制药企业验证总计划.docx
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制药企业验证总计划
1
验证主计划
文件名称:
2012年度验证主计划
文件编号:
VMP-2012
部门
签名
日期
制定人
QA
审核人
QA主管
制造部
质管部
总工办
批准人
质量受权人
1.概述……………………………………………………………………………………………1
1.1.简介………………………………………………………………………………………1
1.2.目的…………………………………………………………………………………………4
2.公司验证管理组织架构…………………………………………………………4
3.编制依据……………………………………………………………………………………5
4.验证职责……………………………………………………………………………………5
5.验证范围……………………………………………………………………………………5
6.验证实施总原则和方针目标…………………………………………………………………5
6.1.设备、设施、厂房、检验仪器确认………………………………………………………5
6.2.工艺验证………………………………………………………………………………5
6.3.清洁验证……………………………………………………………………………………6
6.4.分析方法…………………………………………………………………………………6
7.各车间设备产品及清洁验证生产线列表…………………………………………………6
8.验证内容列表……………………………………………………………6
9.各部门验证/确认计划表……………………………………………………………7
10.验证主计划相关内容变更规定……………………………………………………………7
11.车间验证文件格式……………………………………………………7
12.验证过程偏差处理…………………………………………………………………………7
13.验证过程变更和物料信息反馈……………………………………………………………7
14.CAPA管理…………………………………………………………………………………8
15.验证过程和结论的风险评估……………………………………………………………8
本验证主计划根据XXX药业集团有限公司《验证管理规程6-00001》建立,包括以下部分:
概述(包括简介、目的);
验证管理组织架构
编制依据;
验证职责;
验证范围;
验证实施总原则和方针目标(包括厂房、设施设备确认、工艺验证、清洁验证、分析方法验证等);
各车间设备使用情况及清洁验证生产线的划分;
各车间验证内容项目列表;
各车间验证计划表;
验证过程偏差处理;
验证过程变更和物料信息反馈;
CAPA管理(包括CAPA的内容、CAPA的评估标准、CAPA的注意点);
验证过程和结论的风险评估(包括风险分析、风险控制)。
1.概述
1.1.简介
1.1.1.XXX药业集团有限公司的企业类型是制药有限责任公司,公司的主要生产车间及相关剂型、产品见下表。
生产区域
车间名称
剂型
正常生产品种
南厂区
1
合成车间
原料药
地佐辛、乳糖酸阿奇霉素、无水碳酸钠、
咪喹莫特
2
软膏车间
软膏剂、乳膏剂
醋酸曲安奈德益康唑乳膏丽英(维A酸乳膏)、天锐(咪喹莫特乳膏)
3
提取车间
口服液中药前处理及提取、胶囊剂中药前处理及提取、颗粒剂中药前处理及提取
蓝芩口服液清膏、蓝芩口服液(相当于原药材21.2g)清膏、黄芪精浸膏、百乐眠胶囊干膏、脉络通胶囊干膏、脉络通颗粒清膏、明珠口服液浸膏、苏黄止咳胶囊干膏、金胆片清膏、双花百合片干浸膏、罗红霉素喷雾干燥物、奥美拉唑肠溶胶囊-微丸、兰索拉唑肠溶胶囊-微丸
4
制粒中心
颗粒剂
罗红霉素颗粒(Ⅱ)喷雾干燥物
北厂区
5
公用工程车间
---
6
固体制剂车间
片剂、硬胶囊剂、颗粒剂、散剂
氟康唑片(50mg)、金胆片(0.32g)、格列吡嗪缓释片(5mg)、克拉霉素分散片(0.25g)、美洛昔康片(7.5mg)、
盐酸西替利嗪片(10mg)、巴洛沙星片(0.1g)、厄多司坦片(150mg)、脉络通颗粒(6g)、蒙脱石散(每袋含蒙脱石3g)、拉克替醇散(10g)、百乐眠胶囊(每粒装0.27g)、罗红霉素胶囊(150mg)、盐酸环丙沙星胶囊(0.25g)、
洛伐他汀胶囊(20mg)、氧氟沙星胶囊(0.1g)、伏格列波糖胶囊(0.2mg)
7
