CTD格式原料药要求.docx
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CTD格式原料药要求
国食药监注〔2010〕387号附件:
化学药品CTD格式申报资料撰写要求
CTD格式申报主要研究信息汇总表(原料药)
基本信息
药品名称
原料药的中英文通用名、化学名
结构
原料药的结构式、分子式、分子量
理化性质
原料药的主要物理和化学性质:
性状(如外观,颜色,物理状态);熔点或沸点;比旋度,溶解性,溶液pH,分配系数,解离常数,将用于制剂生产的物理形态(如多晶型、溶剂化物、或水合物),生物学活性等。
生产信息
生产商
生产商的名称(一定要写全称)、地址以及生产场所的地址。
生产工艺和过程控制
(1)工艺流程图:
参见申报资料(注明页码)。
(2)工艺描述:
按反应路线简述各步反应的反应类型(氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等),各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称,终产物的精制方法和粒度控制等;特殊的反应条件(如高温、高压、深冷等)应说明。
详细内容参见申报资料(注明页码)。
(3)生产设备:
参见申报资料(注明页码)。
(4)大生产的拟定批量:
kg(g)/批。
物料控制
生产用物料(如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等)的质量控制信息(包括来源、质量标准等),参见申报资料(注明页码)。
关键步骤和中间体的控制
列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。
关键步骤确定依据参见申报资料或(注明页码)。
中间体的质量控制参见申报资料(注明页码)。
工艺验证和评价
无菌原料药:
工艺验证方案(编号:
--,版本号:
--)和验证报告(编号:
--,版本号:
--)参见申报资料(注明页码)。
其他原料药:
工艺验证方案(编号:
--,版本号:
--)和验证报告(编号:
--,版本号:
--)参见申报资料(注明页码);或者,工艺验证方案(编号:
--,版本号:
--)和批生产记录(编号:
--,版本号:
--)样稿参见申报资料(注明页码),验证承诺书参见申报资料(注明页码)。
生产工艺的开发
简要说明工艺路线的选择依据(例如参考文献或自行设计),简要描述工艺开发过程中生产工艺的主要变化(包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化)。
详细信息参见申报资料(注明页码)。
提供工艺研究数据汇总表,示例如下:
工艺研究数据汇总表
批号
试制日期
批量
收率
试制目的/样品用途
样品质量
含量
杂质
性状等
特性鉴定
结构和理化性质
(1)结构确证
列出结构确证研究的主要方法(例如元素分析、IR、UV、NMR、MS等)和结果。
详细信息参见申报资料(注明页码)。
说明结构确证用样品的精制方法、纯度,对照品的来源及纯度。
(2)理化性质
详细信息参见申报资料(注明页码)。
多晶型的研究方法和结果:
溶剂化物/或水合物的研究方法和结果:
粒度检查方法和控制要求:
杂质
按下表列明已鉴定的杂质:
杂质情况分析
杂质名称
杂质结构
杂质来源
详细信息参见申报资料(注明页码)。
原料药的控制
质量标准
按下表方式提供质量标准(方法不必详细描述,可简述为HPLC,或中国药典方法等)。
质量标准详细信息参见申报资料(注明页码)。
检查项目
方法
放行标准限度
货架期标准限度
外观
溶液的颜色与澄清度
溶液的pH
鉴别
有关物质
残留溶剂
水分
重金属
硫酸盐
炽灼残渣
粒度分布
晶型
其他
含量
分析方法
列明各色谱方法的色谱条件:
有关物质、残留溶剂、含量等。
分析方法详细信息参见申报资料(注明页码)。
分析方法的验证
按检查方法逐项提供,以表格形式整理验证结果。
示例如下:
含量测定方法学验证总结
项目
验证结果
专属性
线性和范围
定量限
准确度
精密度
溶液稳定性
耐用性
详细信息参见申报资料(注明页码)。
批检验报告
三个连续批次(批号:
)的检验报告参见申报资料(注明页码)。
质量标准制定依据
质量标准制定依据以及质量对比研究结果参见申报资料(注明页码)。
对照品
药典对照品:
来源、批号。
自制对照品:
简述含量和纯度标定的方法及结果。
详细信息参见申报资料(注明页码)。
包装材料和容器
项目
包装容器
包材类型注1
包材生产商
包材注册证号
包材注册证有效期
包材质量标准编号
详细信息参见申报资料(注明页码)。
稳定性
稳定性总结
样品情况:
(按下表填写)
批号
生产日期
生产地点
批量
包装
试验类型
例如,影响因素、加速或长期试验
考察条件:
(按下表填写)
试验条件
计划取样点
已完成的取样点
上市后稳定性承诺和稳定性方案
详细信息参见申报资料(注明页码)。
拟定贮存条件和有效期:
稳定性数据
按以下例表简述研究结果,详细信息参见申报资料(注明页码)。
考察项目
方法及限度(要求)
试验结果
性状
目视观察,应符合质量标准的规定
