广泛的心脑血管系统药理作用[3];冰片具有增加离体心冠脉流量,减慢心率[4];缓解心绞痛、扩张冠脉[5]提高生物利用度及抗菌、抗炎、止痛的功效。
两药配合组方共奏活血理气,开窍之痛。
主治气滞血瘀的胸痹证,症见胸痛、胸闷、憋气等;及冠心病见上述症状者。
经长期临床观察在控制、缓解冠心病心绞痛方面有确切疗效已具备了较好的前期开发工作基础。
追究冠心病心绞痛的发病机制可以发现该类疾病的主要病理改变和危害是心肌缺血。
目前治疗主要是以扩张冠状动脉,促进冠脉侧支循环,改进心肌代谢减轻心肌负荷方面着手。
新产品层出不穷,但多为对症治疗用药远不能满足患者的要求。
本课题拟采用病证结合的方法,采用实验性心肌缺血动物模型[6]对气滞血瘀型胸痹心痛模型进行复制,进一步探讨该证候模型的现代生物学指标的改变情况,为临床上该证型冠心病心绞痛防治及药物的筛选提供一定的理论依据;并在此基础上,从同期治疗的角度观察冰七滴丸对冠心病心绞痛、心肌梗塞的作用,并对其作用机制进行初步探讨。
2.国内外研究现状
2.1流行病学
据世界卫生组织1990年公布的11个国家资料来看,30~69岁冠心病死亡率以北爱尔兰最高,芬兰次之,日本最低。
1988年美国国家健康统计中心公布的美国1987年死亡人数及死因顺位的资料表明,心脏病占总死因的35%,其中冠心病死亡占24.1%,居前10位死因之首。
我国发病与死亡率与工业发达国家相比较低,但流行病学统计表明,有逐年上升的趋势,因心脑血管病的死亡的人数排至第2及第3位。
我国冠心病的发病率有明显的地区差别,为北方地区高、南方地区低。
北京男性冠心病的发病率排第一,在50/10万以上据有关部门对北京居民的持续监测,急性冠心病发病率1974年为21.6/10万,到2000年则高达47.9/10万,心肌梗死的年平均增长达到了4.32%[7]。
冠心病心绞痛(胸痹心痛)易发展为心肌梗死和猝死,已成为威胁人类健康及死亡的主要疾病。
2.2中医对冠心病心绞痛的认识
《金匮要略·胸痹心痛短气病脉证治》指出:
“夫脉当取太过不及,阳微阴弦,即胸痹而痛,所以然者,责其极虚也。
今阳虚知在上焦,所以胸痹、心痛者,以其阴弦故也”(阳微指寸脉微,阴弦指尺脉弦)。
清·喻昌《医门法律·中寒门》云:
“胸痹心痛,然总因阳虚,故阴得乘之”。
胸痹是由多种原因引起的心脉痹阻不畅,心之阴阳气血失调为主要病机,临床以膻中或左胸部憋闷、疼痛为主要表现的一种疾病。
其临床症状因病情轻重而不同,轻者可见胸部沉闷或隐隐作痛,或仅感胸前不适,持续时间短暂,或伴有气短、心悸;重者则疼痛剧烈,痛如刀绞,胸痛彻倍,持续时间较长,并伴有面色苍白,冷汗自出。
冠心病在我国古代医学文献中,虽无此病名,但却有很多相关记载。
如《素问·藏气法时论篇》有“心病者,胸中痛,胁支满,胁下痛,膺背肩甲间痛,两臂内痛”,是对冠心病心绞痛疼痛部位的描述;《灵枢·厥病篇》有:
“痛如以锥针刺其心,心痛甚者,脾心痛也”,以及“真心痛,手足青至节,心痛甚,旦发夕,夕发旦死”,则是对冠心病疼痛程度与预后的描述;《金匮要略·胸痹心痛短气病》有“胸痹之病,喘息咳唾,胸背痛,短气……”,以及“胸痹不得卧,心痛彻背”等论述,是对冠心病心功能不全伴随症状的描述。
2.2.1病因病机
《灵枢·五邪篇》曰:
“邪在心,则病心痛”,因此,“邪”是该病的发病原因。
邪又有内、外之分。
纵观其成因,主要与年老体衰、七情内伤、膏粱厚味、外邪侵袭、劳逸失度、脏腑病变等因素有关。
