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新药研究与开发
·医药信息·
新药研究与开发
FDA批准芬太尼舌下喷雾剂治疗药物公司宣布FDA已批准其癌症突发疼痛治疗药芬太尼舌下喷雾剂Subsys。
癌症突发疼痛的特点突出,常为不可预期的强烈疼痛发作,尽管使用镇痛药,疼痛仍然在3~5min达到峰点。
疼痛可发生于身体的任何部分,持续数秒至数小时,平均30min。
晚期癌症患者中80%可能发生此种症状。
此药目前批准用于18岁以上、耐受阿片类镇痛药的持久性疼痛的癌症患者。
西雅图基因治疗药公司宣布更新其产品的处方信息西雅图基因治疗药公司的布妥昔单抗酯(brentuximabvedotin,Adcetris是一种靶向CD30的单抗与药物的结合物。
FDA2011年批准该药两种适应证:
(1治疗霍奇金淋巴瘤、自体干细胞移植失败者,或至少2种化疗药物失败者。
(2全身性间变性大细胞淋巴瘤,至少一种化疗药失败者。
此次更新内容如下:
黑框警告,使用该药有发生JC病毒感染的危险,因此可能产生渐进性多灶脑白质病(PML。
讨论了引起PML的其他可能因素,如先前用药和相关症状等。
与此药伍用治疗新发生的霍奇金淋巴瘤病的Ⅰ期临床试验证实,伍用后40%的患者肺毒性增加,而单博来霉素组毒性发生率只有10%~25%。
但与多柔比星、长春碱或达卡巴嗪伍用者,均无肺毒性发生。
此药并未批准用于霍奇金淋巴瘤的一线治疗。
FDA批准羧肽酶解毒剂FDA批准羧肽酶解毒剂glucarpidase用于治疗由于肾功能衰竭引起的甲氨蝶呤中毒。
甲氨蝶呤常用于癌症化疗,由肾脏排出体外,但高剂量使用后常引起肾衰。
该解毒剂静脉注射后可迅速分解甲氨蝶呤,代谢物均可排出体外,属于孤儿药。
一次评价其药效的临床试验中入选了22名使用甲氨蝶呤患者,结果用该药后其中10人血中甲氨蝶呤降至危险水平以下,所有患者均可消除95%甲氨蝶呤。
另一次临床试验入选290名患者评价了其安全性。
最常见的副作用是低血压、头痛、恶心、呕吐、面色潮红和感觉异常。
FDA批准治疗儿童艾滋病的新药吉利德科学公司宣布FDA已批准其替诺福韦酯(tenfovirdisoproxilfumarate,Viread与其他抗逆转录病毒药伍用治疗2~12岁儿童艾滋病。
还批准该药150、200、250mg3种片剂用于6~12岁儿童,以及用于2~5岁儿童的粉剂。
与含齐多夫定和司他夫定的治疗相比,对于2~12岁艾滋病儿童,该药的安全性特点与成年人临床试验中观察到的情况完全一致。
FDA批准环索奈德治疗过敏性鼻炎FDA批准环索奈德(ciclesonide气溶胶治疗成年人和12岁以上青少年季节性和常年性过敏性鼻炎。
环索奈德是首次批准用于鼻炎的皮质类固醇药,此药用氢氟烷喷出细雾,消除了水剂引起的不适感。
在大型Ⅲ期双肓、随机临床试验中,入选1111名12岁以上常年患过敏性鼻炎患者,用每日喷1次74和148μg环索奈德治疗,共26周。
与安慰剂比较,首个6周治疗后症状明显改善,74和148μg气溶胶组的耐受情况和安慰剂组相当。
最常见不良反应有鼻不适、头痛、鼻衄及鼻中隔穿孔和溃疡,故不能直接向鼻中隔喷射。
患者若有鼻中隔穿孔、糜烂、溃疡,以及手术或外伤等情况时,应待痊愈后再用药。
FDA批准依泽麦布/辛伐他汀复方新标签
