体外经皮起搏产品注册技术指导原则.docx
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体外经皮起搏产品注册技术指导原则
体外经皮起搏产品注册技术指导原则
本指导原则旨在指导注册申请人对体外经皮起搏产品(简称“产品”)注册申报资料的准备及撰写,同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。
本指导原则是对产品的一般性要求,注册申请人应依据其具体特性确定其中内容是否适用,若不适用,需具体阐述理由及相应的科学依据,并依据其具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。
本指导原则是供注册申请人和审查人员使用的指导文件,不涉及注册审批等行政事项,亦不作为法规强制执行,如有能够满足法规要求的其他方法,也可以采用,但应提供详细的研究资料和验证资料,应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的,随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展,本指导原则相关内容也将适时进行调整。
一、范围
本指导原则适用于体外经皮起搏产品,可进行体外经皮起搏治疗。
按照《医疗器械分类目录》,产品的管理类别为Ⅲ类,一级产品类别为08-03,是用于心脏的治疗、急救装置。
本指导原则所述的产品由执业医生控制和操作,包含进行经皮起搏的各种设备或系统。
产品既可以是独立设备,也可集成在多参数模块的设备或系统中。
本指导原则对于产品的预期使用环境不做限制,例如,产品可在医疗机构、院前的急救环境(含救护车、航空救援)、患者转运过程中使用,也可在机场、生活社区、学校、办公场所等公共区域急救使用。
本指导原则不适用于植入式起搏产品,例如,植入式心脏起搏器等。
二、医疗器械安全有效基本要求清单
按照《医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式》附件8,注册申请人应提供《医疗器械安全有效基本要求清单》,着重明确下述项目的适用性,说明产品符合适用要求所采用的方法,提供证明其符合性的文件:
1.B5项环境特征;
2.B6项有诊断或测量功能的医疗器械产品;
3.B8项含软件的医疗器械和独立医疗器械软件;
4.B9项有源医疗器械和与其连接的器械;
5.B11项提供患者能量或物质而产生风险的防护;
6.B12项对非专业用户使用风险的防护;
7.B13项标签和说明书;
8.B14项临床评价。
对于《医疗器械安全有效基本要求清单》中不适用的各项要求,应当说明其理由。
对于包含在产品注册申报资料中的文件,注册申请人应当说明其在申报资料中的具体位置;对于未包含在产品注册申报资料中的文件,注册申请人应当注明该证据文件名称及其在质量管理体系文件中的编号备查。
三、综述资料
(一)概述
产品通用名称由核心词和特征词组成。
注册申请人应按照产品的预期用途来确定产品名称的核心词,按照产品的使用部位和技术特点来确定产品名称的特征词,例如,体外经皮起搏器、体外经皮起搏系统等。
(二)产品描述
注册申请人应提供产品的下述描述信息:
1.临床机理和需求、工作原理
注册申请人应描述人体在发生心律失常时的临床表现,应明确经皮起搏治疗机理、临床需求以及产品工作原理。
2.结构组成
注册申请人应明确产品组成的信息,包含但不限于:
主机、部件和附件的名称、型号和制造商(LegalManufacture)。
这些信息同时应以注册申请表附页形式提供,例如,表1。
注册申请人应提供各部分的示意图或者彩色图片,描述与产品配合使用的附件、主要功能及其组成部件(关键组件和软件组件)的功能,以及区别于其他同类产品的特征等内容。
表1
名称
型号
制造商
主机
α
κ医疗电子股份有限公司
经皮起搏功能模块
β
λMedicalSystems
可重复使用起搏电极
γ
μMedicalCorporation
起搏电缆线
δ
νGmbH
一次性使用起搏电极片
ε
ξ株式会社
……
…
……
电池
θ
……
交流电源适配器
ι
ρ……
PC软件
软件组件的名称、发布版本
(三)型号规格
对于存在多种型号的产品,注册申请人应当明确各型号的区别。
应当采用对比表及带有说明性文字的图片、图表,对于各种型号的结构、组成、配置和体外经皮起搏治疗模式加以描述。
注册申请人应明确主机、部件和附件的下述规格:
1.物理规格:
物理尺寸、重量,等等。
2.显示规格:
显示屏类型、尺寸。
3.有线/无线通信协议
a)硬件接口:
接口的名称、机械和电气协议,例如,RS-232或RS-485串口,并口,USB1.0、USB2.0、USB3.0,IEEE802.3协议的标准以太网口、快速以太网口和10G以太网口,SD/CF卡插口,等等。
b)无线接口:
接口的名称及协议,例如,红外接口,802.11a/b/g/n协议的WIFI网络,IEEE802.15.1协议的蓝牙(版本1.0~4.2),等等。
