柳叶刀肿瘤特刊3.docx
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柳叶刀肿瘤特刊3.docx
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柳叶刀肿瘤特刊3
Arguablythemostfundamentaltraitofcancercellsinvolvestheirabilitytosustainchronicproliferation.Normaltissuescarefullycontroltheproductionandreleaseofgrowthpromotingsignalsthatinstructentryintoandprogressionthroughthecellgrowthanddivisioncycle,therebyensuringahomeostasisofcellnumberandthusmaintenanceofnormaltissuearchitectureandfunction.
目前可以证实,肿瘤细胞最基本的特点就是获得了持续、慢性增生的能力。
正常的组织可以严格的调控和释放促生长信号,让细胞处于细胞分裂周期的正常循环当中,因而可以保证细胞数目和大小的稳定,保证组织结构和功能的正常。
Cancercells,byderegulatingthesesignals,becomemastersoftheirowndestinies.Theenablingsignalsareconveyedinlargepartbygrowthfactorsthatbindcellsurfacereceptors,typicallycontainingintracellulartyrosinekinasedomains.Thelatterproceedtoemitsignalsviabranchedintracellularsignalingpathwaysthatregulateprogressionthroughthecellcycleaswellascellgrowth(thatis,increasesincellsize);oftenthesesignalsinfluenceyetothercellbiologicalproperties,suchascellsurvivalandenergymetabolism.Remarkably,thepreciseidentitiesandsourcesoftheproliferativesignalsoperatingwithinnormaltissueswerepoorlyunderstoodadecadeagoandingeneralremainso.Moreover,westillknowrelativelylittleaboutthemechanismscontrollingthereleaseofthesemitogenicsignals.
肿瘤细胞通过解除这些信号,从而主导了自己的命运。
这些信号通常是一种生长因子和其受体结合来完成促进肿瘤细胞生长的,而生长因子受体是一种含有络氨酸激酶结构域的受体蛋白。
后者可以通过细胞内部蛋白侧链来完成信号接龙,从而调控细胞周期和细胞生长(也就是细胞体积增大)。
这些信号转导往往能够影响细胞生物学特点,也就是影响细胞生存能力和细胞能量代谢。
对增生信号的作用机制的理解在十年前知之甚少,目前也同样一知半解。
此外,对于有丝分裂信号释放、生成的理解也非常少。
Inpart,theunderstandingofthesemechanismsiscomplicatedbythefactthatthegrowthfactorsignalscontrollingcellnumberandpositionwithintissuesarethoughttobetransmittedinatemporallyandspatiallyregulatedfashionfromonecelltoitsneighbors;suchparacrinesignalingisdifficulttoaccessexperimentally.
因为肿瘤细胞控制增生信号在不同的时间和不同的组织各不相同,因此,理解肿瘤细胞永生信号传导变得很困难。
这种类似于旁分泌的信号转导在实验当中很难正确评估。
Inaddition,thebioavailabilityofgrowthfactorsisregulatedbysequestrationinthepericellularspaceandextracellularmatrix,andbytheactionsofacomplexnetworkofproteases,sulfatases,andpossiblyotherenzymesthatliberateandactivatethem,apparentlyinahighlyspecificandlocalizedfashion.Themitogenicsignalingincancercellsis,incontrast,betterunderstood(LemmonandSchlessinger,2010;Witschetal.,2010;HynesandMacDonald,2009;Perona,2006).
此外,生长因子的生物利用度通过被细胞周围和细胞外部的基质物质隔离、扣押所调控(编者按:
也就是说,肿瘤细胞周围的基质细胞和正常的细胞可以帮助募集生长因子,从而完成辅助肿瘤生长的作用)。
同时,一些蛋白酶、磷酸酯酶和可以释放激活这些生物酶的物质在不同的组织和器官中也参与调控生长因子的释放。
Cancercellscanacquirethecapabilitytosustainproliferativesignalinginanumberofalternativeways:
Theymayproducegrowthfactorligandsthemselves,towhichtheycanrespondviatheexpressionofcognatereceptors,resultinginautocrineproliferativestimulation.Alternatively,cancercellsmaysendsignalstostimulatenormalcellswithinthesupportingtumorassociatedstroma,whichreciprocatebysupplyingthecancercellswithvariousgrowthfactors(Chengetal.,2008;Bhowmicketal.,2004).
肿瘤细胞可以通过不同的途径来获得永生的能力:
第一,他们自己能够产生生长因子配体,这些配体通过肿瘤细胞生的同源受体来调控肿瘤细胞的生长,这种方式为自分泌方式。
第二,肿瘤细胞可以释放一些信号去刺激正常周围肿瘤相关的基质的生长,这些周围的基质会反馈给肿瘤细胞各种各样的生长因子,从而达到互惠互利、共同生长的双赢。
Receptorsignalingcanalsobederegulatedbyelevatingthelevelsofreceptorproteinsdisplayedatthecancercellsurface,renderingsuchcellshyperresponsivetootherwiselimitingamountsofgrowthfactorligand;thesameoutcomecanresultfromstructuralalterationsinthereceptormoleculesthatfacilitateligand-independentfiring.