默克公司宣布FDA批准其Vytorin复方(依泽麦布/辛伐他汀,ezetimibe/simvastatin的标签更新。
批准基于临床SHARP试验资料。
SHARP是首个在慢性肾病患者中进行的降低低密度脂蛋白(LDL胆固醇治疗,以证实其可降低心血管病发病率的临床试验。
共入选9438名慢性肾病患者,基础LDL胆固醇水平为1.08g/L。
复方治疗一年时,38%患者LDL胆固醇降低,单辛伐他汀组为26%。
在试验中期(2.5年,给药组较安慰剂组的LDL胆固醇降低32%。
研究的主终点是首次发生重大血管事件的时间。
基线时采用透析治疗的3023名患者中,重大血管事件发生率减少6%,基线时未使用透析治疗的6247名患者减少22%。
FDA批准左乙拉西坦治疗婴幼儿部分发作性癫痫UCB公司宣布FDA已批准其左乙拉西坦(levetiracetam片剂和口服水溶液,作为1月龄以上婴幼儿部分发作性癫痫的治疗。
批准根据一次双盲、随机、多中心和安慰剂对照的Ⅲ期临床试验,用116名儿科患者评价该药每日20~50mg/kg
的疗效和耐受性,共4年。
用药组43.1%患者发作频率减少50%,而安慰剂组发作频率减少19.6%,P=0.013。
此药耐受性良好,与安慰剂组相比,最常见不良反应为嗜睡和易激惹。
FDA批准治疗局部光化性角化病治疗凝胶LeoPharma公司宣布FDA批准其巨大戟二萜醇甲基丁烯酯凝胶(ingenolmebutategel(0.015%,0.05%用于皮肤局部治疗光化性角化病。
至今,从Ⅰ期临床到关键的Ⅲ期临床,已完成18个临床试验。
在Ⅲ期临床试验中,脸和头皮上有光化性角化病的60%~68%患者,症状减少75%以上,安慰剂组仅减少7%。
用药后症状完全消除,脸和头皮者有37%~47%患者,躯干和肢端者有28%~42%患者,而安慰剂组皆为5%。
大多于给药后第4或8天起效,第15或29天明显改善。
最常见不良反应为皮肤的局部反应,包括红斑、鳞片状脱屑、结痂和肿胀。
另外局部用药区域可能有疼痛,瘙痒和感染症状,以及眼眶水肿和头痛。
FDA批准阿西替尼治疗晚期肾癌FDA宣布批准阿西替尼(axitinib用于治疗其他药物无效的晚期肾癌。
在一次随机、开放、多中心临床试验中进行疗效和安全性评价,入选723名全身给药治疗后疾病仍进展的肾癌患者。
结果显示用阿西替尼治疗后,中位病情无进展存活期为6.7个月,而标准治疗药索拉非尼(sorafenib组为4.7个月。
最常见不良反应是腹泻、高血压、疲乏、食欲降低、恶心、声哑、手足综合征、体质量减轻、呕吐、无力和便秘。
高血压患者在用药前必须先控制血压,一些患者发现出血问题,甚至致命。
未经治疗的脑肿瘤患者或胃肠出血患者不应服用。
动物实验表明,此缓释剂可使大鼠产生甲状腺肿瘤。
上市后资料表明,用药后可发生急性胰腺炎,包括致命和非致命的出血性或坏死性胰腺炎。
故用药后要监视患者有无出现胰腺炎的体征或症状。
如果与磺酰脲类药物伍用,出现低血糖的危险较大。
FDA批准基底细胞癌治疗药FDA批准用于治疗成年人基底细胞癌的新药vismodegib。
在一次多中心临床试验中,对96名晚期或转移性局部基底细胞癌患者进行了此药的药效和安全性评价。
主终点为客观治疗反应率,即肿瘤完全或部分缩小的患者百分率。
结果转移癌患者30%有部分治疗反应,而晚期患者中,完全或部分治疗反应者占43%。
最常见不良反应是肌痉挛、脱发、体质量下降、恶心、腹泻、疲乏、味觉异常或舌味觉功能消失、食欲降低、便秘和呕吐等。
