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常见抗菌药物特殊问题
常见抗菌药物特殊问题
写在课前的话
抗菌药物是临床应用最为广泛的一类药物,但抗菌药物不合理应用已经给患者甚至全社会造成了不可挽回的损失。
我国是抗菌药物不合理应用较为严重的国家,具有关部门的统计,我国每年由于药品使用不当药品不良反应造成的死亡人数在20~50万人,而其中抗菌药物占40%。
因此实现抗菌药物的合理使用刻不容缓,了解并能在临床实践中注意常用抗菌药物的一些特殊问题,是每个医疗卫生工作者的职责,具有重要意义。
目前,我国临床使用抗菌药物约有二十类,具体品种有160个左右,产品达几千个。
其中,每一大类药物之间有自己特别相同的地方,也有它和其他药物要注意的特殊问题,鉴于此,为了保证各类药物的合理应用,本节课介绍一些具体抗菌药物的特殊问题。
思考:
针对β-内酰胺类抗菌药被广泛应用的情况,目前国内不少企业都热衷于开发头孢菌素、青霉素和β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂作为新药销售,从药物配伍学和各类不同药物的特性的角度分析,这种做法科学吗?
应该如何应对?
一、β-内酰胺类抗菌药
(一)ß-内酰胺类抗菌药物化学结构
目前,在国内临床实验中使用最多的抗菌药物为β-内酰胺类,该类药物由于具有双环的内酰胺结构(如图,右边为一六元环,左边为一四元环),而被称为β-内酰胺抗菌药物,包括从最开始的青霉素到后面的碳青霉素以及一些不典型的β-内酰胺类抗菌药物。
自从青霉素被发现以来,β-内酰胺药物的结构已经得到了广泛的发展(如下图),以下针对其结构特征介绍其中的一些代表药物。
下图中从第一排开始,第一个是青霉素类的氨苄青霉素;第二个,为头孢菌素类的代表药物头孢噻肟,为第三代头孢菌素,它和青霉素的区别,在于它是由一个四元环和一个六元含硫杂环并列组成;第三个被称为碳青霉烯,它和青霉素很相似,但其辅助环为五元环,且其上的杂原子非硫原子而是碳原子,下面环中有个烯键,所以叫碳青霉烯。
下图中第二排,是一个单环类的上面用氨取代的卡芦莫南,它只有四元环结构,没有边上的辅助环,所以它是单环类结构;第二排的第二个则是β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦,它和青霉素结构很相似,是在发挥自杀性功能后和β-内酰胺酶结合,使酶失效。
下图中第三排,第一个叫拉氧头孢,是一个头孢菌素,但六元环的硫原子替换为氧原子,为头孢烯类结构;第二个跟青霉素结构很相似,但由于有个烯键而被称为青霉烯;最后一个是头孢菌素,但是它将硫原子换为碳原子,所以叫碳头孢烯。
这下面三个种类比较少,上面五个临床用得比较多的。
(二)青霉素
青霉素在我国生产运用的比较广泛,特别是在基层医院。
β-青霉素、普通青霉素、氨苄青霉素、哌拉西林等等。
但是它种类繁多,也各有特色,如:
青霉素是窄谱药,只对阳性菌或厌氧菌有效;阿莫西林是广谱类青霉素,对阴性菌也有效;哌拉西林对于铜绿假单胞菌有效,它的广谱抗菌更广一点。
(三)头孢菌素
以下将重点讨论头孢菌素,头孢菌素从第一代的头孢菌素发展到现在的第四代头孢菌素,临床所用的品种有二三十个。
尤其是在我国把一些国外比较老的药物又重新开发出来使用,使得该类药物在临床上的品种比较繁多。
通常的一个概念是头孢菌素一代比一代强,即认为第一代最差,第四代是最好的,这种观念在很多医生中都存在。
具体是不是这样的?