第三,肿瘤细胞生生长因子受体大幅度增加,导致了即使血液中只有很少的生长因子配体,也可以完成生长因子调控的肿瘤扩增。
同时,肿瘤细胞上的生长因子受体结构可能会有一些改变,这些改变允许在不需要配体的情况下完成肿瘤细胞生长调控(编者按:
这些生长因子受体通过结构改变,可以自行激活陆续的信号转导,激活肿瘤永生机制)。
Growthfactorindependencemayalsoderivefromtheconstitutiveactivationofcomponentsofsignalingpathwaysoperatingdownstreamofthesereceptors,obviatingtheneedtostimulatethesepathwaysbyligand-mediatedreceptoractivation.Giventhatanumberofdistinctdownstreamsignalingpathwaysradiatefromaligand-stimulatedreceptor,theactivationofoneoranotherofthesedownstreampathways,forexample,theonerespondingtotheRassignaltransducer,mayonlyrecapitulateasubsetoftheregulatoryinstructionstransmittedbyanactivatedreceptor.
乏生长因子途径也可以使因为下游反应链的激活而排出了配体介导的信号转导。
(编者按:
也就是,根本不需要生长因子,下游的信号转导自行激活)。
因为下游激活的信号仅仅是配体受体途径的一个小小的分支,这种激活途径可能仅仅反映了生长因子介导的信号转导的一个小部分,比如Ras信号转导途径。
SomaticMutationsActivateAdditionalDownstreamPathways
体细胞突变激活的下游信号转导
High-throughputDNAsequencinganalysesofcancercellgenomeshaverevealedsomaticmutationsincertainhumantumorsthatpredictconstitutiveactivationofsignalingcircuitsusuallytriggeredbyactivatedgrowthfactorreceptors.
对肿瘤细胞基因组进行DNA测序分析发现在这些基因组中存在大量的体细胞突变,这表示,通常由生长因子受体激活的信号通路在肿瘤细胞中的确存在。
Thus,wenowknowthat40%ofhumanmelanomascontainactivatingmutationsaffectingthestructureoftheB-Rafprotein,resultinginconstitutivesignalingthroughtheRaftomitogen-activatedprotein(MAP)-kinasepathway(DaviesandSamuels2010).
目前,我们证实,有40%的人类黑色素瘤包含突变的一些基因,这些基因影响了B-Raf蛋白,导致从Raf蛋白到MAP激酶途径的信号转导顺利进行。
Similarly,mutationsinthecatalyticsubunitofphosphoinositide3-kinase(PI3-kinase)isoformsarebeingdetectedinanarrayoftumortypes,whichservetohyperactivatethePI3-kinasesignalingcircuitry,includingitskeyAkt/PKBsignaltransducer(JiangandLiu,2009;YuanandCantley,2008).Theadvantagestotumorcellsofactivatingupstream(receptor)versusdownstream(transducer)signalingremainobscure模糊的,asdoesthefunctionalimpactofcrosstalkbetweenthemultiplepathwaysradiatingfromgrowthfactorreceptors.
类似的,PI3激酶同型体的催化亚基突变在肿瘤当中也有所体现,这一突变会引起PI3信号途径的增强,增强的转导信号包括Akt/PKB信号传导。
受体介导的信号转导和下游信号直接激活孰优孰劣尚未证实,同时,下游信号之间的相互作用目前也只是一知半解。
DisruptionsofNegative-FeedbackMechanismsthatAttenuateProliferativeSignaling
负反馈调控增生信号的基质在肿瘤发生中出现功能紊乱的情况
Recentresultshavehighlightedtheimportanceofnegative-feedbackloopsthatnormallyoperatetodampenvarioustypesofsignalingandtherebyensurehomeostaticregulationofthefluxofsignalscoursingthroughtheintracellularcircuitry(WertzandDixit,2010;CabritaandChristofori,2008;Amitetal.,2007;Mosessonetal.,2008).
目前有很多人研究负反馈机制在保证细胞内环境稳定的信号转导中的重要作用,它在正常的时候可以抑制各种各样的信号传导。
Defectsinthesefeedbackmechanismsarecapableofenhancingproliferativesignaling.TheprototypeofthistypeofregulationinvolvestheRasoncoprotein:
theoncogeniceffectsofRasdonotresultfromahyperactivationofitssignalingpowers;instead,theoncogenicmutationsaffectinggenescompromiseRasGTPaseactivity,whichoperatesasanintrinsicnegativefeedbackmechanismthatnormallyensuresthatactivesignaltransmissionistransitory.
