醋酸亮丙瑞林资料_精品文档.doc
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一、目前现状:
世界现状,销售状况
二、国家“九五”国家"九五"攻关课题—长效多肽微球注射剂项目,目前现状
三、充分利用目前的微求技术平台,已申报的国家专利:
目前处于状况
醋酸亮丙瑞林(leuprorelinacetate,LE)是强效促性腺激素释放激素激动剂(GnRH或LH-RH),临床上用于激素依赖性肿瘤的治疗。
美国食品药品监督管理局(FDA)已批准的醋酸亮丙瑞林的剂型包括注射液、微球、混悬液、植埋剂4种。
日本武田公司用乳酸和羟乙酸聚合物为骨架材料制备可释放1个月、3个月、4个月的贮库型微球制剂已经在成功上市,该微球类制剂在体外可恒速释药1个月、3个月或4个月,体内可维持有效且恒定的血药浓度达4周、12周或16周以上,能有效抑制垂体—性腺系统促性腺激素及睾酮分泌,对前列腺癌姑息治疗、子宫肌瘤和子宫内膜异位的治疗均获得满意的疗效,显著提高;美国QLT公司生产的醋酸亮丙瑞林注射用悬浮液(Eligard )可分别释放1个月、3个月、4个月和6个月,用于晚期前列腺癌的姑息治疗;强生公司开发的醋酸亮丙瑞林钛植埋制剂可在体内释放12个月,用于晚期前列腺癌的姑息治疗。
(见附件1FDA批准的醋酸亮丙瑞林制剂)。
根据我公司现有的实验条件和实验经验,参照部分文献资料,按照武田公司的处方和制备方法,可仿制醋酸亮丙瑞林3个月制剂。
醋酸亮丙瑞林微球作用机理
促黄体生成释放激素(LH-RH)属于下丘脑分泌的一种调节腺性系统激素,为10个氨基酸化合物。
它由前下丘脑分泌后迅速由垂体门脉转运至腺垂体,调节促性腺激素(GTH),控制性激素的合成与分泌,后者再调节性器官的生长发育。
当外源性LHRH或其类似物以生理脉冲频率(每90 min一次)短期、小剂量给药时,对垂体性腺系统起促进作用,临床用于治疗性功能低下、不排卵、青春期延缓等症状;而以非生理脉冲频率长期、大剂量给药时,可抑制垂体分泌黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH),导致性腺分泌激素能力下降,性器官萎缩,临床用于治疗一些激素依赖性疾病,如前列腺癌、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位及青春期性早熟等。
醋酸亮丙瑞林是一种LH-RH类似物,含有9个氨基酸,其促黄体生成激素(LH)释放活性约为LH-RH的15倍,它的抑制垂体-性腺系统功能的作用也强于LH-RH。
醋酸亮丙瑞林是高活性的LH-RH类似物,由于它对蛋白分解酶的抵抗力和对LH-RH受体的亲和力都比LH-RH强,所以能有效地抑制垂体-性腺系统的功能。
将醋酸亮丙瑞林包裹成缓释微球,在首次给药后能立即产生一过性的垂体-性腺系统兴奋作用(急性作用),然后抑制垂体生成和释放促性腺激素。
它还进一步抑制卵巢和睾丸对促性腺激素的反应,从而降低雌二醇和睾丸酮的生成(慢性作用)。
醋酸亮丙瑞林缓释微球作为一种缓释制剂,通过聚合物骨架材料包裹活性成分后,它恒定地向血液中释放醋酸亮丙瑞林,故能有效地降低卵巢和睾丸的反应,产生高度有利的垂体-性腺系统的抑制作用。
对子宫内膜异位症、子宫肌瘤或绝经前乳腺癌患者,皮下注射醋酸亮丙瑞林微球,使血清中雌二醇下降到接近绝经期的水平,有卵巢功能抑制作用,可抑制正常排卵和使月经停止。
对前列腺癌患者皮下注射醋酸亮丙瑞林微球,使血清睾丸酮浓度降至去势水平之下,具有药理学的去势作用。
对患有中枢性性早熟的男孩和女孩,皮下注射醋酸亮丙瑞林微球后,血清中促性腺激素的水平降至青春期前的水平,表明对第二性征有进行性抑制作用。
国内、外研发与市场现状
注射微球是采用生物可降解聚合物为骨架材料,包裹多肽、蛋白质药物制成可注射剂,微球使在活性药物体内达到缓慢释放目的,是近10多年来各国学者大力研究的新领域。
