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膜型基质金属蛋白酶在体内的光学成像活动
膜型基质金属蛋白酶(MT-MMPs)在体内的光学成像活动
LeiZhu,FanZhang,YingMa,GangLiu,KwangmeyungKim,XuexunFang,SeulkiLee,andXiaoyuanChen
摘要:
在这里,我们第一次证明了荧光探针可以被用来作为膜型基质金属蛋白酶在体内可视化活动的显影剂。
一个MT-MMPs荧光探针包括一个MT1-MMP底物和有效提高MT1-MMP在荷瘤小鼠身上荧光性的近红外染料猝灭剂。
特别地,不像一些类似的荧光探针针对于细胞外的目标,可溶型基质金属蛋白酶(EC-MMPs)激活后能从血流中被清除,被MT1-MMP激活的荧光信号能够使动物模型中的MT1-MMP阳性肿块的可视化时间增加至24h。
结果表明,在EC-MMP成像效果上较差的一种简单的荧光探针在MT-MMP活动成像上确是高效的。
这些发现可以被广泛地应用于设计探针并针对各种膜锚定的蛋白酶在体内的应用。
关键词:
可活化探针,荧光探针,膜型基质金属蛋白酶,光学成像,蛋白酶
1介绍
基质金属蛋白酶(MMPs)是一族锌依赖内肽酶类并且在各种生理过程中扮演着重要角色,其中包括细胞外基质的重新塑造、炎症的产生过程和癌症的发生过程。
例如,MMPs是肿瘤形成和控制的重要关联,并调节信号血管生成和肿瘤细胞的生长和迁移的途径。
MMPs被很好地证明与癌症有关。
到目前为止,共23种人基质金属蛋白酶得到了表征。
自从与多种癌症有关的MMPs被撤销管制规定以来,多种不同类型的MMPs已经成为研究MMP与癌症关系的重要目标。
事实上,几个主要的制药公司已于20年前就开始实施了一些关于MMP抑制剂的临床试验;然而,这些实验的结果是不成功的,因为在第三阶段的试验中癌症患者的存活率未能得到改善。
经过仔细地临床研究重新评估,基质金属蛋白酶在临床癌症生物学中的作用现在是很清楚的,MMP的功能比原先认为的更复杂并且证明了以前的临床研究设计不当。
最近,为了更好地了解生物基质金属蛋白酶,一种利用先进的MMP成像探针的无创体内分子成像方法已被采纳并且其发展显著。
MMP的蛋白水解活性为无创性成像的可能性提供了有价值的答案,同时作为重要的生物问题,以及作为药物研发的重要信息被用于临床实践。
例如,分子成像,MMP在动物模型肿瘤内的活动,将有助于改善基质金属蛋白酶在肿瘤生理微环境中作用的认识。
由于基质金属蛋白酶可以是特定的生物标志物,所以它们可以被用于肿瘤的早期诊断和鉴定或者被MMP活动作用实时成像的的新型抗癌的功效。
最近,MMP成像探针已被应用到外科手术——光学成像引导手术中,这是一个在肿瘤外科领域的极具吸引力的新工具。
MMP活动的活体成像成功率在很大程度上取决于对MMP特定分子成像探针的利用率。
图1.MT-MMP-特异性的荧光探针的化学结构,MT-P(A).之间的裂解位点是Phe和Leu.(B)的HPLC和UV-可见光谱(插图)MT-P.(C)的LC/MS谱的MT-P.