FDA批准囊性纤维化治疗药FDA批准ivacaftor用于治疗罕见的6岁以上、跨膜调节基因中发生G551D突变的囊性纤维化患者。
两次48周、入选213名6~11岁或12岁以上患者、安慰剂对照的临床试验评价了该药对有G551D突变患者的疗效和安全性。
在这两次临床试验中,患者用药后的肺功能均有明显改善。
此药只对有G551D基因突变者有效,故用药前应先做突变测试,确定患者是否存在G551D突变。
最常见不良反应有上呼吸道感染、头痛、胃痛、皮疹、腹泻和头晕。
FDA批准伊马替尼扩大适应证用于治疗罕见胃肠道癌FDA批准伊马替尼(imatinib扩大适应证,用于成年人CD117阳性的胃肠间质细胞癌手术切除后治疗。
标签更新内容包括从一次大型随机临床试验中比较用伊马替尼36个月相对于12个月标准治疗的疗效资料。
36个月用药治疗组患者完全没有癌症复发,总存活期延长。
到60个月时,用药12个月者有82%存活,而用药36个月者,有92%存活。
最常见不良反应有水肿、恶心、呕吐、肌痉挛、骨或肌痛、腹泻、皮疹、疲乏和腹痛。
FDA批准西他列汀和二甲双胍复方治疗2型糖尿病FDA批准西他列汀(sitagliptin和二甲双胍复方(JanumetXR片剂用于治疗2型糖尿病,片中的二甲双胍为缓释剂。
批准基于一次临床等效性试验结果,即JanametXR与同服相应剂
量的西他列汀和缓释二甲双胍等效,而缓释二甲双胍与即释二甲双胍同样有效。
此前的随机、双盲、安慰剂对照的1091名采用控制饮食和运动不能恰当控制血糖的2型糖尿病患者的临床24周治疗试验表明,西他列汀100mg和二甲双胍即释剂1000mg复方组糖化血红蛋白A1C减少1.6%,而单二甲双胍组为1.0%。
24周时,西他列汀100mg加二甲双胍即释剂2000mg组,66%患者达到美国糖尿病协会的控制目标,A1C水平低于7%,而单二甲双胍即释剂2000mg组的达标率则为38%。
复方最常见不良反应是腹泻、上呼吸道感染和头痛。
禁用于肾损伤、对二甲双胍过敏和急慢性代谢性酸中毒患者。
鲁比前列酮在治疗阿片类药引起的肠功能障碍的Ⅲ期临床中达到主终点Sucampo和武田制药美国有限公司宣布,鲁比前列酮(lubiprostone在治疗慢性非癌症疼痛Ⅲ期临床试验中,对使用除美沙酮外的阿片类药引起的肠功能障碍(OBD患者达到主终点。
此次Ⅲ期临床是随机、安慰剂对照、双盲的鲁比前列酮治疗OBD的药效和安全性试验。
总入选439名美国和欧洲的患者,分别接受安慰剂或鲁比前列酮24μg凝胶胶囊,每日2次,共12周。
主终点是总自发肠运动反应率。
鲁比前列酮组反应率为26.9%(n=219,而安慰剂组为18.6%(n=220,P=0.035。
由于不良反应中止治疗者,鲁比前列酮组为5.9%,安慰剂组为2.3%。
最常见不良反应是腹泻、恶心和腹痛,且腹泻大多数为轻中度。
治疗子宫肌瘤药醋酸乌利司他临床试验获阳性结果新英格兰医学杂志公布了醋酸乌利司他(ulipristalacetate用于子宫肌瘤术前治疗的2次Ⅲ期临床试验结果。
结果显示该药减少了子宫过度出血和总肌瘤体积。
与亮丙瑞林比,该药的安全性和耐受性均较好。
该药控制出血十分迅速,减少肌瘤体积的效应至少持续到停药后6个月。
欧洲人用药品委员会已推荐该药的上市授权,用于中重度子宫肌瘤患者术前3个月的治疗。