其病位以心为主,多与肝、脾、肾三脏功能失调有关。
其发病以本虚标实为主。
本虚以心脾肝肾亏虚,功能失调为主;标实则以寒凝、气滞、血瘀、痰阻,痹遏胸阳,阻滞心脉为主。
在疾病的发生发展过程中,有先虚后实者,也有因实致虚者,但临床表现多是虚实夹杂,或以实证为主,或以虚证为主,然其基本病机则是心脉痹阻。
心主血脉,血液主要依靠心气的推动得以运行。
若心气不足,鼓动无力,则出现心脉瘀阻,症见胸痹心痛;心气不足,心脉不畅,气血运行失常,脉律不整而出现结代脉。
心主神志,过喜则心气涣散,过怒则肝火淫心,均可出现胸闷、心痛。
脾主运化,脾虚运化失常,则痰浊内生,痹阻心脉而胸痛;肾为先天之本,肾阴不足,心失滋养,心火上炎,心肾不交,从而出现心悸、心烦、失眠等症状。
肾阳不足,胸阳不振,气血运行不畅,易导致外寒乘虚侵袭,而导致阴寒凝滞,痹阻脉络而心痛。
《素问·举痛论篇》云:
“血虚则痛,其俞注于心,故相引而痛。
”
2.2.2治疗原则
本病为本虚标实,故治宜补其不足,泻其有余。
本虚宜补,以调阴阳、补气血、调整脏腑之偏衰为法,其中尤其应当重视补益心气之不足;标实当泻,常用理气、活血、温通、化痰等法,但尤其应当重视活血通络之法。
由于本病多为虚实夹杂,在发作期虽以标实为主,但常伴有本虚;缓解期虽以本虚为主,但亦兼邪实,故治疗上当补中寓通,通中寓补,通补兼施,切忌猛攻滥补。
当以补正不留其邪,祛邪而不伤其正为原则。
2.3现代医学对冠心病心绞痛,心肌梗塞的发病原因的认识
2.3.1冠心病
冠状动脉粥样硬化心脏病(cornonaryatheroscleroticheartdisease)指冠状动脉粥样硬化使血管腔阻塞,导致心肌缺血、缺氧而引起的心脏病。
它和冠状动脉功能性改变(痉挛)一起,统称冠状动脉性心脏病(coronaryheartdiease),简称冠心病,亦称缺血性心脏病(ischemicheartdisease)。
根据冠状动脉病变的部位、范围、血管阻塞程度和心肌供血不足但发展速度、范围和程度的不同,本病可分为无症状性冠心病、心绞痛型冠心病、心肌梗死型冠心病、缺血性心肌病型冠心病、促死型冠心病五种临床类型。
2.3.2心绞痛
心绞痛(anginapectoris)是冠状动脉供血不足,心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧所引起的临床综合征。
其特点为阵发性的前胸压榨性疼痛感觉,主要位于胸骨后部,可放射至心前区和左上肢,长发剩余劳动或情绪激动时,持续数分钟,休息或用硝酸酯制剂后消失。
本病多见于男性,多数患者在40岁以后发病,劳累、情绪激动、饱食、受寒、阴雨天气、急性循环衰竭等为常见的诱因。
2.3.2.1发病机制
发病机制为,当冠状动脉的供血于心肌的需血之间发生矛盾,冠状动脉血流量不能满足心肌代谢的需要,引起心肌急剧的、暂时的缺血缺氧时,及产生心绞痛。
心肌氧耗的由心肌张力、心肌收缩强度和心率所决定,故常用“心率×收缩压”(即二重乘积)作为估计心肌耗氧的指标。
心肌能量的产生要求大量的氧供。
心肌细胞摄取血液氧含量的65%~75%,而身体其他组织则仅摄取10%~25%。
因此心肌平时对血液中氧的摄取已接近于最大量,氧供需再增加时,已难从血液中更多的摄取氧,只能依靠增加冠状动脉的血流量来提供。
在正常情况下,冠状循环有很大的储备力量,其血流量可随身体的生理情况而有显著的变化;在剧烈体力活动时,冠状动脉适当的扩张,血流量可增加到休息时的6~7倍。