迄今为止,各种MMP成像探针的不同成像方式已被测试于各种动物疾病模型。
这些探头包括用于光学成像的基于底物的荧光探针,用于正电子发射断层扫描(PET)和单光子发射计算机断层扫描的放射性标记和用于磁共振成像的MMP抑制剂。
其中最显著的所谓的分子信标或可激活的探针是有荧光性的。
最简单的形式包括近红外荧光探针(NIR)的荧光团和与两端的淬灭基团共轭的MMP基板。
然而,由于非特异性肽底物在血液中被激活时往往是高背景信号或不稳定或易被血液冲走的特点,许多报道已经证实荧光探针在体内的作用是有限的。
为了克服这些缺点,已经报道了各种类型的MMP成像探针如共轭荧光探针为线性聚(氨基酸),细胞穿透肽,聚乙烯二醇的聚合物纳米颗粒,或树枝状聚合物。
这些报道已显示出可喜的结果,且在体内与改进MMP灵敏度有关。
但是,应该指出,他们的目标大多是细胞外的可溶型基质金属蛋白酶,如MMP-2,-7,-9,-13。
基质金属蛋白酶可分为两种类型:
隐匿可溶型(细胞外基质金属蛋白酶,EC-MMPs)和膜型(膜型基质金属蛋白酶,MT-MMPs)。
EC-MMPs是在体内成像中受欢迎的目标,因为当它们存在于周围的肿瘤组织中相比于其他过度蛋白酶对细胞膜或在细胞中时(i)其完善的机制,(ii)其在各种肿瘤中的丰富表达,及(iii)其易获取性。
最近发现的MT-MMPs在癌症生物学方面伴随着新的机制,MT-MMPs将在MMP癌症治疗和成像方面成为研究开发新目标的新研究焦点【9,23】。
MT-MMPs通过一个糖基肌醇联动或一个跨膜区系链到等离子膜【24】。
MT-MMPs赋予监管和功能的机制与EC-MMPs的不同。
其中MT-MMPs,MT1-MMP(MMP-14)因其在EC-MMP激活、多信号途径和肿瘤的发生发展中的关键角色,已被广泛研究【3,25-28】。
例如,MT1-MMP激活EC-MMP就像Pro-MMP-2,MMP-13。
此外,MT1-MMP还是涉及细胞表面受体裂解,包括组织转谷氨酰胺酶,CD44,整联蛋白降解多配体蛋白聚糖-1,低密度脂蛋白(LDL)受体相关的蛋白质。
MT1-MMP在癌细胞以胶原为基础的3D矩阵的增长表达中是至关重要的,这表明MT1-MMP不仅在癌细胞的侵袭过程中具有重要作用,更在整体肿瘤的发展中具有重要意义。
MT1-MMP这种独特的功能通过典型的EC-MMPs在生物标志物和肿瘤成像方面使它成为一个有趣的目标。
EC-MMP在活体成像上已成为广泛的目标。
然而MT-MMP在体内成像方面尚未见报道除了在几则用放射性标记的内源性组织的SPECT研究当中【29,30】。
因此MT1-MMP特异性探针的发展当EC-MMP的有针对性的探针不能提供时可以在体内提供独特的生理信息。
在这项研究中,我们将提出一个新的探测MT-MMP的活性的体内高效快速可视化方法。
从已知的MT1-MMP,我们在试管内合成了一种新类型的MT-MMP-针对性的荧光探针。
MT-MMPs的特异性表达用MT1-MMP的过度表达在小鼠体内用小动物成像仪器被测试过,探头的功效在体外生物分布的研究中进一步得到了证实。
2材料与方法
2.1MT1-MMP荧光探针
合成方案被描述在支持信息中。
中间体化合物Gly-Arg(Pbf)-Ile-Gly-Phe-Leu-Arg(Pbf)-Thr-Ala-Lys(Boc)-Gly-Gly在自动肽合成器上使用0.1mmol的Gly-2-树脂合成(0.43毫当量/克)。
HBTU和HOBt被用在激活试剂中。
粗肽用1%的三氟乙酸(TFA)在二氯甲烷中裂解然后在冷乙醚中沉淀得到。
粗肽用制备性反相高效液相色谱法纯化,使用20%至90%的乙腈中含0.1%TFA水溶液内含有0.1%TFA的流速为10毫升/30分钟以上。
将适当的馏分收集并冻干。
然后荧光供体(Cy5.5-NHS,10uM)在室温下黑暗中进行反应3的无水二甲基甲酰胺(200μL)包含有2%的二异丙基乙基胺(DIPEA)。
反应通过分析RP-HPLC进行监测。
通过加入冷的乙醚,然后沉淀冷冻干燥。
侧链保护基团,然后由TFA/水/triisopropylsilane/1-1,2-乙二硫醇(92.5:
2.5:
2.5:
2.5,v/v/v/v)的裂解混合液中被除去。
最终,BHQ-3-NHS被耦合到已纯化和冷冻干燥的MT-P赖氨酸氨基组。
纯度通过RP-HPLC分析确定,分子量通过LC/MS(图1)确定。
2.2酶的特异性
MTP的荧光属性在50毫摩尔的反应缓冲液中培养来检测,反应液包含(50毫摩尔的Tris,10毫摩尔的氯化钙,150毫摩尔氯化钠,0.05%pH7.8的Brij35),40毫摩尔的已激活MMP-2,MMP-9,MT1-MMP(MMP-14),MT2-MMP(MMP-15),MT3-MMP(MMP-16)。
MT-MMPs的构造和纯化正如先前所描述的那样【23】。
不活跃的MMPs被2.5毫摩尔的对-氨基苯基汞酸(APMA)在37℃反应缓冲液中2小时培养后被激活,然后与相应的MMPs在37℃反应缓冲液中培养60分钟,近红外荧光发射信号使用荧光分光光度计测量(F-7000荧光分光光度计),激发波长设定在675nm处,并记录680至800nm的发射光谱。
2.3细胞培养和动物模型
从美国典型培养物保藏中心获得的肿瘤细胞MDA-MB-435在L-15培养基含有10%(V/V)牛胎儿的条件青霉素辅以血清的标准培养条件下培养。
所有的动物研究都按照上述原则和程序指导国家机构的健康指南动物护理和使用,并根据协议由美国国立卫生研究院临床中心动物护理和使用委员会(CC/ACUC)批准。
对于MDA-MB-435肿瘤模型,肿瘤细胞(5×106)皮下注入雌裸鼠右肩(5-6周龄,哈伦实验室,马里兰州Frederick)的体积为80μL。
小鼠被用于当肿瘤量达到100〜300立方毫米时的光学成像研究。
2.4免疫组织学
MT1-MMP在MDA-MB-435细胞中的表达被用MT1-MMP抗体分析【23】。
细胞裂解液由放射免疫分析(RIPA)缓冲液中制备,全细胞蛋白的浓度由Bradford法确定。
细胞的蛋白质进行10%的十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE),20μL样本被装载到每一线上。
在凝胶中分离的蛋白转移到一个硝酸纤维素膜通过300mA的湿印迹2小时,随后用0.5%牛血清白蛋白(BSA)在Tris缓冲盐水(TBS)浸透非特异性蛋白质粘合点。
然后将膜培养在10μg/mL的浓度兔抗-MT1-MMP的初级抗体4℃下过夜。
对膜进行洗涤,蛋白质被过氧化物酶(HRP)标记检测。
轨迹带用电化学发光(ECL)试剂盒在室温下形成。
2.5体内成像和体外分布
在活体成像系统中进行活体成像和分析时使用的是Maestro2.10。
MT-P(100μL的PBS中,5nmol)静脉注射到MDA-MB-435荷瘤小鼠经尾静脉和成像在1,2,3,4,24小时后进行探针注射(N=3/group)。
在注射过程和图像采集过程中,小鼠在1.5L/min流速的氧氛围里用2.5%的异氟醚麻醉。
对抑制MMP的表达,1μmol的广谱MMP抑制剂在注射MT-P前30分钟被注射如体内(MMPIIV,EMD化学公司,Gibbstown,NJ)。
用作体外生物分布研究,肿瘤组织和主要器官在处死小鼠24h后产生效果。
所有样品均用生理盐水冲洗,置于黑纸上,并立即使用Maestro成像。
为定量比较,ROIs如上所述被计算得出。
2.6免疫组织学
从有肿瘤的小鼠身上获取的MDA-MB-435肿瘤被冻结在最佳的切削温度(OCT)包埋剂当中。
冰冻切片被切成4微米切片并染色。
简要地说,肿瘤切片在空气中干燥,用冷丙酮固定20分钟,再次在室温下空气中干燥30分钟。
用10%BSA封闭30min后,切片用抗-MT1-MMP抗体(10微克/毫升)在室温下黑暗中培养60分钟,用异硫氰酸荧光素(FITC)标记成像的抗体。
最后,切片用安装有4',6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)的落射荧光显微镜下(奥林巴斯,X81)。
对于NIR荧光成像,肿瘤部分由成像荧光显微镜配备与Cy5.5标记过滤器设置。
2.7统计分析
定量数据用均数±标准差(SD)表示。
双尾配对和不成对的数据用于检验用于测试内部的分歧组与组间比较,P值小于0.05被认为有统计学意义。