c)打印规格:
打印机类型,例如,热敏型等;打印分辨率:
垂直分辨率、水平分辨率等;纸张宽度、打印宽度;打印波形数量等;打印速度,例如,12.5、25mm/s。
4.附件的规格
a)附件的结构示意图/彩色图片、附件的各部分原材料。
b)附件的物理尺寸和面积、导线的物理尺寸等。
c)对于灭菌包装附件,应明确灭菌方式和灭菌有效期。
(四)包装说明
注册申请人应提供产品包装的信息及彩色图片,以及与该产品一起销售的配件包装情况及彩色图片。
(五)适用范围和禁忌症
体外经皮起搏产品是生命支持设备或系统,预期用于患者急救。
体外经皮起搏产品供经高级生命支持(ACLS)培训且熟悉产品操作的医护人员对新生儿、小儿和成人患者实施临时起搏,用于转复心脏骤停或心动过缓症状,在医疗机构、院前急救现场或者患者转运过程中使用。
1.适应症:
产品可用于治疗短时间的心脏停搏、症状性急性心动过缓、病态窦房结综合征、心脏传导阻滞,也可用于终止室上性心动过速。
产品可进行预防性临时起搏,以防止心律失常发生。
2.禁忌症:
产品不用于长时间缓慢性心脏停搏的患者,不用于心律稳定的无症状患者。
3.慎用情况
该产品慎用于出现深低温引起的缓慢性心律失常患者,体外经皮起搏治疗可能导致更加危及生命的心律失常。
(六)同类产品或前代产品的信息
参考的同类产品或前代产品应当提供同类产品(国内外已上市)或前代产品(如有)的信息,阐述申请注册产品的研发背景和目的。
对于同类产品,应当说明选择其作为研发参考的原因。
同时列表比较说明申请注册产品与参考产品(同类产品或前代产品)的异同,例如,表2。
(七)其他需说明的内容
对于已获得批准的部件或配合使用的附件,应当提供批准文号和批准文件复印件;预期与其他医疗器械或通用产品组合使用的应当提供说明;应当说明系统各组合医疗器械间存在的物理、电气等连接方式。
表2
功能
前代产品/同类产品
申报产品
异同
适用范围
治疗模式
按需起搏模式、固定起搏模式等
功能
心脏节律感知、
起搏波形
双相方波、双相截断指数波、
单相正弦衰减波、单相截断指数波等
阻抗范围
输出能量
起搏途径
体外经胸等
电极片位置、
起搏位置
前-侧位、前-后位、
前-左肩胛位、前-右肩胛位等
起搏作用方式
起搏电极等
心率识别
电源、电池
额定规格等
…
四、研究资料
(一)产品性能研究
注册申请人应当提供产品技术要求的研究和编制说明。
产品的现行有效标准如下:
GB9706.1-2007医用电气设备第1部分:
安全通用要求;
GB9706.15-2008医用电气设备第1-1部分:
通用安全要求并列标准:
医用电气系统安全要求(如适用);
YY0505-2012医用电气设备第1-2部分:
安全通用要求并列标准:
电磁兼容要求和试验;
YY0709-2009医用电气设备第1-8部分:
安全通用要求并列标准:
通用要求,医用电气设备和医用电气系统中报警系统的测试和指南(如适用);
YY0945-2015医用电气设备第2部分:
带内部电源的体外心脏起搏器安全专用要求;
YY/T0196-2005一次性使用心电电极(如适用)。
注册申请人应当提供产品性能研究资料,包括性能指标、质量控制相关指标的确定依据,所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础。
1.感知器的关键技术特点及其性能指标
注册申请人应明确产品的治疗模式,例如,按需起搏模式、固定起搏模式等。
注册申请人应说明感知器的工作原理和应用方式,明确感知器的性能指标,例如,各起搏模式的起搏频率和最大跟踪频率、正负极的灵敏度、不应期、感知放大器间空期、房室间期等。
2.经皮起搏治疗的关键技术特点及其性能指标
注册申请人应明确各治疗模式下的功能和性能指标,例如,起搏波形、能量级别和精度、心率识别、充电/放电、电源等方面的功能和性能指标。
注册申请人应明确起搏波形及其详细指标,例如,起搏脉冲幅度、起搏脉冲形态(恒定直流方型脉冲、电流衰减型脉冲等)、起搏脉冲宽度(宽脉冲时间、窄脉冲时间等),上述指标可形成多种起搏波形,例如,宽脉冲时间的恒定直流方型起搏波形、窄脉冲时间的电流衰减型起搏波形、窄脉冲时间的恒定直流方型起搏波形等,并且至少明确下述性能指标:
。
对于恒定直流方型起搏波形,注册申请人应明确起搏脉冲幅值、起搏脉冲宽度等;对于电流衰减型起搏波形,注册申请人应明确峰值电流、平均电流、相对峰值电流的电流衰减比例、波形斜率、起搏脉冲宽度等。
按照电流-时间关系,注册申请人应绘制起搏波形释放的脉冲图,并针对波形特点提供波形详细指标。
3.关键元器件及其质量控制要求
注册申请人应提供产品的工作原理图、产品总体设计方案和总体设计框图,应简述体外经皮起搏各单元模块的功能及相互关系,应明确感知器、经皮起搏脉冲发生器等单元模块及其设计要求。
基于风险分析和管理、验证和确认等的工作,注册申请人应确定下述模块(包括但不限于)相关器件是否为关键元器件,并明确关键元器件的名称、型号、规格、制造商以及需要控制的规格参数和性能指标:
a)电源模块,例如,电源适配器、电池、电源模块等;