液体一号楼输液车间
大容量注射剂
碘海醇注射液(50ml:
15g(I)、50ml:
17.5g(I)、75ml:
22.5g(I)、100ml:
30g(I)、100ml:
35g(I));甘油果糖氯化钠注射液;果糖氯化钠注射液;替硝唑氯化钠注射液;盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液(100ml:
左氧氟沙星0.1g与氯化钠0.9g、100ml:
左氧氟沙星0.2g与氯化钠0.9g、100ml:
左氧氟沙星0.3g与氯化钠0.9g);氟罗沙星葡萄糖注射液;甲磺酸帕珠沙星氯化钠注射液。
8
液体一号楼水针车间
小容量注射剂
/
9
口服液车间
口服溶液剂、胶浆剂
黄芪精、蓝芩口服液、明珠口服液、达己苏(盐酸达克罗宁胶浆)
10
冻干粉针车间
冻干粉针剂
韦迪(注射用泮托拉唑钠)、里奇(注射用乳糖酸阿奇霉素)、曼奇(注射用克林霉素磷酸酯)、注射用奥扎格雷钠、
注射用生长抑素、注射用苦参碱、注射用胸腺五肽、注射用维库溴铵、注射用更昔洛韦、注射用盐酸氨溴索、注射用唑来膦酸、注射用兰索拉唑
11
液体二号楼输液车间
大容量注射剂
左克(盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液,100ml:
0.1g)、左克(盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液,100ml:
0.2g)、盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液(100ml:
0.3g)、
比立(盐酸格拉司琼葡萄糖注射液50ml:
3mg)、感苏(盐酸阿扎司琼氯化钠注射液,50ml:
10mg)、辛疏(葛根素葡萄糖注射液,100ml:
0.2g)、
裕宁(替硝唑氯化钠注射液,100ml:
0.4g)
12
液体二号楼水针车间
小容量注射剂
盐酸左氧氟沙星沙星注射液
(3ml:
0.3g)、护康(氟罗沙星注射液)、
法莫替丁注射液、康锐(氟康唑注射液)
盐酸丁咯地尔注射液、苏奇(唑来膦酸注射液)、地佐辛注射液、甲磺酸帕珠沙星注射液、灭菌注射用水
500亩厂区
13
公用工程2号车间
/
---
14
固体制剂2号车间
片剂、硬胶囊剂
9.6mg银杏叶片、19.2mg银杏叶片、0.1g盐酸左氧氟沙星胶囊(左克)、奥美拉唑肠溶胶囊(欧盟品种)、马来酸依那普利片(欧盟品种)
15
抗肿瘤固体制剂2号车间
片剂、硬胶囊剂(抗肿瘤类)
枸橼酸他莫昔芬片、去氧氟尿苷片、阿那曲唑片
16
抗肿瘤注射剂车间
冻干粉针剂(抗肿瘤类)
注射用奥沙利铂、注射用硫酸长春地辛(1mg)、注射用硫酸长春地辛(4mg)、
紫杉醇注射液(5ml:
30mg)、紫杉醇注射液(16.7ml:
100mg)、多西他赛注射液、多西他赛注射液专用溶剂
17
头孢固体制剂2号车间
片剂、硬胶囊剂(头孢类)
头孢丙烯片、威锐(盐酸头孢他美酯片)
头孢拉定胶囊、头孢氨苄胶囊、
曼宁(头孢克洛缓释胶囊)
18
头孢粉针1号车间
头孢粉针剂(头孢类)
注射用头孢西丁钠、注射用头孢米诺钠
19
头孢粉针2号车间
头孢粉针剂(头孢类)
注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠、注射用头孢他啶、注射用头孢米诺钠、注射用头孢西丁钠、注射用头孢尼西钠、注射用硫酸头孢匹罗、注射用头孢曲松钠、注射用头孢噻肟钠
20
冻干粉针2号车间
冻干粉针剂
韦迪(注射用泮托拉唑钠)、注射用奥扎格雷钠(40mg)、注射用生长抑素、注射用胸腺五肽、注射用阿昔洛韦、里奇(注射用乳糖酸阿奇霉素)、曼奇(注射用克林霉素磷酸酯)、注射用甲磺酸帕珠沙星、注射用盐酸氨溴索
21
液体三号楼输液车间
大容量注射剂
替硝唑氯化钠注射液、氟康唑氯化钠注射液、盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液
22
液体三号楼水针车间
小容量注射剂
左克(盐酸左氧氟沙星注射液)2ml:
0.1g;左克(盐酸左氧氟沙星注射液)2ml:
0.2g。
23
仓库
/
---
301亩厂区
23
公用工程3号车间
---
24
口服液2号车间
口服溶液剂
蓝芩口服液、黄芪精
300亩合成厂区
25
普药1号车间
原料药
盐酸达克罗宁、依帕司他、醋氨己酸锌、甲磺酸罗派卡因、唑来膦酸、拉克替醇、奥扎格雷、双氯芬酸钾、果糖
