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医学免疫学笔记
医学免疫学笔记
第一章
免疫学概论(Immunology)
第一节免疫概念的演变
一、免疫(Immune)
免疫是immunis衍生而来的,在微生物学和病毒学上是指免除瘟疫。
在医学上,免疫(Immunity)是指机体接触抗原性异物的一种生理反应。
免疫的现代定义是:
机体针对外源物质的一种反应,其作用是识别和排除抗原性异物,以此维持机体的生理平衡。
二、免疫学(Immunology)
免疫学是研究抗原性异物,进入机体后发生的细胞和分子的反应,以及各种免疫现象、理论规律及其相关技术的一门生物科学。
免疫学的基础方面的研究
免疫学在应用方面的研究
三、免疫的功能
机体的免疫功能体现在对抗原特异性的识别和消除,保持机体相对的自身稳定(homeostasis)(生物体对自己和非已的识别)。
第二节免疫学的发展史
一、免疫学的经验时期
二、经典免疫学时期
1.牛痘苗的发明
1798年,英国EJenner确立接种牛痘疫苗后可以预防天花
2.减毒疫苗的发明
1880年,LPasteur发现鸡霍乱杆菌的接种方法
1881年,LPasteur制备了炭疽杆菌减毒疫苗
1885年,LPasteur制备了狂犬病疫苗
3.抗毒素
1890年,德国EvonBehring日本的北里(SKitasato)应用免疫血清治疗白喉患者的被动免疫治疗获得成功。
1902年,获得诺贝尔医学奖。
4.补体的发现
1894年,RPfeiffer观察到溶菌现象
1895年,JBordet发现溶菌现象中补体和抗体的作用
5.血清学方法的建立
1900年,PEhrlich抗体形成概念,
1897年,PKraus沉淀反应
1896年,MvonGruber,HEDurham凝集反应
1906年,APvonWassermann补体结合反应
6.免疫化学的研究
1917年,KLandsteiner应用人工抗原研究抗原抗体反应的特异性
1929年,MHeidelberger抗原抗体反应的定量研究
1934年,JRMarrack抗原抗体反应格子学说
1938年,AWTiselius,EAKabat血清蛋白电泳技术丙种球蛋白
1942年,JTFreund佐剂
1941年,AHCoons免疫荧光技术
1955年,PGrabar免疫电泳抗体分子不均一性
7.抗体生成理论
1897年,PEhrlich抗体生成学说
抗毒素分子存在于细胞表面上,当外毒素进入体内后与之特异结合,并刺激细胞产生更多的抗毒素分子,自细胞表面脱落入血流,既是抗毒素。
1930年,FHaurowitz抗体形成的模板学说
抗体分子结构是在抗原直接影响下形成的,抗原是通过干扰细胞核DNA而间接影响抗体分子的构型。
第三节近代免疫学时期
1.细胞转移迟发型超敏性的成功
1942年,MWChase证明除体液免疫外细胞免疫的存在
2.免疫耐受现象的发现
1945年,RDOwen发现天然耐受现象
1953年,REBillingham,PBMedawar免疫耐受证明,
使免疫学进入生物学时期
3.抗体生成克隆选择学说
1958年,澳大利亚FMBurnet提出抗体生成克隆选择学说:
1)机体内存在识别多种抗原的细胞系,其细胞表面具有识别抗原的受体。
2)抗原进入体内后,选择相应受体的免疫细胞使之活化。
增殖形成抗体产生细胞及免疫记忆细胞。
3)胎生期免疫细胞与自己抗原相接触则可被破坏,形成耐受状态。
4)免疫细胞系可突变,产生出同自己抗原发生反应的细胞因子,可形成自身免疫。
第四节现代免疫学时期
一、60年代的重要发现
1.在此期间证明了胸腺和淋巴细胞的免疫功能,建立了高等动物体内免疫系统的组织学和细胞学基础。
1957年,Glick早期摘除鸡的腔上囊组织可影响抗体的产生