b)控制模块,例如,硬件电路的MCU、扩展资源、通信电路等;
c)测量模块,例如,信号采集和转化电路等;
d)充电模块,例如,充电电容、充电高压管、充电变压器等;
e)放电模块,例如,放电桥中电子开关等;
f)监护附件,例如,心电监护电极、心电导联线;
g)治疗附件,例如,可重复使用起搏电极、一次性使用起搏电极片等。
(二)生物相容性评价研究
注册申请人应对预期与人体接触附件进行生物相容性评价,例如,可重复使用起搏电极、一次性使用起搏电极片以及其他配合使用的附件,应提供细胞毒性、致敏、刺激或皮内反应项目的生物相容性评价资料。
注册申请人宜参考的现行有效标准有:
GB/T16886.1-2011医疗器械生物学评价第1部分:
风险管理过程中的评价与试验;
GB/T16886.5-2003医疗器械生物学评价第5部分:
体外细胞毒性试验;
GB/T16886.10-2005医疗器械生物学评价第10部分:
刺激与迟发型超敏反应试验;
GB/T16886.12-2005医疗器械生物学评价第12部分:
样品制备与参照样品;
GB/T16886.18-2011医疗器械生物学评价第18部分:
材料化学表征;
GB/T14233.2-2005医用输液、输血、注射器具检验方法第2部分:
生物学试验方法。
注册申请人宜参考GB/T16886.1-2011评定程序的框架并且在风险分析和管理的基础上,根据产品与人体接触性质、接触时间和接触周期,考虑生物学评价项目,并按照图1进行生物学评价。
生物相容性评价研究资料应当包括:
1.生物相容性评价的依据和方法;
2.产品所用材料的描述及与人体接触的性质;
3.实施或豁免生物学试验的理由和论证;
4.对于现有数据或试验结果的评价。
图1
对于已获得注册批准上市的附件,在GB/T16886.1-2011的4.7项中任一情况下,注册申请人应重新评价材料或最终产品的生物相容性。
如果已获得注册批准上市的附件未发生GB/T16886.1-2011中4.7项的情况,注册申请人应提供其制造商做出的未发生GB/T16886.1-2011的4.7项所规定的重新评价情况的声明,并且应提供该附件的医疗器械注册证复印件及其原生物学评价资料的复印件。
(三)产品有效期和包装研究
1.注册申请人应明确产品的预期使用寿命,按照《有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则》提供预期使用寿命的分析验证报告。
2.注册申请人应明确电池和一次性使用起搏电极片的有效期,并提供有效期的验证报告。
3.注册申请人应提供可重复使用起搏电极的使用次数验证资料。
4.注册申请人应提供,在宣称的有效期内以及运输储存条件下,保持包装完整性的依据。
(四)软件研究
产品所含的软件组件一般不宜单独注册。
按照《医疗器械软件注册技术审查指导原则》,注册申请人应按照C级安全性级别提供软件描述文档;按照《医疗器械网络安全注册技术审查指导原则》,注册申请人应根据产品网络安全的具体情况提供网络安全描述文档或常规安全补丁描述文档。
五、临床评价资料
注册申请人应提供体外经皮起搏治疗的临床评价资料,可按照下述任一情形:
(一)通过同品种产品临床数据进行的分析评价报告
按照本指导原则附录3和附录4,注册申请人应通过分析评价同品种体外经皮起搏产品的临床数据来确认产品的安全性和有效性。
(二)临床试验资料
注册申请人可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》来确认产品的安全性和有效性。
六、产品风险分析资料
注册申请人应提供产品的风险管理资料,见本指导原则附录1。
考虑到产品的临床使用场所(包括但不限于临床机构、户外/户内公共场所、交通工具中、患者家中等)和各种环境因素的相关风险[包括但不限于海拔、绝对湿度和相对湿度、热能(温度)、电磁环境、辐射环境、机械能(重力坠落和悬挂、碰撞、振动、运输)等],制造商应在风险分析和管理过程中估计、评价并控制环境因素可能引起的相关风险,同时制造商应说明提出风险控制措施的客观证据及验证确认资料,确认该产品在不同环境条件下的安全性、临床功能和性能。
七、产品技术要求
注册申请人应按照本指导原则附录2提供产品技术要求。
八、产品使用说明书
注册申请人应明确产品的预期使用寿命,并明确预期使用寿命内产品的自检频率和要求、维护方法和维护频率。
九、注册单元的划分
技术原理相同但产品设计结构不同的产品原则上应划分为不同的注册单元。
体外经皮起搏波形不同的产品应划分为不同的注册单元。
一十、名词解释
体外电复律:
在严重快速型心律失常时,利用外加的高能量脉冲电流通过心脏,使全部或大部分心肌细胞在瞬间同时除极,造成心脏短暂的电活动停止,然后由最高自律性的起搏点(通常为窦房结)重新主导心脏节律的治疗过程。
体外非同步电复律:
在患者的QRS波和T波分辨不清或不存在时,不启用同步触发装置所进行的体外电复律。
最大跟踪频率:
感知心房活动后,产品作出1:
1响应的最大心室起搏频率。
波形斜率:
第一相电流平均斜率:
第二相电流平均斜率:
前-侧位:
也叫前尖位或标准位,一个电极板放在右前壁锁骨下,靠近但不与胸骨重叠(注意,无论如何也不要将电极放在胸骨上,以免明显减弱放电时的能量;另一个电极板放在心尖(左乳头左侧,其中心位于腋中线上)。
两块电极板之间的距离不应<10cm)。
前-后位:
一个电极板放在左肩胛下区,另一个电极板放在胸骨左缘第四肋间水平。
前-左肩胛位:
一个电极板放在右前壁锁骨下,另一个电极板放在背部左肩胛下。
前-右肩胛位:
也叫尖后位,一个电极板放在心尖部,另一个电极板放在病人背后右肩胛角(注意,应避开脊柱)。
随机文件:
随设备或附件所附带的文件,其内容包括对设备的使用者、操作者、安装者或装配者来说是全部重要的资料,特别是有关安全的资料。
生命支持设备或系统:
至少包括一种预期有效地保持患者生命或复苏功能的设备或系统,且一旦该功能无法满足要求就很可能导致患者严重的伤害或死亡。
预期使用寿命:
由制造商规定的电气设备或电气系统期望保持安全使用的时间(即保证基本安全和基本性能)。
注:
参见IEC60601-1:
2012的3.28项。
一十一、参考文献
1.《医疗器械监督管理条例》(国务院令第650号)。
2.《医疗器械注册管理办法》(国家食品药品监督管理总局令第4号)。
3.《医疗器械临床试验质量管理规范》(国家食品药品监督管理总局与中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会令第25号)。
4.《医疗器械通用名称命名规则》(国家食品药品监督管理总局令第19号)。
5.GB9706.1-2007医用电气设备第1部分:
安全通用要求。
6.GB9706.8-2009医用电气设备第2-4部分:
心脏除颤器安全专用要求。
7.GB18279-2000医疗器械环氧乙烷灭菌确认和常规控制。
8.GB18280-2000医疗保健产品灭菌确认和常规控制要求辐照灭菌。
9.GB/T14710-2009医用电器环境要求及试验方法。
10.YY0505-2012医用电气设备第1-2部分:
安全通用要求并列标准:
电磁兼容要求和试验。
11.YY0670-2008无创自动测量血压计。
12.YY/T0287-2003医疗器械质量管理体系用于法规的要求。
13.YY/T0316-2008医疗器械风险管理对医疗器械的应用。
14.《医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式》(国家食品药品监督管理总局2014年第43号公告)。
15.《食品药品监管总局关于执行医疗器械和体外诊断试剂注册管理办法有关问题的通知》(食药监械管〔2015〕247号)。
16.《医疗器械临床评价技术指导原则》(国家食品药品监督管理总局2015年第14号通告)。
17.《药物临床试验的生物统计学指导原则》(国家食品药品监督管理总局2016年第93号通告)。
18.《医疗器械产品技术要求编写指导原则》(国家食品药品监督管理总局2014年第9号通告)。
19.《医疗器械软件注册技术审查指导原则》(国家食品药品监督管理总局2015年第50号)。
20.《医疗器械生物学评价和审查指南》(国家食品药品监督管理局国食药监械[2007]345号通知)。
21.《无源植入性医疗器械货架寿命申报资料指导原则》。
22.IEC60601-1:
2012Medicalelectricalequipment-Part1:
Generalrequirementsforbasicsafetyandessentialperformance
23.EN1789:
2007+A1:
2010Medicalvehiclesandtheirequipment-Roadambulances
24.EN13718-1:
2008Medicalvehiclesandtheirequipment-Airambulances-Part1:
Requirementsformedicaldevicesusedinairambulances
25.RichardE.Kerber,MD,Chair;LanceB.Becker.MD;JosephD.BourlandEE,PhD;RichardO.Cummins,MD.MPH;AlfredP.Hallstrom,PhD;MaryB.Michos,RN;GrahamNichol,MD;JosephP.Ornato,MD;WilliamH.Thies,PhD;RogerD.White,MD;BramD.Zuckerman,MD.AutomaticExternalDefibrillatorsforPublicAccessDefibrillation:
RecommendationsforSpecifyingandReportingArrhythmiaAnalysisAlgorithmPerformance,IncorporatingNewWaveforms,andEnhancingSafety.AHAScientificStatement.
