片剂共用生产线清洁验证方案.doc

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片剂共用生产线清洁验证方案

文件编码

SWJ1115·001-00-1

CopyNo

安装位置

房间号

起草人

日期

验证小组会签

项目负责人：

年月日

QC负责人：

年月日

设备部负责人：

年月日

生产部负责人：

年月日

质量部负责人：

年月日

总经理（批准）：

年月日

分发单位

目录

1主题内容

2适用范围

3职责

4内容

4.1概述

4.2验证目的

5验证用仪器工具及文件资料

6验证可接受标准及依据

7岗位及设备的清场清洁操作

8检查与取样操作

9验证检验

10验证批次

11验证检测结果

12验证结论

13、偏差与漏项

1主题内容

本方案规定了片剂生产线清洁验证的目的、原理、标准及内容。

2适用范围

本方案适用于片剂生产线的全部设备的清洁验证。

3职责

项目负责人（验证小组组长）：

负责验证方案的起草、验证组织实施、写出验证报告。

验证领导小组副组长及组员：

负责验证工作的实施与协调。

验证小组组员：

负责验证实施

生产质量授权人（验证管理办公室主任）：

负责验证方案、验证报告的批准。

验证小组成员：

4内容

4.1概述

我公司片剂生产线安装于制剂车间的洁净区内，目前主要生产的品种为地红霉素肠溶片。

主要生产过程是以槽型混合机混合制软材、摇摆式颗粒机制粒、热风循环烘箱干燥、摇摆式颗粒机整粒、三维摆动混合机总混、旋转式压片机压片、高效包衣机包衣、自动铝塑泡罩包装机内包。

整个生产过程直接接触药品的设备包括有槽形混合机、摇摆式颗粒机、热风循环烘箱、三维摆动混合机、ZP-35D旋转式压片机、BGB-150C高效包衣机、DPT-140自动铝塑泡罩包装机。

每批生产结束，按照岗位清场程序对操作间、设备、容器具进行清场。

本次验证为整条生产线首次清洁验证。

4.2验证目的

4.2.1验证整条生产线上的每一台设备按照相应的清洁程序进行清洁后，活性成分在设备上的残留量应控制在可接受标准的规定限度内，以检验清洁程序的合理与可靠性，亦即按规定的清洁程序能否将设备清洗干净。