AEZS-108对去势和紫杉烷耐药前列腺癌治疗的Ⅰ期临床试验资料更新AeternaZentaris公司报道了用AEZS-108(zoptarelin和多柔比星(doxorubicin治疗对去势和紫杉烷耐药的前列腺癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验的更新资料。
资料说明,这些前列腺癌患者共13名,分为3个剂量水平组,分别为160mg/m23名,210mg/m23名和267mg/m27名,均耐受良好。
只在267mg/m2剂量组出现无症状的4级中性粒细胞减少,但停药后均已完全康复。
此外,还有轻度疲乏和秃发症状。
210mg/m2剂量组有1名患者,因病情改善,疗程增加到8个。
可进行测量评价的5名患者中4名病情稳定。
13名患者中6名至少接受5个疗程,6名特异性抗体PSA降低,在12周时未出现病情进展证据。
此药耐受性良好,故210mg/m2剂量组又增加3名患者,治疗完成后将转入Ⅱ期临床试验。
严重卒中治疗新药显示希望严重脑卒中患者若不治疗,将出现明显脑水肿,导致死亡或严重致残。
新药RP-1127治疗严重脑卒中的Ⅱ期临床GAMES-Pilot试验结果表明,用药组重大脑水肿发生率为12.5%,低于历史资料的88%,且无一例明显出血者,历史资料中出血率为30%。
所有接受治疗患者中在3d内未出现严重致残或死亡者占87.5%,而历史资料中此类病例占1/3。
进一步的磁共振成像证明,治疗患者未出现脑中线偏移和脑室压迫和脑沟收缩等现象,显示卒中为良性恢复。
AGS-003联合舒尼替尼(sunitinib治疗转移性肾癌总存活时间延长ArgosTherapeutics公司宣布其免疫治疗药AGS-003联合舒尼替尼治疗转移性肾癌的Ⅱ期临床试验结果证实可延长存活时间。
此次Ⅱ期临床试验共入选21名新诊断的转移性肾癌患者,在肾切除或转移癌切除后,富集肿瘤mRNA,再通过白细胞分离术收集自体单抗细胞,然后产生特异的树突状细胞。
治疗由6周舒尼替尼疗程(4周给药,2周停药加AGS-003组成,每3周皮内注射5剂,以后每12周1次,直到疾病进展为止。
评价基线时和使用5剂AGS-003后的免疫反应,用多参数流量细胞计测定抗肿瘤的CD28+记忆T细胞反应。
结果表明,这种联合治疗可产生多重部分治疗反应,已证明73%患者有CD28+记忆T细胞增长。
总之,中位无病情加重期为11.2个月,卡普兰-梅耶中位总生存期为29.3个月。
阿司匹林/双嘧达莫复方与奥美拉唑之间不存在药物相互作用勃林格殷格翰公司提交了
一份阿司匹林/缓释双嘧达莫片(aspirin/extended-releasedipyridamole复方,一种抗血小板制剂,和奥美拉唑(omeprazole相互作用的研究结果。
此次多剂量、开放、随机和交叉临床试验在60名健康志愿者中进行。
复方成分中的缓释双嘧达莫药
代动力学和阿司匹林药效学研究在两种给药顺序下进行:
先复方、后奥美拉唑或先奥美拉唑、后复方。
复方中双嘧达莫的主终点是稳态最大血药浓度(C
max
和曲线下面积(AUC,阿司匹林的主终点为血小板凝集抑制程度。
在两种给药顺序中,
双嘧达莫C
max
和AUC的90%可信限均在80%~125%范围之内,表明无明显相互作用。
给药后4h或12h也未见明显的血小板凝集效应。
需注意的是:
对此复方过敏者、有瑞氏综合征危险者、有胃溃疡史或每日3次饮酒易出血者、妊娠期或严重肝肾问题者禁用此复方。
最常见不良反应是头痛、胃部不适和腹泻。
CMX001在造血干细胞移植中预防巨细胞病毒获阳性结果Chimerix公司宣布其CMX001在Ⅱ期临床Study201试验中预防造血干细胞移植引起的巨细胞病毒感染获阳性结果。
CMS001是一种广谱脂质抗病毒药结合物。
此Ⅱ期临床双盲、安慰剂对照试验入选230名移植造血干细胞患者。
CMX001组在移植后13周显示有明显预防巨细胞病毒作用。
巨细胞病毒感染是接受干细胞移植者主要的发病和致死原因。
此次试验证明,不同剂量水平的CMX001均有广谱抗病毒作用,且口服安全性良好。
阿司匹林加氯吡格雷预防卒中可能增加出血和死亡风险研究表明,阿司匹林加氯吡格雷(clopidogrel并不能预防脑皮质下卒中复发,反而有加重患者出血和死亡的风险。
由于这些初步结果,研究者已于2011年8月完全中止了此项预防皮质下卒中的临床试验。
此项试验原本为大规模临床试验,研究发生于脑中、深部小血管阻塞引起的卒中治疗,是血管性痴呆的最常见原因。
美国心脏学会/美国脑卒中学会用药指南中推荐抗凝血治疗,包括阿司匹林和氯吡格雷,但并不推荐此两药联用。
(黄世杰摘T细胞中芳烃受体缺陷可抑制胶原诱导性关节炎(CIA的形成芳烃受体(Ahr是一种配体激活转录因子,在免疫调节中起重要作用。
2011年ProcNatlAcadSciUSA,报道的日本大阪大学免疫调节实验室的最新研究表明,T细胞中Ahr减少可抑制CIA的形成,而巨噬细胞中Ahr减少则无此效果。
此过程可能通过抑制Th17细胞和炎性细胞因子的产生完成,同时Th1细胞和Th17细胞之间的比值平衡对CIA形成起重要作用。
这一发现将有助于开发治疗类风湿性关节炎的新药物。
研究者将芳烃受体蛋白基因敲除(AhrKO小鼠和野生型(WT小鼠分别进行胶原免疫后,通过临床评分评价关节炎的发病程度,并通过实时定量PCR测定小鼠腹股沟淋巴结细胞中Ahr的数量。
结果CIAWT小鼠出现严重的软骨和骨损伤、炎性细胞浸润和血管翳形成等类风湿性关节炎症状,并且腹股沟淋巴结细胞Ahr表达水平显著性偏高;而胶原免疫AhrKO小鼠的临床症状明显减轻,发病率也显著降低。
而且,胶原免疫AhrKO小鼠血清中抗鸡Ⅱ型胶原抗体IgG(CIA形成时大量存在的一类抗体和基质金属蛋白酶(MMP-3的含量均显著降低。
表明Ahr对CIA的形成起作用,抑制Ahr可减轻CIA的临床症状并降低发病率。
Ahr在初始T细胞响应TGF-β和白细胞介素(IL-6因子时表达,并参与Th17细胞的分化,IL-6和IL-1β对Th17细胞的产生起重要作用,胶原免疫AhrKO小鼠中IL-1β和IL-6的含量降低。
研究者分别分离了胶原免疫WT小鼠和AhrKO小鼠的腹股沟淋巴细胞,并利用荧光活化细胞分选检测了Treg、Th1和Th17细胞数量。
结果表明,AhrKO小鼠的Th17细胞数量降低了约50%,而Th1细胞数量增加了1.8倍。
说明Ahr的减少抑制CIA的形成,这可能是通过抑制炎性细胞因子及Th17细胞的产生来完成的。
为了确定T细胞中的Ahr是否对CIA起作用,研究人员通过Lck-Cre小鼠和Ahrf/f小鼠杂交,特异性地敲除T细胞中的Ahr。
结果胶原免疫Lck-CreAhrf/f小鼠的临床评分和疾病发生率都显著降低,软骨损坏程度减轻,MMP-3、IL-6和IL-1β的血清含量降低。