回答是否定的。
头孢菌素从第一代、第二、第三、第四代是一个逐步发展的过程(如下表)。
1)第一代头孢菌素的抗阳菌性活性到现在为止还是头孢菌素中间最强的,特别是抗葡萄球菌最强的药物,如头孢唑啉比第二代的头孢呋辛、第三代、第三四药物的抗葡萄球菌的能力要强,但是对阴性菌抗菌活性比较弱,仅对大肠、或是一些变形杆菌有效。
(2)第二代药物,在此基础上有所改进,抗阴菌的活性增强,但抗阳性菌的活性有所减弱。
(3)第三代主要是抗阴性菌活性为主,部分的药物对于铜绿假单胞也有效,如头孢他啶、头孢磺啶都是对绿脓杆菌有效。
(4)第四代则保持了抗阴性菌强大活性的特征,对阳性菌的活性也有所增加,但其抗葡萄菌的活性还是不如第一代头孢菌素。
因此在临床上,需要根据各自的特点加以选择,而不能一概而论,第一代不如第二代,第二代不如第三代。
这一问题是必须要加以重视的。
4.复方制剂
现在国内存在一个现象,一些企业热衷于开发头孢菌素、青霉素和β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂作为新药销售。
这从药品企业的开发来讲是可以理解的,首先,因为我国药品企业开发药物能力是比较弱的,不太可能开发出很新的药物。
第二,有时候因为一些专利等问题,要想办法开发所谓的新药,就做复方制剂。
因此,在临床上和国外比较,我们的复方制剂远远多于国外。
国外真正临床上使用的复方制剂,大约只有有五种,如阿莫西林和克拉维酸、替卡西林和克拉维酸、氨苄西林和舒巴坦、哌拉西林和他唑巴坦还有头孢哌酮和舒巴坦,它们在国外是广泛使用的,但有些产品在美国也没有上市。
但我国的产品,除了现有复方制剂,还有不同比例制剂的配伍,品种比较多。
其中就存在一些问题,是不是所有的复方配伍都非常有道理。
在这个配伍过程中,我们缺乏深入的了解。
比如,当某两个药物制成复方时,它们的药代动力学是不是具有很好的一致性;任意一个头孢噻肟加上舒巴坦,进入体内后是不是具有相同的代谢通路、排泄通路和组织浓度的配比。
其次,药物之间是否存在相互作用,包括在体外、体内的药物相互作用。
还有,我们加的酶抑制药物是为了抑制细菌产生超广谱β-内酰胺酶,但现在来看,有些第一代、第二代头孢菌素也加β-内酰酶抑制剂做成复方,这合适吗?
显然是不对的。
因为第一代、第二代头孢菌素主要是针对阳性菌,以包括葡萄球菌在内的一些细菌作为目标,而这些细菌产生的酶是普通的β-内酰酶,而不是超广谱的β-内酰酶,因此这些头孢菌素类本身都是非常稳定的,不需要加β-内酰酶抑制剂,只有阴性菌产生超广谱酶,才需要酶抑制剂去抑制它。
所以,这些只针对阳性菌的药物加酶抑制剂治疗显然是不具有价值的。
除此以外,我们对于复方制剂还缺乏充分的动物的研究、体外的研究、安全性的研究,临床研究也是非常肤浅的。
所以我国不是说不能去开发复方制剂,但是开发任何药物,都要有严格的科学依据。
更有甚者,把这种酶抑制剂作为一个药物来卖,这是完全不合理的。
比如有的企业将舒巴坦作为一个药物销售,说明书中介绍:
对所有的感染都是有效;但在最后面说:
必须要加其他抗菌药。
这就是一件很可笑的事情。
所以,这就要求我们既要是医生,还要会懂药。
企业开发出来新药,国家也必须要进行严格的科学评估,这是我们应该注意的问题。
二、氨基糖苷类抗菌药药物
第二类药物是氨基糖苷类药物,由于比较担心耳毒性、肾毒性等,临床中氨基糖苷类药物的使用相对有限。
但实际上这种药在某种情况下还是有自己市场的,因为它是一个水溶性较好的药物,所以常常作为水针销售,它稳定性也较好。
但肠道一般不吸收,必须通过注射途径给药。