近年来FDA批准的微球制剂达到30个之多。
(见附件2FDA批准的部分微球制剂)其中用PLGA/PLA聚合物为骨架材料的微球品种有9个。
在诸多多肽缓释注射剂中,促黄体生成释放激素(LH-RH)类似物微球是研究最为成功的品种。
主要有曲普瑞林、亮丙瑞林、戈舍瑞林、组氨瑞林四种。
曲普瑞林(triptorelin)是LHRH类似物,其PLGA微球由法国Ipsen公司开发,1986年上市。
亮丙瑞林(leuprorelin)缓释1个月的注射微球由日本武田化学制药公司开发,于1989年进入美国市场。
戈舍瑞林由阿斯利康公司开发,1989年12月在美国上市。
组氨瑞林由INDEVUS公司开发,2004年12月在美国上市;在美国上市的LH-RH类似物长效制剂见下表。
药品名称
开发公司
释放时间
曲普瑞林(triptorelin)
Ipsen
1、3个月
戈舍瑞林(goserelin)
阿斯利康
1、3个月
亮丙瑞林(leuprorelin)
日本武田
1、3、4个月
亮丙瑞林(leuprorelin)
QLT
1、3、4、6个月
亮丙瑞林(leuprorelin)
强生(拜耳 销售)
12个月*已停止销售
组氨瑞林(Histrelin)
INDEVUS
12个月
FDA批准的LH-RH类似物除亮丙瑞林外,另外三个品种没有批准注射液剂型。
在LHRH类似物开发中,醋酸亮丙瑞林的开发厂家、制剂规格最多。
国内微球制剂起步较晚,在众多新制剂的研究厂家中,还没有哪个厂家取得长效微球制剂的生产批文。
据了解,在开发醋酸亮丙瑞林微球的厂家有上海丽珠和我们公司。
据IMS统计,2006年全球药品市场销售额达到6430亿美元,其中抗肿瘤药市场销售总额达到346亿美元,同比增长为20.5%。
2006年中国抗肿瘤用药(除中药)销售总额达到60.02亿元。
由日本武田生产的醋酸亮丙瑞林缓释微球2003年的全球销售额为8.76亿美元,2004年为10.28亿美元,2005年达到17.82亿美元,具有很高的增长表现;而由雅培生产的醋酸亮丙瑞林微球2005年的销售额也达到了2.19亿美元。
抗肿瘤药物在我国医院用药市场销售规模自2000年以来一直稳步增长,在2000~2005年6年间,各类抗肿瘤药物市场份额发生了不同变化,其中,抗代谢药物、激素类及相关制剂的时常份额平稳增长,而免疫刺激剂、烷化剂类市场份额逐年委缩,见下表。
2001~2005各类别抗癌药物市场份额变化
类别
2000年
2001年
2002年
2003年
2004年
2005年
免疫刺激剂
39.52%
33.91%
29.56%
29.76%
29.74%
27.46%
植物生物碱和其他天然药
22.01%
24.5%
30.32%
32.08%
27.88%
25.62%
其它抗肿瘤药
14.01%
15.07%
14.08%
13.49%
17.23%
19.00%
抗代谢药
7.11%
7.66%
9.15%
9.32%
9.69%
9.43%
细胞毒素类抗生素和相关物质
11.68%
12.83%
10.97%
9.38%
9.36%
8.49%
激素类及相关制剂
1.52%
1.29%
1.69%
1.80%
2.43%
6.39%
激素拮抗剂和相关制剂
1.79%
1.54%
2.14%
2.16%
1.94%
2.12%
烷化剂类
2.36%
3.20%
2.09%
2.01%
1.73%
1.50%
合计
100%
100%
100%
100%
100%
100.00%
各抗肿瘤药物在我国医院市场份额变化如下表,其中,LH-RH类似物(戈舍瑞林、曲普瑞林)市场销售平均增长率高达54.68%(表2),显示出LH-RH类似物具有极好的市场发展潜力。
2003~2005年抗肿瘤药物各品种增长率
药名
2003年增长率
2004年增长率
2005年增长率
平均增长率
戈舍瑞林
34.44%
154.93%