这些负反馈机制的损害将会导致增生信号的加强。
这种调控机制的原型是Ras原癌蛋白,这个导致肿瘤产生的蛋白并不能加强增生信号,相反,这个蛋白的突变导致了RasGTP酶的减弱,最终丧失了它原先负反馈调控增生信号的功能,不能保证增生信号的短暂性。
Analogousnegative-feedbackmechanismsoperateatmultiplenodeswithintheproliferativesignalingcircuitry.AprominentexampleinvolvesthePTENphosphatase,whichcounteractsPI3-kinasebydegradingitsproduct,phosphatidylinositol(3,4,5)trisphosphate(PIP3).Loss-of-functionmutationsinPTENamplifyPI3Ksignalingandpromotetumorigenesisinavarietyofexperimentalmodelsofcancer;inhumantumors,PTENexpressionisoftenlostbypromotermethylation(JiangandLiu,2009;YuanandCantley,2008).
类似的负反馈调节机制在肿瘤增生信号的多个环节起到一定的作用。
PTEN磷酸酶就是一个典型的例子。
这个磷酸酶可以通过降解PI3蛋白激酶的产物,也就是降解三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)来完成抗PI3激酶的作用。
这个蛋白突变将会导致PI3激酶信号转导途径的增强,而此信号增强在很多肿瘤中非常常见。
在人类肿瘤中,PTEN的失活主要是通过启动子的甲基化来实现的。
(编者按:
PTEN:
(phosphataseandtensinhomologdeletedonchromosometen,属于PTP(proteintyrosinephosphatases)基因家族成员,为一种新发现的抑癌基因,中文称作同源性磷酸酶张力基因(蛋白))
YetanotherexampleinvolvesthemTORkinase,acoordinatorofcellgrowthandmetabolismthatliesbothupstreamanddownstreamofthePI3Kpathway.Inthecircuitryofsomecancercells,mTORactivationresults,vianegativefeedback,intheinhibitionofPI3Ksignaling.
负反馈失调的另一个例子就是mTOR激酶体系。
mTOR激酶在PI3K信号途径的上游和下游中都很重要,它控制细胞的生长和代谢。
在一些肿瘤细胞的信号传导过程中,激活的mTOR会以负反馈的机制抑制PI3K信号途径。
(编者按:
在肿瘤细胞中,PI3K起到促进肿瘤形成的作用)
Thus,whenmTORispharmacologicallyinhibitedinsuchcancercells(suchasbythedrugrapamycin),theassociatedlossofnegativefeedbackresultsinincreasedactivityofPI3KanditseffectorAkt/PKB,therebybluntingtheantiproliferativeeffectsofmTORinhibition(SudarsanamandJohnson,2010;O’Reillyetal.,2006).
因此,如果mTOR被一些药物阻断(比如雷帕霉素),就会失去一种负反馈调节机制,最终引起PI3K的激活,导致Akt/PKB信号通过加强,因此,就可以阻断mTOR阻滞剂抗增生的效果。
(编者按:
雷帕霉素是可以抑制细胞增殖的,也就是mTOR是促进增殖的,也就是,使用雷帕霉素的时候,机体的PI3K途径会代偿性的增强)
Itislikelythatcompromisednegative-feedbackloopsinthisandothersignalingpathwayswillprovetobewidespreadamonghumancancercellsandserveasanimportantmeansbywhichthesecellscanachieveproliferativeindependence.Moreover,disruptionofsuchselfattenuatingsignalingmaycontributetothedevelopmentofadaptiveresistancetowarddrugstargetingmitogenicsignaling.
通过以上研究,目前可以得到这样的结论:
负反馈调节机制的缺损在人类肿瘤细胞信号传导中占据中相当重要的作用,它提供了细胞获得永生的条件。
自我负反馈抑制信号的降低对于作用在着丝粒信号途径上的抗肿瘤药物的耐药性上也有一定的责任。
ExcessiveProliferativeSignalingCanTriggerCellSenescence
过度的增生信号可以导致细胞衰老
Earlystudiesofoncogeneactionencouragedthenotionthatever-increasingexpressionofsuchgenesandthesignalsmanifestedintheirproteinproductswouldresultincorrespondinglyincreasedcancercellproliferationandthustumorgrowth.
早期的实验结果支持这样的结论:
原癌基因的高表达对于细胞增生和肿瘤生长异常重要。
Morerecentresearchhasunderminedthisnotion,inthatexcessivelyelevatedsignalingbyoncoproteinssuchasRAS,MYC,andRAFcanprovokecounteractingresponsesfromcells,specificallyinductionofcellsenescenceand/orapoptosis(ColladoandSerrano,2010;Evanandd’AddadiFagagna,2009;Loweetal.,2004).
但是,现在的研究却与上述结论相悖。
因为,由AS,MYC和RAF诱导的过度的增生信号可以促进细胞抵制这些信号的作用,具体的讲,也就是诱导细胞衰老或/和细胞凋亡。
(编者按:
符合中国物极必反的哲学理念,这可能是因为周围的环境并不支持肿瘤细胞过度的生长,所谓,兵马
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