它的抗菌谱主要是针对葡萄球菌、肠杆菌还有铜绿假单胞菌及分支杆菌。
另外这个药最大的特点就是有一定的肾脏、耳的毒性,这是我们需要加以重视的。
(一)氨基糖苷类抗菌药物治疗窗
在应用过程中,通常需要考虑到氨基糖苷类药物的治疗窗。
众所周知,所谓的治疗窗就是它的治疗浓度到它引起毒性的浓度之间的范围。
有效浓度和毒性浓度之间的差别不太大时,窗口比较窄,这个时候易引起毒性。
所以临床上面,我们就像掌握一架天平一样,怎么样把握它的血药峰浓度不能太高也不能太低,所以临床上,常常需要监测血药浓度,或者是根据监测情况调整剂量,尽量避免过高的血药峰浓度(毒副反应)、维持一定的血药谷浓度(疗效)。
(二)氨基糖苷类抗菌药物特征
通过国外的一些研究,包括前面提到过的有关氨基糖苷类药物PK/PD(或PK/TD)的研究,结果证明,该类药物具有以下几个特点:
(1)浓度依赖型抗生素
氨基糖苷类药物是一个浓度依赖型药,浓度越高,治疗效果越好。
如果将药物分成小剂量给药,浓度就不可能很高,这时候治疗效果就不太理想。
因此,这种情况下,它的抗菌行为和采取的用药方式是矛盾的。
(2)抗生素后效应
这个药物有明确的抗生素后效应,比如每天给药1次,间歇24小时,但间歇期间,即使体内抗菌药物全部排泄掉了,抗菌药发挥的抗菌效果还得持续一段时间。
也就是说,体内没有抗菌药物,它的后效应还可以持续一段时间。
值得注意的是,这种抗生素后效应与细菌种类、药物浓度、暴露时间及抗生素活性等有密切关系,一般为2~4小时。
(3)细菌适应性耐药
很多细菌,尤其是阴性的细菌、杆菌,当它和氨基糖苷类药接触后就会发生改变,这叫适应性耐药,下一次再给同种药时,可能就不敏感。
这主要是因为氨基糖苷类药物需要通过细胞的外层结构进入到细胞内,这一过程通常是需要与镁离子结合,通过脂多糖类结构,形成一个通道。
当氨基糖苷类药物进去后,通道关闭。
所以反复刺激的话,这个门始终是关上的,就没有抗菌活性;即当第一拨控制药进去以后,门就关上了,门关上以后要隔段时间重新打开。
所以间歇比较短的话,反复的打开,不停地关门,就是不停地耐药过程,治疗效果很受影响。
从这一点看,也应该是进行长间歇给药,比如一天给药一次。
(三)氨基糖苷类抗菌药物的肾毒性
通过毒性研究发现,它的肾损害机制主要是由于氨基糖苷药物吸收到了肾脏的上皮细胞,破坏了上皮细胞的结构,最后导致肾毒性产生,具体包括溶酶体机制和溶酶体外机制。
它的肾毒性和耳毒性和它的峰浓度没有关系,而是与它的谷浓度有关。
就是说,这个药物如果说持续在一个相对高浓度下,肾的上皮细胞吸收氨基糖苷药物比较多,如果很快下降到一个低浓度的话,它和药物接触比较短,细胞吸收药物的量就比较少,因此毒性也比较少。
为了减少氨基糖苷类药物的肾毒性,通常可行的办法包括:
①减少药物在细胞内积聚或增加排出;②减少对溶酶体酯酶的抑制作用;③保护肾小管;④保护肾血管和肾小球;⑤促进小管增生等。
综合以上,从毒理和药的动力研究来看,该类药物也适合每天少吃、间歇比较长的给药方式。
下图所示为氨基糖苷类给药方式与肾脏对药物摄取关系。
如果把氨基糖苷类药物每天分成3次给药,就是下面紫红色的这条曲线。
它的药物浓度始终维持在相对比较高的状态,,时间比较长。
而相反,如果一次性给药的情况,如途中的绿线所示,它浓度非常高,但是随着时间的推移,药物浓度逐渐下降,后面时间的药物浓度就比较低。
同时,研究发现,肾小管上皮细胞吸收氨基糖苷药物有饱和性,例如,如通过细胞膜吸收氨基糖苷药物,当浓度超过一定程度,不会增加它的吸收量。
比如下图中深红色的线作为饱和量,当低浓度给药方式时,它始终处于饱和量,这个时候吸收比较多。