1961年,Miller,Good胸腺与细胞免疫
1965年,Gowan淋巴细胞的免疫功能
1969年,Claman,MitchellT和B细胞亚群的概念
2.在此期间对抗体分子的结构的研究取得了突破性进展。
40年代,抗体的血清球蛋白性质
(集中研究抗体的分子结构与生物功能)
50年代,RRPorter木瓜蛋白酶水解抗体球蛋白分子抗体活性片段
GMEdelman证明球蛋白是多肽链组成的
60年代,统一抗体名称和分类IgG,IgM,IgA,
发现了IgD,IgE
二、70年代的重要发现
1.免疫应答细胞
机体的免疫应答是由多细胞相互作用的结果,使免疫学进入了细胞生物学和分子生物学领域。
Pernis淋巴细胞在抗体产生中的协同作用
FeldmanT和B细胞在抗体产生中的协同作用
Unanue巨噬细胞在免疫应答中作用
2.T细胞亚类的发现
研究T细胞的发生,分化与功能,对T细胞亚类的鉴别,对T细胞抗原识别受体的研究。
Mitchison辅助性T细胞
Gershon抑制性T细胞
Cantor膜抗原分析法,鉴定不同T细胞亚类。
3.免疫网络学
1974年,NKJerne提出免疫网络学说
1)抗原刺激发生之前,机体处于一种相对的免疫稳定状态。
2)抗原进入机体后,打破了这种平衡,产生特异性抗体分子。
3)当达到一定量时将引起抗Ig分子独特型的免疫应答,即抗独特型抗体。
4)使受增殖的克隆受到抑制,而不是无休止的增殖,藉以维持免疫应答的稳定平衡。
三、80年代的重要发现:
1.抗体多样性遗传控制
日本,利根川进等应用分子杂交技术证明并克隆出Ig分子V区和C区基因。
同时应用克隆cDNA片段为探针,证明了B细胞在分化发育过程中编码Ig基因结构,阐明了Ig抗原结合部位多样性的起源,以及遗传和体细胞突变在抗体多样性形成中的作用。
1987年获得诺贝尔医学奖。
2.T细胞抗原受体的证明
1983年Meur证明小鼠和人T细胞表面受体的存在(异二聚体肽链组成)
1984年Davis分离出小鼠T细胞受体基因
3.细胞因子研究进展
细胞因子是一组异质性肽类细胞调节因子。
它包括淋巴因子,单核因子,白细胞介素,干扰素,肿瘤坏死因子,集落刺激因子,转化生长因子等。
1.经典免疫学时期
对人体免疫功能的认识首先从抗感染免疫开始,从18世纪末至20世纪中叶,随着微生物学的发展,人们对免疫功能的认识从人体现象的观察进入了科学实验时期。
2.近代免疫学时期
20世纪中叶—60年代,由于近代免疫生物学的进展和细胞系选择学说的提出,否定了长期以来机体免疫反应是对外源抗原的特有反应,是单纯的化学过程的学说,认为免疫反应是机体识别“自己”和“非己”的普遍生物学现象。
3.现代免疫学时期
发现了胸腺的免疫功能,确认了淋巴细胞系是重要的免疫细胞,阐明了免疫球蛋白的分子结构与功能,从器官,细胞和分子水平揭示了机体另一重要生理系统,即免疫系统的存在。
4.免疫学已发展成为一门独立的生物学科
第五节免疫学在生物学和医学中的作用
一、免疫学与医学
免疫学的发展及其向医学各学科的渗透,产生了许多相关学科和交叉学科,如免疫病理学,神经免疫学,临床免疫学,免疫遗传学,肿瘤免疫学,免疫药理学,移植免疫学,免疫毒理学,生殖免疫学等。
免疫学的发展必将在恶性肿瘤的防治、器官移植、传染病的预防、免疫性疾病的防治、生殖的控制,以及延缓衰老等方面推动医学的进步。
二、免疫学与生物学
1.免疫系统对自己与非己的识别,都涉及到细胞间的信息传递,细胞内信息的传导,能量转换等生命过程的基本特征。
2.免疫系统的功能受遗传因子控制。
3.免疫细胞在发育成熟过程中伴随有膜表面标志的变化
4.免疫细胞及其分子的结构与功能,免疫球蛋白基因表达与调控的研究丰富了分子生物学研究内容,基因及其表达产物的定量、定性、定位的研究中免疫学发挥重要作用。