26
抗肿瘤原料药车间
原料药
枸橼酸他莫昔芬、阿拉曲唑
质管部
27
QA
/
---
28
QC
/
---
1.2.目的
验证主计划对整个验证操作,组织结构,内容和计划进行全面安排。
验证主计划的核心是所有验证项目的列表和时间安排。
-验证主计划能够确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。
-验证主计划有助于管理层:
知道验证项目所涉及到的时间,人员和资金,以及去理解验证的必要性。
-验证主计划也有助于验证团队的所有成员:
知道他们各自的任务和职责,理解公司进行验证的方法和进行所有验证活动所建立的组织。
2.公司验证管理组织架构
验证管理委员会主席
验证评审委员会
验证实施小组组长
方法学验证小组
分析仪器验证确认小组
清洁方法验证小组
生产工艺验证小组
厂房设施设备验证确认小组
说明:
a、验证委员会主席:
质管部长
b、验证评审委员会成员:
制造部长、QA主管、QC主管、生产主管、技术主管、设备主管、验证管理员、符合法规性审核人。
c、验证实施小组组长:
根据验证对象确定。
3.编制依据
验证管理规程6-00001
清洁验证管理规程6-00023
清洁方法的监测规程5-00128
厂房、设备、设施确认程序6-00004
药品生产验证指南2003版
4.验证职责
验证实行验证实施小组组长负责制,实施小组组长组织起草方案,对验证方案的制定、验证组员的培训、指导验证方案的实施、验证过程发生的变更、偏差、风险评估、纠正性措施和预防性措施验证数据的收集、分析、验证报告的编制等工作负责。
具体职责分配见《验证管理规程6-00001》
验证评审委员会评价和审核方案,从法规符合性、方案有效性、可行性角度,对验证过程中发生的变更、偏差、风险评估、纠正性措施和预防性措施进行评价,对验证评价的准确性负责。
5.验证范围
A、厂房、设施、设备确认。
B、产品工艺验证(含TSB验证、中间产品贮存期验证、无菌更衣程序验证、洁净服清洗灭菌及储存期验证、消毒剂消毒效果验证等)。
C、清洁方法验证、监测。
D、分析仪器确认。
E、分析方法验证、确认。
6.验证实施总原则和方针目标
6.1.设备、设施、厂房、检验仪器确认
按照URSDQIQOQPQ的顺序依次进行。
新购买的设备、设施、检验仪器一般需要执行URS和DQ确认。
通过检查使用部门填写的《设备前期管理规程4-00005》,确认设备/设施将根据批准后《项目立项申请表》采购。
IQ是对设备或系统的静态特性做全面检查。
-依据。
包括安装说明书、工程设计图纸;《药品生产质量管理规范》;《设备档案管理规程4-00001》、《二级库备品配件管理规程4-00002》、《设备前期管理规程4-00005》、《模具管理规程4-00011》、《测量设备计量确认管理程序6-01021》。
OQ确认系统的操作参数如压力、温度、电压、流速、转速等以及系统的连锁警报装置的功能,对SOP的操作性进行验证。
文件中还应列出所有操作、维护、清洗等已被批准的SOP。
PQ是证明厂房、辅助设施、设备在涉及产品的工艺参数、操作方法和工艺条件下能持续有效地生产出符合标准要求的产品,可与产品工艺验证同步进行。
6.2.工艺验证
对于新投产的产品,为测定工艺在现有的厂房、设备、设施等条件下具有可行性、可控性和重线性,能够生产出符合注册要求和质量标准的产品,应至少进行连续3批验证。
对正常生产并经过工艺验证的产品,应按工艺验证定期再验证的要求进行再验证,非无菌产品工艺再验证每三年一次,无菌产品工艺再验证每两年一次。
6.3.清洁验证
6.3.1.根据产品性质、设备特点、生产工艺等因素拟定清洁方法、制定清洁规程,并对清洁人员进行操作培训。
6.3.2.清洁验证参照产品的选择:
在具有相同清洁方法的产品中,根据产品设备使用情况将产品进行分组,同一组产品中对主要活性成分的溶解性、LD50、辅料的性质、产品风险程度及用途等进行综合评估选择清洁验证参照产品(其中溶解性小、LD50大、辅料具有特殊性质如油性、粘度大等的可选作清洁验证参照产品)。
6.3.3.清洁验证化学残留限度的确定:
车间计算共线设备公用面积,QA分别计算共线不同产品之间的化学残留值,选择其中最小值作为清洁验证的化学残留限度。
6.3.4.清洁验证方案制定时,需要做到以下几点:
—对生产设备进行详细考察,确定有代表性的、难清洁的部位作为取样点。
取样数量根据设备的复杂程度决定。