而相反,如果一次给药,就是绿色的曲线,它前段时间是饱和量吸收的,但后一段时间吸收就少了。
因此,总体来讲,通过第二个给药方式,它在细胞内的药物量就低得多,毒性显然会低一些。
(四)氨基糖苷类长间歇给药
除了前面理论的研究、动物的研究以及实验室研究以外,从临床看,把氨基糖苷药物每天给药一次或多次给药进行比较分析(如下表),最后得到一个结果:
从相对治愈机会、临床治愈比例、相对失败危险,细菌治愈比例和相对细菌学清除的情况来看,应该来说每天给药一次的情况,在一些指标方面优于每天多次给药。
例如,临床治愈的比例,长间隙给药比多次给药要好,P值是非常小,统计学差异非常明显。
另外一方面,大家可能比较关心的是毒性方面。
比如说肾毒性的比例,两个在P值上面没什么区别。
但是,相对于危险性应该说多次给药高于单次给药。
耳毒性的情况没什么太大的区别,并不是说剂量大了,它对耳的毒性高。
分析指标
结果
P值
相对治愈机会
1.03(0.996-1.06)
临床治愈率比较>
1041/1162(89.5%)VS929/1097(84.7%)
<0.001
相对失败危险
0.85(0.57-1.21)
0.32
细菌治愈率比较
84.9%VS81.4%
0.027
相对细菌学治愈
1.02(0.99-1.05)
肾毒性率
73/1617(4.5%)vs86/1564(5.5%)
0.2
肾毒相对危险
0.74(0.54-1)
0.05
耳毒性率
28/674(4.2%)vs34/636(5.3%)
0.31
耳毒相对危险
1.09(0.68-1.75)
注:
均为每日一次给药与多次给药比较, NJM,1998;51:
1
基于有关理论和临床的研究,抗菌药物氨基糖苷类是一个浓度依赖型抗菌药,需要保证高浓度。
反复多次给药会出现适应性耐药,因此最好是长间隙给药,减少耐药的出现。
第二,有明确的抗菌药后效应,就是抗菌药消除到体外后,已经发挥了的抗菌性活性还会持有一段时间。
第三,动物实验、人体实验表明,大剂量、长间隙给药并不增加它的毒性。
因此,研究者提出,氨基糖苷类药物每天给药一次,oncedaily,可以提高疗效不增加副反应。
另外,从药物经济学与患者依从性来讲,每天给药一次也应该是优于每天多次给药的。
虽然这些研究成果都是源自国外的研究,但它的实验室研究肯定在中国也会出现同样的结果。
比如浓度依赖性药物,确切的PAE,反复的适应性耐药以及在体外的毒性增加情况,可能在中国和国外是一样的。
但是临床情况涉及到人,可能就不一样了。
因此,氨基糖苷类药物如果在中国每天给药一次的话,更多的是需要临床研究来证实。
只有在这个基础上面,我们才有把握说每天给药一次是有效的、有价值的、安全的、患者是可以放心地使用的。
但是这方面在我们国家的研究相对是比较少的,还需要更多的研究去加以证实。
(五)氨基糖苷类ONCE-DAILY指针
其实这些研究在国外也并非很透彻。
可以从下表中看出,研究的比较多的是阴性菌感染,对大肠、克雷白菌感染比较多,葡萄球菌的感染也做了些研究。
但是在一些特殊人群和特殊感染,到现在为止研究是比较少的。
比如说儿童、老年、孕妇、烧伤、比较肥胖的囊性纤维化、脑膜炎的皮肤的感染、骨关节的感染或肾功能不好以及腹水量比较大的患者进行的研究都是非常少的。
因此,如果使用,一方面要加以重视;第二,可以做一些相关的科学研究。
这能够加深我们对合理用药的一些探索,提升我们对抗菌药物的使用水平。
具有强烈指针临床情况
革兰阴性菌感染
与常规给药可能无差别(一般指针)
革兰阳性菌感染