三、免疫学与生物技术的发展
1.免疫学在抗感染方面的巨大成功,促进了生物制品产业的发展。
2.主动和被动免疫的应用,控制了多种传染病的传播。
3.细胞工程产生的单克隆抗体,基因工程产生的细胞因子为临床医学提供了一类新型免疫调节药物。
现代免疫学技术的热点
一、细胞融合技术(杂交瘤技术)
1975年,Kohler和Milstein应用小鼠骨髓瘤细胞和绵羊细胞致敏的小鼠脾细胞融合,得到的一部分融合杂交细胞既能继续生长,又能分泌抗羊红细胞抗体,将这种杂交细胞系统称为杂交瘤,应用这种方法可制备单一抗原决定簇的单克隆抗体。
二、T细胞克隆技术
1976年,Morgan证明T细胞生长因子在体外培养条件下可以刺激T细胞克隆长期生长,应用该技术建立了一系列抗原特异T细胞克隆用以研究T细胞受体,淋巴因子的分泌以及细胞间协同作用。
三、基因工程抗体技术
应用基因工程技术改造现有优良的鼠单抗的基因,着眼点在于尽量减少抗体中的鼠源成分,保留原有的抗体特异性。
1.嵌合抗体(Chimericantibodies)
1984年,Morrion,从杂交瘤细胞从分离出功能性可变区基因,与人Ig恒定区的基因连接,插入适当质粒,构建质粒载体转宿主细胞表达鼠—人嵌合抗体。
2.改形抗体(reshapedantibody,Rab)
Rab是指利用基因工程技术,将人抗体可变区(V)中互补决定簇(Complementaritydeterminativeregion,CDR)序列改换成鼠源单抗CDR序列,又称为CDR移植抗体(CDRgraftingantibody)
四、转基因动物技术
转基因动物(transgenicanimal)是指基因组中整合有外源基因的一类动物,整入动物基因的外源基因被称为转基因(transgcne)。
1.只有部分组织细胞的基因组中整合有外源基因的动物,称为嵌合体动物(chimeramosaicanimal)。
2.动物所有细胞均整合有外源基因,则具有将外源基因遗传给子代的能力,通常被称为转基因动物。
第二章
抗原
第一节抗原的概念
1.抗原(Antigen):
抗原是指能与相应克隆的淋巴细胞上独特的抗原受体特异性结合,透导淋巴细胞产生免疫应答的物质。
抗原既具有免疫原性,又具有免疫反应性(Immunoresponse)。
2.免疫原性(immunogenicity):
免疫原性是指引起免疫应答的性能。
3.免疫反应性(immunoreactivity):
免疫反应是性指能与免疫应答产物相互作用起反应的性能。
4.半抗原(hapten):
小分子本身不能引起免疫应答,但能与产生的相应抗体的结合。
这种物质只有与载体蛋白(carrierprotein)结合后,才能具备免疫原性。
这种只具有免疫反应性而无免疫原性的物质称为半抗原或不完全抗原(incompleteantigen)。
第二节决定免疫原性的因素
一、化学性质及结构复杂性
多数抗原是蛋白质,其中含有大量芳香族氨基酸,尤其是含酪氨酸的蛋白质抗原性更强。
多糖中只有复杂多糖才具有抗原性。
核酸的免疫原性很低,但若与蛋白质载体连接则能刺激抗体产生。
类脂一般无抗原性。
二、分子大小
凡具有抗原性的物质,其分子量都较大,一般在10kD以上,个别超过100kD。
低于4kD者一般不具有抗原性。
三、分子构象和易接近性
抗原分子的特殊化学基团的三维结构(构象,conformation)决定此分子是否能与淋巴细胞的抗原受体吻合,而启动免疫应答。
易接近性(accessibility):
是指抗原分子的特殊化学基团与淋巴细胞表面对应抗原受体相互接触的难易程度
四、异物性(foreignness):
异物性是指抗原与所刺激的机体的自身物质的差异。
五、免疫途径和抗原剂量