26.CCTS工作组,贺佳(执笔)。
临床试验中样本量确定的统计学考虑,中国卫生统计,2015年8月第32卷第4期。
27.CCTS工作组,贺佳(执笔)。
临床试验统计分析计划及统计分析报告的考虑。
中国卫生统计,2015年6月第32卷第3期。
28.杨兴华,詹思延。
临床研究证据分级及评价。
中国循证心血管医学杂志,2009年9月第1卷第4期。
29.杨学宁,吴一龙。
临床证据水平分级和推荐级别。
循证医学,2003年3
(2):
111-113。
附录1
风险管理资料
一、总体要求
风险管理资料是对风险管理过程及其评审的结果予以记录所形成的资料。
风险管理资料主要包含风险管理计划和风险管理报告,还包含风险管理活动相关的其他文档资料及评审记录。
二、风险管理计划的内容
(一)风险管理活动范围
制造商应策划风险管理活动的范围,通过照片、示意图和文字等形式清晰地说明产品的结构及组成,描述产品功能。
风险管理过程的所有要素应规划在产品生命周期之中。
制造商应辨识产品的生命周期阶段,以及每个阶段要开展的风险管理活动。
(二)职责和权限
制造商应明确参与风险管理活动的成员,其成员应具有与风险管理任务相适应的知识和经验,包括风险分析人员、风险评价人员(应包含有临床背景的人员)、风险控制措施制定人员及验证人员、风险管理过程评审人员(不直接负责所评审的设计和开发阶段的人员和所需的专家)以及风险管理报告的编制及审批人员,应列出其姓名、职务及责任范围。
(三)风险管理活动评审的要求
制造商应详细规定何时和如何进行风险管理评审,风险管理活动评审的要求可能是质量管理体系的一部分。
(四)风险可接受准则
制造商应根据风险可接受方针,制定产品的风险可接受准则。
风险可接受准则对于风险管理过程的最终有效性是至关重要的,制造商应根据产品预期用途、特征制定适当的风险可接受准则。
风险可接受准则可以是制造商建立的质量管理体系的一部分,在风险管理计划中可以采用引用的方式体现。
(五)验证活动
风险管理计划应规定如何进行下述验证工作:
确保风险控制已在最终设计中实施;确保实施的措施确实降低了风险。
风险管理计划应详述风险控制措施相关的验证活动的计划。
(六)生产和生产后信息的收集和评审活动
制造商应当建立通用的程序,以便从不同的来源收集信息,如使用者、服务人员、培训人员、事故报告和顾客反馈。
尽管获得生产后信息的一个或多个方法可以是已建立的质量管理体系中的一部分,但产品的生产和生产后信息的收集和评审活动相关的计划和要求应直接加入到风险管理计划中。
三、风险管理报告的内容
(一)预期用途和与安全性有关特征的判定
风险管理报告应包含产品的预期用途以及合理可预见的误用。
制造商应按照YY/T0316-2008《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》附录C提示的问题,对照产品的实际情况作针对性的简明描述。
产品如存在附录C提示以外的可能影响安全性的特征的情况,也应做出说明。
可能影响安全性的特征应形成文档,在风险管理报告中包含。
(二)危害的判定
制造商应在已识别的影响安全性的特征的
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- 体外 起搏 产品 注册 技术指导 原则