缺乏证据
儿童\老年\孕妇\烧伤\肥胖,囊性纤维化\脑膜炎\SSI\骨关节,肌苷清除率<20%,腹水>20%体重
不适应
肠球菌感染
五、喹诺酮类抗菌药药物
(一)喹诺酮类药物化学结构
第三类,就是临床上用量最大的药物喹诺酮类,下图为该类药物的基本结构,它是一个双环分子。
至今为止,该两环的改变不大,其中以环中的X,在有些药物中为碳原子,有些则是氮元子。
该类药物主要是通过侧链的改变,包括R1,R2以及X,得到很多不同的喹诺酮类药物,即各种各样的抗菌谱不同、抗菌活性差异,安全性差异的药物。
对于这一类常用药物,主要是比较关注它的安全性问题。
(二)喹诺酮类药物分类
喹诺酮类药物的分类和抗菌谱如下图。
最早的喹诺酮类药物是第一代的代表奈丁酸,奈丁酸当初的发现并不是主要用来治疗细菌感染的。
它是在寻找抗虐疾的药时化学合成的,当初在测定它对疟原虫的活性时,没有明显的抗原虫活性。
但是对大肠敏感菌等则有抗菌性,所以当初主要用于治疗肠道的感染,如细菌的食物中毒、痢疾等。
此后,通过化学结构的改进,出现第二代,叫吡哌酸。
这种药目前在我国的不少地方还在使用,它的特点是抗菌谱扩大,口服吸收比较好,药物浓度比较高,可用于泌尿道的感染。
在此基础上,又进一步改变它的结构,在双环的中间侧链加入一个氟,如氟喹诺酮等,它们都是属于第三代、第四代喹诺酮类药物。
包括第一代诺氟沙星,环丙沙星、氧氟沙星、左氧沙星以及现在说的呼吸喹诺酮类的莫西沙星、吉米沙星都属于这一类。
这些药物的发展总体趋势是抗菌谱越来越广:
最初对肠道内细菌有效,之后对铜绿假单胞菌有效,再对支原体、衣原体、非典型病原体有效,以及最后对于厌氧菌、阳性菌都是有效的。
它们的使用范围越来越广,从开始的泌尿感染、肠道感染以至现在全身各个部位感染都在使用喹诺酮药物。
应该说,喹诺酮类药物这个家族发展是非常快的,在临床上也深受喜爱。
特别是这类药物按照我国的规定,不需要做皮试就可使用,但依然要注意安全用药。
(三)喹诺酮类药物作用机制
这个药由于是化学合成的,相对较简单,抗菌机制也比较单一。
下图为其作用机制示意图,红色梯子是DNA的双螺旋结构,后面的浅蓝色构成的的四聚体是细胞内的DNA螺旋酶。
众所周知,DNA在复制过程中是双螺旋的,要把这个双螺旋打开,露出一个空隙,新的子链DNA层慢慢地合成。
但是,它的双螺旋结构在逐渐打开的过程中,可能缠结到一块,导致无法再继续往下打开。
这就需要一个解除螺旋结构的酶——DNA螺旋酶,就是后面的四聚体,它可以把DNA结合比较紧的地方切掉,将螺旋松开,接上,切断,接上,反复做这个工作。
它只改变DNA空间构象,而不改变DNA的结构,所以又称为拓扑异构酶。
喹诺酮药物的作用就是当DNA被螺旋酶切掉以后,露出一个空间,它就嵌过去,使它不能重新结在一块儿,让酶的活性失活,发挥抗菌的效果。
喹诺酮类药物嵌入后发挥抗菌活性,使得细菌没有办法继续复制。
因此,喹诺酮类药物的抗菌点比较单一,只有这一个位点。
所以它的抗菌靶位比较少,比较单纯,很容易出现耐药。
(四)喹诺酮类不良反应
喹诺酮类药物临床上使用较多,主要用于一些呼吸道、肠道感染。
随着喹诺酮药物越来越广泛的使用,临床上发现,这些药物出现的不良反应也越来越多。
并且很多药物由于不良反应的问题,已经从临床上撤退;但大量的医务工作者可能还没有警觉,还在大量地使用喹诺酮药物。
这样,不仅治疗不好疾病还可能导致患者二次损害。
目前,喹诺酮药物出现的一些特殊的不良反应主要有以下几种:
1.引起中枢神经系统的兴奋性增加