多数抗原是非经口进入机体(皮内,皮下,肌肉,静脉,腹腔),才具有抗原性,一般情况下,颗粒性抗原(细菌,红细胞,大的多聚体)不论皮下或静脉注射可引起良好的抗体应答,而可溶性蛋白或糖类需较严格的免疫程序,包括用量较大,多次注射以及与佐剂同时使用。
六、机体方面的因素
宿主与抗原来源的种类有关,宿主的遗传背景也明显的影响,在近交系的一些品系是具有高应答的品系。
第三节特异性和交叉反应
特异性(specificity):
是指物质之间的相互吻合的针对性,是免疫应答和免疫反应中的一个重要要素。
抗原的特异性既表现在免疫原性上,也表现在免疫反应性上。
*免疫学鉴定、诊断和防治之所以能广泛应用和行之有效就是基于免疫应答和免疫反应具有特异性。
一、抗原决定簇(epitope)
1.抗原决定簇(antigenicdeterminant),又称表位是指抗原性物质表面决定该抗原特特的特殊化学基团,是免疫应答和免疫反应具有特异性的物质基础。
2.抗原决定簇是很小的,其大小相当于相应抗体的结合部位,它们可由5-7个氨基酸,单糖或核苷酸残基组成,其中有些残基在与抗体结合时,比其它残基起更大作用,因而具有免疫优势(Immunodominance)
3.抗原结合价(Antigenicvalence):
是指能与抗体分子结合的抗原决定簇的总数。
每一种半抗原可理解为单一的抗原决定簇,而天然抗原含有很多不同的抗原决定簇,它是带有大量多种“天然”半抗原的大分子。
二、抗原抗体反应的特异性
直接法
间接法
三、交叉反应(Crossreaction)
抗原除与其相应的抗体发生特异性反应外,还与其他抗体发生反应称为交叉反应,引起交叉反应的原因:
1.抗原异质性(Antigenheterogeneity)相同的抗原分子。
2.共同决定簇
3.决定簇相似
第四节抗原的分类
一、根据抗原来源与机体的亲缘关系分类
1.异种抗原(xenoantigen)
来自另一物种的抗原性物质(动物血清,各种微生物及其代谢产物)。
2.同种异型抗原(alloangtigen)
来自同种而基因型不同的个体的抗原(人的红细胞抗原,白细胞抗原)。
3.自身抗原(antoantigen)
能引起自身免疫应答的自身组织成分(晶状蛋白,脑组织)。
4.异嗜性抗原(heterophileantigen)
在不同种属动物,植物,微生物细胞表面上存在的共同抗原。
二、根据引起免疫应答依赖T细胞的关系分类
1.胸腺依赖性抗原(thymus-dependentantigen,TD):
绝大多数抗原需T细胞辅助才能刺激机体产生抗体,可引起回忆应答。
产生细胞和体液免疫,为IgG抗体。
如血细胞,细菌血清成分。
2.非胸腺依赖性抗原(thymus-independentantigen,TI):
不需T细胞辅助或依赖程度较低的抗原,不引起回忆应答。
多数为多聚体,有重复性的抗原决定簇,如多糖类物质,可刺激B细胞产生抗体。
不产生细胞免疫,为IgM抗体。
三、其他分类方法:
内源性抗原(endogenousantigen)
外源性抗原(exogenousantigen)
天然抗原(naturalantigen)
人工抗原(artificialantigen)
合成抗原(syntheticantigen)
完全抗原(completeantigen)
不完全抗原(incompleteantigen)
第五节医学上的重要抗原
一、各种微生物及其代谢产物
细菌、病毒都是良好的抗原,能引起机体产生相应抗体。
细菌的代谢产物多数为良好的抗原,其中有些如外毒素抗原性很强。
二、动物的抗血清
临床上常用抗毒素治疗外毒素所致疾病(白喉,破伤风)以及毒蛇咬伤。
三、异嗜性抗原
有些病原微生物与人体某些组织有共同抗原成分,是引起免疫病理的物质基础。
四、同种异型抗原
1.ABO血型系统(ABObloodgroupsystem)
根据人类红细胞表面血型抗原A和B的有无,可分为A,B,AB和O型。