图2。
MT-P中的存在的各种激活蛋白酶的荧光恢复。
(A)荧光发射动能光谱MT-P具有广谱MMP抑制剂的存在下,活化的MT1-MMP(0,4,20,和40nM)和MT1-MMP(40nm)的各种浓度的(MMP-I)后,保温60分钟,在37℃下(B)的荧光激活的MT-P中的溶液含有各种激活蛋白酶在37°C培养60分钟,。
平均值±标准差(n=3)。
*P<0.05为MT-MMPs的EC-MMPs的。
3结果与讨论
3.1MTI-MMP特异性荧光探针的设计
如上所述在图1中,MT-MMP的荧光探针MTP由近红外染料(CY5.5),MT-MMP基板,BHQ-3组成。
MT1-MMP裂解基板,Gly-Arg-Ile-Gly-Phe-Leu-Arg-Thr-Ala-Lys-Gly-Gly标准的固相FMOC肽合成化学。
该基底被报告为高度选择性的MT1-MMP的基板,常用于研究细胞外基质金属蛋白酶之间与肿瘤的发生和发展,如MMP-2和MMP-9【31】。
氨基酸包括甘氨酸和赖氨酸被结合在一个作为染料结合的残基和间隔基板与染料分子之间的核心基板上。
MT-P表现出纯度有两个最大吸收峰在630和685nm的大于95%RP-HPLC和紫外-可见光谱的BHQ-3,并在PBS中Cy5.5标记(图1B)。
质量通过LC/MS(m/z计算,2662.13;发现,[M+2H]2+)被证实(图1C)。
3.2MT1-MMP特异性的体外实验
近红外对MT1-MMP的荧光信号放大MT-P体外培养具有不同的评价。
MT1-MMP的浓度(0,4,20,40nM)与一种广谱的反应缓冲液中的基质金属蛋白酶抑制剂有关。
MT-P的近红外荧光发射信号用荧光分光光度计60分钟进行测定。
正如在图2A中所示,MT-P证明了近红外荧光信号和MT1-MMP的浓度之间存在比例关系。
荧光分析法图清楚地表明,MT1-MMP激活近红外荧光信号的MT-P的能力提高了10倍。
MT-P的激活在抑制剂的存在下被抑制,这证明了探针具有选择性的证据。
自从MT-P被公认,并被不同的MT-MMPs的激活效果显著,但不是被细胞外MMPs如MMP-2和-9激活,它可以被用来作为MT-MMP特异性探针。
3.3肿瘤小鼠MT1-MMP的体内成像表达
验证后的MT-P的体外效用,研究了其在体内应用的潜力。
在执行活体成像方面,我们评估了MT1-MMP在MDA-MB-435细胞和用蛋白质印迹和免疫组织化学移植的肿瘤中的过度表达。
MT1-MMP在MDA-MB-435细胞中具有很强烈的表达(图3A)。
如预期,MT1-MMP在经荧光染色使用MT1-MMP的抗体的MDA-MB-435肿瘤切片中也具有很强烈的表达(图3B-D)。
图3。
(A)代表蛋白质印迹分析MDA-MB-435MT1-MMP(64kDa)的细胞裂解液。
(B-D)荧光免疫组化染色MT1-MMP表达的MDA-MB-435(B)DAPI(蓝色,标志着复染肿瘤科核),(C)主要为MT1-MMP抗体,和(D)合并图像。
为了评估MT-P在体内是否能够使激活的MT1-MMP成像,静脉注射MT–P到MT1-MMP-阳性的MDA-MB-435肿瘤小鼠体内。
在体内成像超过24小时。
图4A显示出在动物体内的全身成像在注射后的时间点选定的代表(1,2,3,4和24小时)。
MT-P强烈的表现出近红外荧光激活的MT1-MMP阳性肿瘤区域。
应该指出的是,探针清楚地表明发病早期激活(在小于1小时内)和在肿瘤的高荧光信号下能维持24小时。
当MMP-I瘤内注射30分钟前探针注入抑制MT1-MMP的活性,近红外荧光信号被显着减少(图4A)。
MMP-I是一种广谱异羟肟酸为基础的MMP抑制剂,已知的包括MMP-2和MMP-9【32】。
相反,当MT1-MMP的活性受到MMP抑制剂抑制时激活的MT-P在所有时间点都被抑制(T/M的MT-P比带有和不带有MMP抑制剂在注射后24小时,3.0±0.2和1.2±0.1)。
3.4体外研究:
生物分布与组织学
体外切除肿瘤和其他器官的成像之后进行24小时的体内成像,确认具体MT-P在肿瘤中的激活过程。