—取样方法和检测方法需要经过化验室验证,确保取样回收率的重现性及分析方法的专属性和灵敏性。
6.3.5.清洁方法的监控与再验证
6.3.5.1.日常监控
按照《清洁方法的监测规程5-00128》对已验证并投入运行的清洁方法每两年进行一次监控,按照原取样方法和检测方法开展至少一批的清洁验证。
6.3.5.2.再验证
产品清洁验证周期如下:
—清洁方法发生改变应进行清洁验证;
-对新增品种、产品批量扩大(清洁难度增加)、清洁有效间隔时间、清洁频次发生变化等情况,由QA按照《验证管理规程6-00001》要求,填写《清洁验证前期评价审批表6004》,由评价最终意见决定是否需要重新开展清洁验证。
6.4.分析方法
除非该方法被相关药典收载,否则应对分析方法进行验证。
分析方法确认用以评价该分析方法具有精密度好、专属性强、杂质的限度要求高于检测限、杂质的定量检测限度要求高于定量限、方法线性好及适用的范围等项目。
7.各车间设备产品及清洁验证生产线列表:
车间名称
页码索引
合成车间
9-12
软膏车间
13-15
提取车间
16-17
制粒中心
18
固体制剂车间
19-30
液体一号楼输液车间
31-33
液体一号楼水针车间
34-35
口服液车间
36-38
冻干粉针车间
39-40
液体二号楼输液车间
41-42
液体二号楼水针车间
43-44
固体制剂2号车间
45-48
抗肿瘤固体制剂2号车间
49-51
抗肿瘤注射剂车间
52-53
头孢固体制剂2号车间
54-57
头孢粉针1号车间
58-60
头孢粉针2号车间
61-62
液体三号楼输液车间
63-64
液体三号楼水针车间
65-66
口服液2号车间
67-70
普药1号车间
71-76
抗肿瘤原料药车间
77-79
冻干粉针2号车间
80-83
软胶囊滴丸车间
84-85
8.验证内容列表
根据第7条设备产品列表及各车间验证记载情况,统计出公司最近一次的工艺、清洁、设备等验证项目内容列表,具体见附件一。
9.各部门验证计划/确认表
通过对验证项目内容列表进行分析,统计出2012年各部门需要开展的各项验证,具体时间安排见附件二。
10.验证主计划相关内容变更规定
10.1.当各车间生产设备、生产品种、产品最小生产批量发生改变时,车间应及时进行验证主计划内容补充,补充内容应包括:
—发生改变的具体描述
—最新的产品设备列表
—车间所有生产品种的MTDD、最小B、UW、Dd等相关信息
—最新的各产品共用设备内表面积统计(与药品直接接触的内表面)
—最新各产品相互间残留计算
—最新生产线划分(对于改变前车间已开展过的清洁验证,清洁方法未发生改变的应在2年后以新的残留限度进行监测)
10.2.若车间发生10.1.中的相关改变时,需要增加清洁验证或设备验证的,及时填写《验证补充计划表6008》,增加验证,经领导审批后执行。
10.3.若产品工艺、主要物料供应商、关键生产设备等发生变化时,车间应及时填写《验证补充计划表6008》,增加相关工艺验证,经领导审批后执行。
10.4.若车间不能按照《验证计划表6001》如期开展各项验证,应及时填写《验证变更审批表6003》,经领导审批后执行。
11.车间验证文件格式
见《验证管理规程6-00001》。
12.验证过程偏差处理
详细记录验证过程中所出现的偏差,偏差产生的原因及解决方法,所有偏差按照《偏差处理规程5-00067》处理并评估不会对产品造成影响,验证方可进入下一步骤。
13.验证过程变更和物料信息反馈
未经批准人批准,验证方案内容不得随意更改或违反方案执行;如确需改变,由验证实施部门填写《验证变更申请表6003》提出验证变更申请,其审批程序同验证方案审批程序,获批准后实施变更。
14.CAPA管理
见《纠正措施与预防措施标准操作规程5-00126》
15.验证过程和结论的风险评估
见《质量风险管理规程5-00096》
7.1.合成车间
设备所在区域
序号
设备/设施名称
设备/设施
型号
设备/设施
编号
生产品种
清洁SOP
代号
清洁溶剂
地佐辛
乳糖酸
阿奇霉素
无水碳酸钠
咪喹莫特
洁净区设备
1
不锈钢反应釜
100L
902-01-072
√
3-14043
75%
乙醇
2
不锈钢精制器
/
/
√
3-14056
注射用水
3
旋转蒸发器
50L
902-01-036
902-01-037
902-01-038
902-01-039
902-01-040
902-01-041
902-01-042
902-01-074
902-01-075