与空白组CIAAhrf/f小鼠比较,胶原免疫Lck-CreAhrf/f小鼠的Th17细胞降低了
约50%,Th1细胞增加了2倍,而Treg细胞所占比例不变。
表明T细胞中Ahr的减少导致Th17和Th1细胞数量变化;Th17和Th1细胞的数量变化可能影响CIA的产生。
为了确定巨噬细胞中的Ahr是否对CIA起作用,研究人员通过LysM-Cre小鼠和Ahrf/f小鼠杂交,特异性地敲除巨噬细胞中的Ahr。
结果胶原免疫Lck-CreAhrf/f小鼠的临床评分和疾病发生率都没有显著性差异,也表现了类风湿性关节炎的典型特征,MMP-3的血清含量增加,炎性细胞因子IL-6和IL-1β的血清含量降低,Th17、Th1和Treg细胞所占比例无差异。
提示巨噬细胞中的Ahr的减少能抑制炎性细胞因子的产生,然而对CIA的发生则无影响。
(陈琳摘谢人明校
速效抗抑郁药物作用靶标的发现:
真核延伸因子2激酶氯胺酮是手术中常用的注射性麻醉药,同时还可产生快速持久的抗抑郁作用。
但由于可引起精神异常并可能对认知能力产生影响,阻碍了其长期应用。
由于目前现有的抗抑郁药通常需要数周才能产生药效,所以了解氯胺酮抗抑郁快速作用机制有助于重度抑郁症患者的治疗。
最近Monteggia等通过小鼠实验发现,氯胺酮介导的对N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR的阻断可导致脑源性神经营养因子(BDNF快速合成,这是氯胺酮产生快速抗抑郁作用的机制所在。
首先研究人员通过小鼠抑郁模型进行抗抑郁实验,如强迫游泳实验。
单次低剂量给予氯胺酮3mg/kg,考察了该药在野生型小鼠体内抗抑郁行为学作用时间。
结果表明,给药30min后即可观察到抗抑郁效应,并且可持续1周,与之前观察结果一致,而常规抗抑郁药(如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂氟西汀或三环类抗抑郁药丙咪嗪急性期治疗并不能产生类似抗抑郁作用。
氯胺酮可在离子通道内苯环己哌啶位点阻断NMDAR,但对其抗抑郁效应产生的下游信号转导知之甚少。
在这项研究中,研究人员考察BDNF是否对氯胺酮的抗抑郁作用起调节作用。
结果发现,在BDNF基因敲除小鼠或BDNF受体TRKB条件敲除小鼠体内,氯胺酮均没有抗抑郁作用。
此外,研究还发现,氯胺酮可引起海马区BDNF蛋白翻译快速而短暂的增加,而这正是速效和长效抗抑郁应答所需的。
已被证实,在缺乏神经元活性时阻断NMDAR可通过去磷酸化和激活核糖体转移关键调节因子真核延伸因子2(EEF2来促进蛋白质合成。
本研究发现,在氯胺酮所作用的神经元中,EEF2磷酸化作用降低,从而使BDNF翻译增加。
用EEF2激酶(EEF2K抑制剂作用于野生型小鼠,也可引起EFF2磷酸化作用减少和海马区BDNF蛋白水平增加。
更重要的是,在强迫游泳实验中,这类抑制剂在给药30min后即可发挥抗抑郁作用,起效时间与氯胺酮相同,而在BDNF基因敲除小鼠中没有观察到类似反应。
提示EEF2K活性抑制后BDNF的表达是药物产生抗抑郁作用所必需的。
这项研究表明,EEF2K可能是开发速效抗抑郁药物的新靶标。
(高玮摘刘萍校
通过动员调节性T细胞治疗1型糖尿病1型糖尿病(TD1是一种胰腺β细胞受损的自身免疫性疾病,目前针对这一疾病的免疫治疗均旨在预防高危患者疾病发作,但临床试验结果并不理想。