4.2.2对设备清洁消毒后残留在设备表面的微生物数量以及在清洁有效期内设备上的微生物数量应在可接受标准的规定限度内。

5验证用仪器工具及文件资料

5.1验证用仪器工具

容量瓶、移液管、电子天平、培养皿、热压灭菌锅、培养箱等，已按规定校验并在有效期内。

5.2验证用文件资料

文件名称

编号

存放处

槽型混合机清洁SOP

SWJ1304•021-02

2212室

摇摆式颗粒机清洁SOP

SWJ1304•023-02

2212室

热风循环烘箱清洁SOP

SWJ1304•024-02

2211室

三维摆动混合机清洁SOP

SWJ1304•038-02

2301室

旋转式压片机清洁SOP

SWJ1304•037-02

2218室

高效包衣机清洁SOP

SWJ1304•031-02

2223室

自动铝塑泡罩包装机清洁SOP

SWJ1304•029-02

2113室

6验证可接受标准及依据

6.1验证产品的选择

片剂生产线主要生产地红霉素肠溶片。

从药物在水中的溶解性来看，地红霉素不溶于水。

生产地红霉素肠溶片时难以清洗干净。

所以选择地红霉素肠溶片作为片剂生产线清洁验证的产品对象。

6.2验证可接受标准

检查项目

可接受标准

备注

清洗水检查

清澈、无混浊

来源于清场标准

表观检查

洁净、无肉眼可见的残留物或残留痕迹。

来源于清场标准

地红霉素残留量检查

<62.94μg/25cm2（5cm×5cm）

根据验证指南计算得到

表面微生物数量检查

0小时：

<100CFU/65cm2（13cm×5cm）

24小时：

<100CFU/65cm2（13cm×5cm）

36小时：

<100CFU/65cm2（13cm×5cm）

72小时：

<100CFU/65cm2（13cm×5cm）

根据验证指南规定

6.3地红霉素残留量限度依据。

6.3.1地红霉素片每批的最小投料量为26万片，总重量122kg。

6.3.2根据验证指南规定上一批产品残留在设备中的物质全部溶解到下一批产品中所致的浓度不得高于百万分之十，即允许主药残留在所有设备表面的最大总量不得超过：

122×1000×1000×10÷1000000=1220mg=1220000µg

6.3.3设备与药物直接接触部分的总表面积

设备名称

与药物接触部分的表面积（cm2）

备注

槽型混合机

20000

槽型混合机的内表面面积

摇摆式颗粒机

10300

料斗的内表面面积与转轮表面积

热风循环烘箱

90000

烘盘的内表面面积

三维摆动混合机

65300

混合机的内表面面积

旋转式压片机

10800

冲头冲模的表面积、转盘上表面积

高效包衣机

36300

自动铝塑泡罩包装机

9600

总表面积

242300

------

6.3.4擦拭取样药物的回收量为50%，允许残留在25cm2面积上的最大药物量：

1220000μg÷242300cm2×25×0.5=62.94μg/25cm2

即允许25cm2面积上药物的残留总量不得超过62.94μg，换算成允许100cm2面积上药物的残留总量不得超过252μg。

7、岗位及设备的清场、清洁操作

每个岗位批生产结束后，按照岗位及设备的清场清洁程序对岗位、设备进行清场清洁，经QA检查合格后换上已清洁牌。

关上岗位门。

8、检查与取样操作

8.1末次冲洗水检查：

在最后一次用纯化水冲洗设备后，检查冲洗水应清澈、无混浊。

8.2清洁效果表观检查：

清洁结束后，由验证人员对岗位设备进行逐台检查，整机应干净，与药物直接接触的部件表面应无肉眼可见的残留物或残留物痕迹。

8.3取样操作

8.3.1取样点的确定

片剂生产过程接触的7台主要设备中，槽形混合机的料斗与槽壁连接处、三维摆动混合机的出料口、旋转式压片机的冲模孔、高效包衣机的锅内壁为最不易清洁的部位，选择作为取样点。

热风循环烘箱的不锈钢盘结合处无死角，故不作为取样对象。

8.3.2主药残留量取样操作：

8.3.2.1在槽形混合机的料斗与槽壁连接处、三维摆动混合机的出料口、旋转式压片机的冲模孔、高效包衣机的锅内壁各选定一个取样点，每个取样点面积为（5cm×5cm）。

8.3.2.2取洁净无水珠移液管放取纯化水10ml于三角瓶内，分别以洁净镊子夹清洁灭菌棉球蘸少许纯化水湿润后，挤去多余的纯化水。

将棉球轻轻用力分别按在取样表面，平稳而缓慢擦拭取样表面，先以顺时针方向移动，覆盖整个取样表面；然后翻转棉球，让棉球的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向相反。

将4个已取样的棉球一起放回盛有纯化水的三角瓶内，超声振荡2分钟以0.8μm的滤膜过滤，作为供试品溶液，备用。

8.3.3表面微生物数量取样操作：

分别在清洁检查合格后的0小时、24小时、48小时、72小时按如

下操作取样：

8.3.3.1在槽形混合机的料斗与槽壁连接处、三维摆动混合机的出料口、旋转式压片机的冲模孔、高效包衣机的锅内壁各选定一个取样点，每个取样点面积为（13cm×5cm）。

8.3.3.2以灭菌注射器取灭菌生理盐水40ml于三角瓶内，分别以洁净镊子夹清洁灭菌棉球蘸少许生理盐水湿润后，挤去多余的液体。

将棉球轻轻用力分别按在取样表面，平稳而缓慢擦拭取样表面，先以顺时针方向移动，覆盖整个取样表面；然后翻转棉球，让棉球的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向相反。

将4个已取样的棉球一起放回盛有生理盐水的三角瓶内，超声振荡1分钟作为供试品溶液，备用。

8.3.4取样注意事项：

①如微生物数量和主药残留量同时取样时，应先取微生物数量样品。

②不得在同一个点重复取样。

9验证检验

9.1主药残留量检测

9.1.1精密称取干燥至恒重的地红霉素25.2mg置于100ml容量瓶中，加纯化水60ml振荡溶解后加水至100ml。

取10ml置于100ml容量瓶中，加纯化水至100ml，作为对照品溶液，备用。

9.1.2取8.3.2.2之供试品溶液及9.1.1之对照品溶液，按紫外分光光度法分别在205nm出测定吸收度，供试品溶液的吸收度不得大于对照品溶液的吸收度。

9.2微生物数量检测

取8.3.3.2之供试品溶液，按《微生物限度检查SOP》分别变检验在0小时、24小时、48小时、72小时时细菌、霉菌二者总数，应≤100CFU/65cm2。

10验证批次：

以上验证共验证连续三个批次。

11清洁验证检测结果见下表：

片剂生产线清洁验证检测结果表

批号

验证检测项目

可接受标准

检测结果

检测结论

表观检查

洁净、无肉眼可见的残留物或残留痕迹

符合规定□

不符合规定□

清洗水检查

清澈、无混浊

符合规定□

不符合规定□

地红霉素残留量检查

<62.94μg/25cm2

即A供

符合规定□

不符合规定□

微生物数量检查

0小时：

<100CFU/65cm2

符合规定□

不符合规定□

24小时：

<100CFU/65cm2

符合规定□

不符合规定□

48小时：

<100CFU/65cm2

符合规定□

不符合规定□

72小时：

<100CFU/65cm2

符合规定□

不符合规定□

取样日期：

取样人

检验日期：

检验人：

12验证结论

13偏差与漏项：

验证小组长：

年月日

药品生产质量管理文件