人类ABO血型系统的分类
表型基因型红细胞表面抗原血清中抗体
A
B
AB
OA/A,A/O
B/B,B/O
A/B
O/OA
B
A,B
无A,无B抗B
抗A
无抗A,无抗B
抗A,抗B
ABO血型抗原是由复杂的寡糖和多肽组成
2.Rh血型系统
Landsteiner和Wiener(1940)发现将恒河猴(Macacusrhesus)红细胞免疫家免后所得的免疫血清可与多数人的红细胞反应,说明这些人的红细胞与恒河猴的红细胞有共同的抗原,故称此抗原为Rh抗原,根据红细胞表面有无Rh抗原,而区分为Rh阳性和Rh阴性。
第六节免疫学研究中常用的抗原
牛血清白蛋白(bovineserumalbumin,BSA)
卵白蛋白(ovalbumin,OA)
牛丙种球蛋白(bovineγ-globulin,BGG)
钥孔嘁血蓝蛋白(keyholelimpethemocyanin,KLH)
鞭毛蛋白(flagellin)
绵羊红细胞(sheepredbloodcell,SRBC)
第七节佐剂(adjuvant)
能增强机体免疫应答的物质,一般应用时是与抗原同时或预先注射于机体。
1.无机佐剂Al(OH)3
2.有机佐剂微生物及其产物,结核杆菌,卡介菌,内毒素。
3.合成佐剂合成的双链多聚核苷酸。
弗氏佐剂
弗氏完全佐剂(completefreund’sadjuvant,CFA)
弗氏不完全佐剂(incompletefreund’sadjuvant,IFA)
佐剂的作用:
1.形成抗原储存库。
2.形成局部肉芽肿。
3.刺激淋巴细胞增殖和分化。
第三章
免疫球蛋白分子—抗体
第一节抗体的发展及其特征
一、抗体的发现
血清中存在一种能特异性中和外毒素的组分称为抗毒素,使细菌发生特异性凝集的组分称之为凝集素。
其后将其称为抗体(antibody,Ab),将能刺激机体产生抗体的物质称为抗原(antigen)。
二、抗体的理化性质
40年代初期Tiselius和Kabat用肺炎球菌多糖免疫家兔,证实了抗体活性与血清丙种球蛋白组分相关。
图1.兔血清电泳分离图2.不同类免疫球蛋白的电泳分离
离心常数7Sγ(16,IgG);19S,β2(β2M,90,IgM);β2A(IgA)
三、抗体的生物学活性
1.抗体与抗原的特异性结合。
2.抗体与补体的结合。
3.抗体的调理作用。
第二节免疫球蛋白的分子结构与功能
一、免疫球蛋白的基本结构
Porter对血清IgG抗体的研究证明,Ig分子基本结构是由四个肽链组成的,二条较小的轻链和二条较的重链,轻链与重链是由二硫键连接形成,分为氨基端(N端),羧基端(C端)。
(一)轻链和重链
1.轻链(lightchain,L链)
214氨基酸残基组成,通常不含碳水化合物,分子量为24KD,有两个由链内二硫键组成的环肽,可分为:
Kappa(κ)与lambda(λ)2个亚型。
2.重链(heavychain,H链)
450-550氨基酸残基组成,分子量55或75KD,含糖数量不同,4-5个链内二硫键,可分为5类,μ、γ、α、δ、ε链,不同的H链与L链(κ或λ)组成完整的Ig分子。
分别称为:
IgM,IgG,IgA,IgD和IgE。
(二)可变区和恒定区
1.可变区(Variableregion,V区)
L链N端1/2处(VL)108-111个氨基酸残基,
H链N端1/5-1/4处(VH)118个氨基酸残基,
V区有一个肽环65-75个氨基酸残基。
高变区(hypervariableregion,HVR)
可变区
骨架区(frameworkregion,FR)
VL的HVR在24-34,50-56,89-97氨基酸位置。
VH的HVR在31-35,50-56,95-102氨基酸位置。
分别称为VL和VH的HVR1,HVR2,HVR3。
?