889.02%
359.46%
重组人干扰素α-2b
114.57%
612.88%
526.62%
418.02%
参芪扶正
-
-
125.38%
41.79%
利妥昔单抗
56.51%
76.79%
46.26%
59.85%
多西他赛
116.70%
155.65%
44.77%
105.71%
香菇多糖
48.30%
64369%
41.74%
51.58%
吉西他滨
45.37%
54.70%
41.70%
47.26%
白细胞介素-2
57.51%
7.66%
32.24%
32.47%
奥沙利泊
64.05%
48.96%
28.69%
47.23%
吡柔比星
41.16%
20.13%
25.84%
29.04%
曲普瑞林
42.14%
97.75%
24.14%
54.68%
紫杉醇
25.30%
31.23%
17.82%
24.78%
表柔比星
-6.61%
44.82%
15.72%
17.98%
多抗甲素
65.61%
128.12%
11.30%
68.34%
卡培他滨
22.68%
50.07%
8.52%
27.09%
重组人粒细胞集落刺激因子
10.55%
22.26%
6.65%
13.15%
长春瑞滨
29.35%
15.70%
2.68%
15.91%
康莱特
5.21%
39.52%
-12.10%
10.88%
据统计,2002年全球前列腺癌新发病例679000例,位列男性肿瘤的第2位。
流行病学资料显示前列腺癌发病有着显著的地区差异。
在美国,前列腺癌发病率占男性肿瘤第一位,死亡率占第三位。
据估计,在美国2004年有20900例患者死于前列腺癌,2006年美国预期新发病例234460例,占所有男性肿瘤的1/3;在中国,随着生活水平的不断改善、人口寿命的延长、诊断水平的提高,前列腺癌的发病率也显著升高。
中国前列腺癌发生率从1993年的1.71人/10万男性人口增加到2005年的7.9人/10万男性人口,虽然与发达国家相比,中国仍是前列腺癌的低发国家,但近年来发病率却稳步升高。
下图显示新加坡华人、台湾地区和上海市前列腺癌发病率上升趋势。
国内外微球类制剂的开发现状:
多肽、蛋白质是生命体内一类具有特定生物活性,对机体生命活动发挥重要调节功能的活性物质。
随着生物技术的发展,这些活性物质越来越多地被发现、鉴定、分离和纯化。
由于多肽合成技术和基因重组技术的发展,这些生物活性分子也大量的可以利用人工的方法获得。
至2006年,FDA批准治疗用的的多肽、蛋白质药物有130种左右,其中多肽(一般把氨基酸数量少于50个的称做多肽)约有16种,多肽、蛋白质药物虽然有明确的和极强的生物活性,但由于其具有稳定性差、生物半衰期短需要频繁给药、难以通过生物屏障及脂质膜和口服生物利用度低等特性,这极大的限制了其作为药物的广泛使用。
因此,改变必须频繁给药而能在体内维持较长时间药效的缓/控释给药系统是近十几年来开发的热点,越来越多高活性的缓/控释制剂被成功开发上市。
我国的微囊化研究起与20世纪70年代,近年来,越来越多的科技文章出现在国内外专业刊物上,但总体来说,我国的微囊化研究工作大部分还处于实验室阶段,至08年12月份,通过查询国家药监局网站,除进口品种外,已经处于申报生产批文阶段的国内长效微球品种有注射用利培酮微球(生产)、甲氨蝶呤微球(生产)、八氟丙烷人血白蛋白微球注射液(生产)、冻干人纤白蛋白微球(生产)、全氟丙烷人血白蛋白微球注射剂(生产)、注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球(生产)6个品种。
微球、微囊类新制剂除了要解决制剂本身问题外,还与辅料的品种和质量稳定性、大生产化设备、制剂的包装材料等有很大的关系,特别是在从实验室到产业化过程中,保持稳定的释放
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