902-01-076
902-01-077
902-01-078
902-01-079
√
3-14052
4
机动门纯蒸汽灭菌器
XG1.GWS-0.24B
902-01-001
√
3-14050
5
机动门纯蒸汽灭菌器
XG1.GWS-0.36B
902-01-080
√
√
3-14050
6
百级净化热风循环烘箱
RXH-B
902-01-025
√
3-14046
7
三合一
GXG0.28
902-01-071
√
3-14135
8
搪玻璃反应罐
100L
902-01-072
√
3-14043
非洁净区设备
1
搪玻璃反应罐
500L
902-01-009
√
3-14043
2
搪玻璃反应釜
300L
901-01-001
901-01-003
901-01-006
901-01-049
901-01-219
√
3-14043
生产物料的溶解性与之相适应的有机溶剂
3
搪玻璃反应釜
100L
901-01-004
901-01-101
√
3-14043
4
搪玻璃反应釜
200L
901-01-002
901-01-005
901-01-012
901-01-104
901-01-107
901-01-213
√
3-14043
5
高压反应釜
100L
901-01-106
√
3-14163
药用乙醇
6
高压反应釜
200L
901-01-200
√
3-14163
药用乙醇
7
高压反应釜
250L
901-01-136
√
3-14163
药用乙醇
8
高温反应釜
20L
901-01-221
√
3-14165
氯仿
9
三足式离心机
SS-600mm
901-01-009
√
3-14042
药用乙醇
10
三足式离心机
SS-600mm
901-01-010
√
3-14042
药用乙醇
11
热风循环烘箱
JZ-C-Ⅱ
901-01-011
901-01-015
√
3-14046
纯化水
12
双锥真空干燥机
SZG
901-01-043
√
3-14044
药用乙醇
13
旋转蒸发器
50L
901-01-121
901-01-127
901-01-200
901-01-206
√
3-14052
生产物料的溶解性与之相适应的有机溶剂
14
玻璃反应器
50L
901-03-221
√
3-14052
药用乙醇
15
真空干燥箱
FZG-100
901-01-040
√
3-14049
药用乙醇
16
变频调速搅拌器
20L
901-01-096
√
3-14074
药用乙醇
17
旋转蒸发器
20L
901-01-097
√
3-14052
药用乙醇
清洁验证生产线:
生产线
清洁验证参照产品名称
设备组成
型号
清洁SOP
编号
生产线一
地佐辛
玻璃反应器
20L
3-14040
真空干燥箱
DZF-100
3-14044
生产线二
乳糖酸阿奇霉素
不锈钢反应釜
100L
3-14043
不锈钢精制器
100L
旋转蒸发器
50L
3-14052
生产线三
无水碳酸钠
搪玻璃反应罐
100L
3-14043
三合一设备
GXG0.28
3-14135
生产线四
咪喹莫特
变频调速搅拌器
20L
3-14074
7.2.软膏车间
设备所在区域
设备/设施名称
设备/设施型号
设备/设施编号
生产品种
清洁SOP代号
清洁溶剂
醋酸曲安奈德益康唑乳膏
维A酸乳膏
咪喹莫特乳膏
那氟
沙星乳膏
利拉
萘酯
乳膏
盐酸特比萘芬乳膏
拉诺康唑乳膏
洁净区设备
气流粉碎机
QS-100
903-03-001
√
√
3-09120
95%乙醇、纯化水
气流粉碎机
QYF-100
903-03-002
√
√
√
√
√
3-09121
95%乙醇、纯化水
真空乳化均质机
KRHA-1000
903-03-003
√
3-09119
95%乙醇、纯化水1%NaOH
高速分散机
FL4
903-03-004
√
√
√
√
√
√
3-09117
95%乙醇、纯化水
小型真空乳化均质机
XRH-10
903-03-005
√
3-09118
95%乙醇、纯化水
真空乳化均质机
MaxxD-400
903-03-006
√
√
√
√
√
3-09128
纯化水
1%
- 配套讲稿:
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- 特殊限制:
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