高变区为抗体与抗原的结合位置,称为决定簇互补区(complementarity-determiningregion,CDR),VL和VH的HVR1,HVR2,HVR3又分别称为CDR1,CDR2,CDR3,其中CDR3具有更高的高变程度,H链在与抗原结合中起重要的作用。
2.恒定区(constantregion,C区)
L链C端1/2处,105个氨基酸,
H链C端3/4-4/5处,331-431个氨基酸。
?
在同一种属动物中是比较恒定的,是制备第二抗体进行标记的重要基础。
(三)功能区
链内二硫键折叠成球形区称为功能区(domain)约由110个氨基酸组成。
氨基酸的顺序具有高度的同源性。
1.L链功能区:
2个,(VL,CL各一个)
2.H链功能区:
IgG,IgA,IgD,4个(V区1个,C区3个)
IgM,IgE,5个(V区1个,C区4个)
3.功能区的作用:
(1)VL和VH是抗原结合的部位(FV区)。
(2)CL和CH上具有同种异型的遗传标记。
(3)CH2具有补体结合点。
(4)CH3具有结合单核细胞,巨噬细胞,粒细胞,B细胞,
NK细胞,Fc段受体的功能。
4.铰链区(hingeregion)
位于CH1和CH2之间为非独立功能区。
(1)当VL,VH与抗原结合时,此区发生扭曲,使抗体分子上两个抗原结合点更好地与两个抗原决定簇发生互补。
(2)因CH2和CH3构型变化,显示出活化补体,结合组织细胞等生物学活性。
(四)J链和分泌成分
1.J链(joiningchain):
存在于IgA,IgM中,在其组成和体内转运中具有一定作用。
2.分泌成分(secretorycomponent,SC):
分泌成分是IgA上的一个辅助成分,对抵抗外分泌液中的蛋白水解酶的降解具有重要作用。
(五)单体,双体,五聚体
1.单体:
由一对L链和H链组成的基本结构
2.双体:
分泌型的IgA由J链连接的两个单体
3.五聚体:
是由J链和二硫键连接的五个单体
IgGIgAIgM
(六)酶解片段
1.木瓜蛋白酶(papain)水解片段
(1)裂解部位,铰链区H链间二硫键(N端)
(2)裂解片段,2个Fab(54KD),一个Fc(50KD)
Fab与抗原结合,不发生凝集反应。
2.胃蛋白酶(pepsin)水解片段
(1)裂解部位,铰链区H链间二硫键(N端)
(3)裂解片段,F(ab’)2,无Fc片段
与抗原结合可发生凝集反应
二、免疫球蛋白的分子功能
(一)特异性结合抗原
Ig最显著的生物学特点就是能够特异性地与抗原结合,这种特异性结合抗原特性是由其V区(HVR)的空间构型决定的。
Ig的抗原结合点由L链和H链超变区组成,与相应抗原上的表位互补,借助静电力,氢键以及范德华力等次级键相结合,这种结合是可逆的,并受到pH、温度和电解质浓度的影响。
不同的抗原可能有相同的抗原决定簇,一种抗体可以与两种或两种以上的抗原发生反应,此称为交叉反应(crossreactoion)。
(二)活化补体
1.IgM,IgG1,IgG2和IgG3可通过经典途径活化补体。
2.IgA1,IgG4,IgE等可以通过替代途径活化补体。
(三)结合Fc受体
不同细胞表面具有不同Ig的Fc受体(FcγR,FcεR,FcαR),当Ig与相应抗原结合后,由于构型改变,促使Fc同相应的细胞结合。
由IgE抗体Fc
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