这种药物可以进入中枢神经系统,和抑制性受体GAGB结合,使抑制性受体受到抑制,而兴奋性受体增加,导致患者出现抽搐、惊觉或者整失眠、兴奋等症状。
因此,对于已经有颠痫、抽搐的患者,最好不要去使用喹诺酮药,以免导致诱发抽搐。
2.光毒性
所谓光毒性,就是用了喹诺酮药物后,接受紫外线后光敏性皮炎发生率比较高。
当然,并不仅是喹诺酮药物才有这种情况,很多其他药物也会有这种状态,只是在喹诺酮药物中发生率较高,但尚未引起我国医生的重视。
对于这种不良反应,发现比较多的是氟诺沙星、司帕沙星和洛美沙星,因此,这三种药在国外已经不再使用,而在我们国家,从调查看来,还在使用,所以,我们的医生必须加以重视。
3.骨关节损害和跟腱炎等运动系统的问题
骨关节的损害主要是幼年的动物,如大鼠、猴子、狗,幼年时服用喹诺酮药物后,可发现负重关节出现关节面的损害、关节面细胞变性、破坏、关节面粗糙,出现空泡形成等。
但是,现在为止这种情况没有在人中发现。
但我们仍应注意,不要冒然对18岁以下的未成年人使用喹诺酮药物。
我国卫生部2004年指导原则上也明确说到:
喹诺酮药物不推荐用于未成年人。
此外,跟腱炎在人体已经发现,最早出现于培氟沙星,特别是一些运动员,在服用药物后参与剧烈运动,或者同时服用糖皮质激素,发生跟腱肿胀甚至跟腱断裂的情况是比较多的。
因此,最近,美国FDA,要求生产喹诺酮厂家在说明书上提示医生患者,这类药物可能引起跟腱炎或跟腱断裂,这是我们必须要重视的。
4.心脏的损害
这类药物会引起心电图出现QT间期延长,当QT延长到一定程度以后,就会引起严重的尖端扭转性的室性心动过速,可以导致患者的猝死。
已经出现这一问题的药物是格帕沙星,由葛兰素公司开发,上市后由于几位患者用药后死亡而撤市。
所有喹诺酮药物都会使QT期延长,但是长短不一,如说司帕沙星,引起的QT延长最严重,必须加以重视。
该药国外已经不再使用,我国现在还在使用,必须加以注意。
5.肝毒性
例如,轻度的转氨酶增加,严重的可以出现肝功能衰竭。
辉瑞公司开发曲伐沙星,上市后不到半年,导致几例患者出现肝功能衰竭,被限制使用。
6.溶血反应
其中有一种药物替马沙星,有几例患者在服用了这个药后,出现了急性溶血-尿毒综合症,所以该药也撤市。
最近又有发现表明,喹诺酮类药物可以干扰人体糖代谢,特别是糖尿病的患者,发生糖代谢紊乱的机会特别高。
它既可以引起血糖增加,也可以引起血糖降低,可能是其通过胰岛细胞上的一些通道来干扰胰岛素,如目前我国仍在使用的加替沙星,其原创厂家施贵宝已经放弃不再销售。
综合来讲,喹诺酮类药物在我们国家使用非常多,在所有的抗菌药物中,它的用量是第一位的,患者群最大。
同时,它的耐药性在我国也是最高的一类药。
大肠杆菌耐药率70%,金黄色葡萄球菌40%左右,铜绿甲单孢耐药性率34%。
此外,它的不良反应越来越多。
鉴于以上,近来我国卫生部颁布了关于进一步加强临床抗菌药应用的一个管理规定,其中提到,必须对喹诺酮类药物加以严格的规范。
即使用时必须要有一定的指征,不能超过适应证去使用;同时,要注意避免耐药率过高的药物的使用。
本课分别针对β-内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类抗菌药分析并解决了临床合理使用抗菌药物时必须注意的一些特殊问题,重点讨论了氨基糖苷类抗菌药物的给药方式、喹诺酮类抗菌药物的不良反应等问题,希望广大医务工作者能够在临床实践中对这些问题加以必要的重视,并且结合患者的自身具体状况,制定出合理的抗菌药物使用方案。
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