正如在图5A-C所示,生物分布研究表明,无活性抑制剂的MT-P主要表现在肿瘤或其他器官中。
这是一个意外的结果,因为高活性的荧光探针在肝脏中的激活未出现在我们以前的报告中【20,21】。
在我们以前的报告中,生物分布的研究进行4h后,细胞外MMP荧光探针的所有的显示在肿瘤中至少比在肝脏中的荧光强度高2〜5倍。
从肝脏的强信号可以得出一个结果是MT-P在肝脏中被某些蛋白酶特定蛋白水解降解,并且探针在结构上适于局部化和非特异性降解。
尽管MT-P在肝脏中显示出非特异性活性,探针清晰地展现在活体成像中MT1-MMP的活动;荧光显微镜下在肿瘤切片中展示出较强的荧光信号时,将切片注射MT-P,但不是当部分被注入MMP-I时(图6)。
图4。
全鼠标光学成像。
(A)代表连续在体内近红外荧光图像的积极MT1-MMP-MDA-MB-435小鼠静脉注射MT-P和基质金属蛋白酶抑制剂(MMP-I)的条件下。
在指定的图像被收购的时间点,并归一化的最大平均值。
彩条表示辐射效率(低,高,0;0.139×106)。
箭头表明肿瘤。
(B)的肿瘤的投资回报率T/M比(的肿瘤的ROI中的信号的比率的肌肉区域相比)分析的MDA-MB-435肿瘤在体内。
平均值±标准差(n=3〜6组)。
*P<0.05;
图5。
(A)代表图像牺牲的解剖器官和组织的MDA-MB-435荷瘤小鼠静脉注射后24小时MT-P注射不具有(左)和具有(右)MMP-I。
彩条表示辐射效率(低,高,0;0.133×106)。
(B)的生物分布MT-P在24h后。
(C)的肿瘤的投资回报率T/M在切除肿瘤的荧光强度的分析。
平均值±标准差(n=3〜6组)。
*P<0.05。
图6。
注射肿瘤部分的近红外荧光的图像MT-P(红色)和MMP-I。
肿瘤切片用DAPI(蓝色)复染。
比例尺,10微米。
我们最初认为,MT-P在体内将只提供边缘近红外荧光信号,因为(i)MT1-MMP是用来限制细胞膜,这就需要探针在肿瘤细胞膜上被激活,从而,与周围的肿瘤细胞水溶型外MMPs相比有较低的亲和性,(ii)简单构成的肽底物和染料的探针没有任何进一步的修改。
这有可能是双亲和性Cy5.5标记染料,当激活膜在肿瘤细胞中结合MMPs时比按MMPs的周围激活的染料的肿瘤细胞更有效地扩散通过质膜。
这也许可以解释为什么一个小肽基荧光探针能清楚地显示荧光信号并可以快速识别肿瘤中MT1-MMP的活动。
尽管MT-P在MT1-MMP-阳性肿瘤中表现出良好的特异性,其在肝脏中的非特异性激活和积累不仅可以减少未来的探测,还可导致可能的肝毒性。
因此,探针应随着MT-P在肝脏的代谢和毒性研究体内特异性和选择性的改善而进一步筛选和优化。
此外,相关的荧光信号强度和肿瘤体积应该被核实。
4结论
在这份报告中,我们描述了MT-MMP-特异性探针的设计,首次论证了使用一种可发荧光的探针来监控表达和抑制体内MT-MMPs的可能性。
该种探针能够产生强烈的荧光信号对不同类型的MT-MMPs,但不与EC-MMPs不同例如MMP-2和MMP-9等。
更重要的是,我们展示出荧光探针可以被迅速而有效地由膜系留蛋白酶在体内激活,正如由可溶型胞外蛋白酶激活那样。
另外,MT-MMPs的荧光探针与针对同类的EC-MMPs探针相比保留期延长,在肿瘤中产生的强烈的荧光信号。
我们预计,任何被报告的膜系绳蛋白酶底物作为一个显像剂能够成功地合并入荧光探针,正如这里报告的那样,在细胞膜上成像和监控蛋白酶的活动。
我们的研究结果提供新型膜结合蛋白酶特异性探针的设计,该设计具有提高对膜相关蛋白酶认识和了解更具体的蛋白酶抑制剂能力的潜力。
⏹相关内容
合成方法的详细信息(方案S1)。
这种材料是
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⏹作者信息
*通信地址:
兰州贝塞斯达中心博士1C22,31,MD20892,
美国。
电话:
301-451-4246,传真:
301-480-0679;电子邮件:
shawn.chen@nih.govandseulki.lee@nih.gov。
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