JExpMed最近报道发现了一种治疗TD1新方法,即利用可诱导调节性T细胞介导的优势免疫耐受性的胰岛素mimetope肽,可在TD1小鼠模型上完全抑制疾病发作。
调控非肥胖(NOD模型小鼠TD1发展的基因(包括特异性MHCⅡ型基因与人类相同,小鼠通常在12~28周龄时出现症状,在疾病发作前通常会出现胰岛素自身抗体(IAA水平升高。
一般认为,在胸腺中当与自身抗原特异性弱结合的T细胞对负选择逃逸时就引起TD1和其他自身免疫性疾病的发生,然后引发对外周的自身免疫攻击。
研究者假设,拮抗活性强的肽不仅能诱导负选择,也能诱导在外周组织中控制自身免疫性的抗原特异性FOXP3+Treg细胞调控的免疫优势耐受性。
研究表明,先天性T细胞处于亚免疫性条件时暴露于强拮抗性抗原,可逆转为Treg细胞,为验证这一方法是否可用于预防TD1的发展,研究者改变天然胰岛素抗原决定簇部位的一个单氨基酸,设计合成了一个具有强拮抗活性的胰岛素
国际药学研究杂志2012年4月第39卷第2期JIntPharmRes,Vol.39,No.2,April,2012·175·mimetope肽,然后将其通过亚免疫性疫苗接种传递给4~12周龄NOD小鼠,尽管在接种前有IAA存在(IAA水平很高的情况除外),但该方法依旧能完全阻止TD1的发作,作用时间长达70周。
而对照组接种相应的胰岛素抗原决定簇仅能中等程度延迟疾病发作。
在T细胞转化实验中已经证实了先天性转基因T细胞向FOXP3Treg细胞的+或TP53的状态,在经过HRAS或ERBB2介导转化后的正常细胞也对荜茇酰胺敏感。
体内实验证实了该化合物广泛的生物学效应。
通过黑素瘤植入野生型小鼠模型发现,荜茇酰胺的抗肿瘤作用强于顺铂。
同样,荜茇酰胺在控制多癌中间T抗原驱动小鼠模型自发型乳腺瘤产生方面的作用优于紫杉醇。
非荷瘤小鼠实验进一步表明荜茇酰胺对正常细胞相对不敏感,正常小鼠每日喂饲荜茇酰胺连续6d,仍具有正常的血液和器官组织学特征,但其长期安全性还没有得到充分证明。
为确定荜茇酰胺分子作用靶点,研究者对荜茇酰胺结合蛋白进行了蛋白质组学分析,发现参与细胞氧化应激应答的谷胱甘肽-S-转移酶P1(GSTP1)和羰基还原酶1(CBR1)是与之结合最为丰富的蛋白,提示该化合物的作用机制可能与活性氧簇(ROS)相关。
研究还表明,在细胞转化过程中,GSTP1和CBR1表达水平随ROS水平的增加而增加,这意味着在肿瘤形成的过程中细胞要经调整以适应较大程度的氧化应激。
因此,肿瘤细胞可能对这种应激反应有更强的依赖性,并可能会比正常细胞对针对这一应激反应的药理学干扰更为敏感。
事实上,ROS敏感荧光探针实验揭示,使用荜茇酰胺治疗会增加肿瘤细胞株的ROS水平,但在未转化的细胞株中ROS水平并不增加,而紫杉醇在这两种类型的细胞株中均可使ROS水平增加。
这种肿瘤特异性对ROS水平的影响可能也正是荜茇酰胺在体内乳腺肿瘤模型中控制肿瘤生长作用优于紫杉醇的原因所在。
(蔡乐摘刘萍校)转化,实验中用mimetope肽诱导的转化率达40%~50%。
来自新发糖尿病小鼠活化的胰岛素特异性单克隆和多克隆T细胞,被转移到经胰岛素mimetope肽处理的NOD小鼠后,活性被抑制,表明
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