缺氧时,冠状动脉也扩张,能使血流量增加4~5倍。
动脉粥样硬化而致冠状动脉狭窄或部分分支闭塞时,其扩张性减弱,血流量减少,且对心肌的供血量相对的比较固定。
心肌的血液供应如减低到尚能应付心脏平时的需要,则休息时可无症状。
一旦心脏负荷突然增加,如劳累、激动、左心衰竭等,使心肌张力增加(心腔容积增加、心室舒张末期压力增高)、心肌收缩力增加(收缩压增高、心室压力曲线最大压力随时间变化率增加)和心率增快等而致心肌氧耗量增加时,心肌对血液的需求增加;或当冠状动脉发生痉挛(吸烟过度或神经体液调节障碍如α肾上腺素能神经兴奋、TXA2或内皮素增多)时,冠状动脉血流量进一步减少;或在突然发生循环血流量减少的情况下(如休克、极度心动过速等),冠状动脉血流量突降,心肌血液供求之间矛盾加深,心肌血液供给不足,遂引起心绞痛。
严重贫血的患者,在心肌供血量虽未减少的情况下,可因血液携氧量不足而引起心绞痛。
在多数情况下,劳累诱发的心绞痛常在同一“心率×收缩压”的水平上发生。
产生疼痛感觉的直接因素,可能是在缺氧缺血的情况下,心肌内积聚过多的代谢产物,如乳酸、丙酮酸、磷酸等酸性物质,或类似激肽的多肽类物质,刺激心脏内自主神经的传入纤维末梢,经1~5胸交感神经节和相应的脊髓段,传至大脑,产生疼痛感觉。
这种痛觉反映在与自主神经进入水平相同脊髓段的脊神经所分布的区域,即胸骨后及两臂的前内侧与小指,尤其是在左侧,而多不在心脏部位。
有人认为,在缺血区内富有神经供应的冠状血管的异常牵拉或收缩,可以直接产生疼痛冲动[8]。
2.3.2.2病理解剖和病理生理
冠状动脉造影显示稳定型心绞痛的患者,有1、2或3支动脉直径减少>70%的病变者分别各有25%左右,5%~10%有左冠状动脉主干狭窄,其余约15%患者无显著狭窄。
后者提示患者的心肌血供和氧供不足,可能是冠状动脉痉挛、冠状循环的小动脉病变、血红蛋白和氧的解离异常、交感神经过度活动、儿茶酚胺分泌过多或心肌代谢异常所致。
患者在心绞痛发作之前,常有血压增加、心率增快、肺动脉压和肺毛细血管压增高的变化,反映心脏和肺的顺应性减低。
发作时可有左心室收缩力和收缩速度降低、射血速度减慢、左心室收缩压下降、心搏量和心排血量降低、左心室舒张末期压和血容量增加等左心室收缩和舒张功能障碍的病理生理变化。
左心室壁可呈收缩不协调或部分心室壁有收缩减弱的现象[8]。
2.3.3心肌梗塞
心肌梗塞(myocardialinfarction)是心肌缺血性坏死。
为在冠状动脉病变的基础上,发生冠状动脉血供急剧减少或中断,使相应的心肌严重而持久地急性缺血所致。
临床表现有持久的胸骨剧烈疼痛、发热、白细胞计数和血清心肌酶增高以及心电图进行性改变;可发生心律失常、休克或心力衰竭,属冠心病的严重类型。
2.3.3.1病因和发病机制
基本病因是冠状动脉粥样硬化(偶为冠状动脉栓塞、炎症、先天性畸形、痉挛和冠状动脉口阻塞所致),造成管腔严重狭窄和心肌血供不足,而侧支循环未充分建立。
在此基础上,一旦血供进一步急剧减少或中断,使心肌严重而持久的急性缺血达1小时以上,即可发生心急梗死。
这些情况是:
管腔内血栓形成、粥样斑块破溃、粥样斑块内或其下发生出血或血管持续痉挛,使冠状动脉完全闭塞。
休克、脱水、出血、外科手术或严重心率失常,致心排血量骤降,冠状动脉灌流量锐减。
重体力活动情绪过分激动或血压剧升,
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