在0至18月考察期间,各时间点均符合规定
有关物质
HPLC法,杂质A不得过%,其他单一杂质不得过%,总杂质不得过%
在0至18个月考察期间,杂质A最大为%,单一杂质最大为%,总杂质最大为%,未显示出明显的变化趋势
含量
HPLC法,不少于%
在0至18个月考察期间,含量变化范围为%(最低值)至%(最大值),未显示出明显的变化趋势
说明:
对于选用CTD格式提交申报资料的申请人,除按照“CTD格式申报资料撰写要求”整理、提交药学部分的研究资料和图谱外,还应基于申报资料填写本表,并提交电子版。
本表中的信息是基于申报资料的抽提,各项内容和数据应与申报资料保持一致,并在各项下注明所对应的申报资料的项目及页码。
本表的格式、目录及项目编号不能改变。
即使对应项目无相关信息或研究资料,项目编号和名称也应保留,可在项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。
对于以附件形式提交的资料,应在相应项下注明“参见附件(注明申报资料中的页码)”。
CTD格式申报资料撰写要求(原料药)
一、目录
原料药
基本信息
药品名称
结构
理化性质
生产信息
生产商
生产工艺和过程控制
物料控制
关键步骤和中间体的控制
工艺验证和评价
生产工艺的开发
特性鉴定
结构和理化性质
杂质
原料药的质量控制
质量标准
分析方法
分析方法的验证
批检验报告
质量标准制定依据
对照品
包装材料和容器
稳定性
稳定性总结
上市后稳定性承诺和稳定性方案
稳定性数据
二、申报资料正文及撰写要求
基本信息
药品名称
提供原料药的中英文通用名、化学名,化学文摘(CAS)号以及其它名称(包括国外药典收载的名称)。
结构
提供原料药的结构式、分子式、分子量,如有立体结构和多晶型现象应特别说明。
理化性质
提供原料药的物理和化学性质(一般来源于药典和默克索引等),具体包括如下信息:
性状(如外观,颜色,物理状态);熔点或沸点;比旋度,溶解性,溶液pH,分配系数,解离常数,将用于制剂生产的物理形态(如多晶型、溶剂化物、或水合物),粒度等。
生产信息
生产商
生产商的名称(一定要写全称)、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。
生产工艺和过程控制
(1)工艺流程图:
按合成步骤提供工艺流程图,标明工艺参数和所用溶剂。
如为化学合成的原料药,还应提供其化学反应式,其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。
(2)工艺描述:
按工艺流程来描述工艺操作,以注册批为代表,列明各反应物料的投料量及各步收率范围,明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。
(3)生产设备:
提供主要和特殊设备的型号及技术参数。
(4)说明大生产的拟定批量范围。
物料控制
按照工艺流程图中的工序,以表格的形式列明生产中用到的所有物料(如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等),并说明所使用的步骤。
示例如下:
物料控制信息
物料名称
质量标准
生产商
使用步骤
提供以上物料的质量控制信息,明确引用标准,或提供内控标准(包括项目、检测方法和限度),并提供必要的方法学验证资料。
对于关键的起始原料,尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料。
关键步骤和中间体的控制
列出所有关键步骤(包括终产品的精制、纯化工艺步骤)及其工艺参数控制范围。
列出已分离的中间体的质量控制标准,包括项目、方法和限度,并提供必要的方法学验证资料。
工艺验证和评价
对无菌原料药应提供工艺验证资料,包括工艺验证方案和验证报告。
对于其他原料药可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿,但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。
验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号,且应由合适人员(例如QA、QC、质量及生产负责人等)签署。
生产工艺的开发
提供工艺路线的选择依据(包括文献依据和/或理论依据)。
提供详细的研究资料(包括研究方法、研究结果和研究结论)以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。
详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化(包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化)及相关的支持性验证研究资料。
提供工艺研究数据汇总表,示例如下:
工艺研究数据汇总表
批号
试制日期
试制地点
试制目的/样品用途注1
批量
收率
工艺注2
样品质量
含量
杂质
性状等
注1:
说明生产该批次的目的和样品用途,例如工艺验证/稳定性研究;
注2:
说明表中所列批次的生产工艺是否与项下工艺一致,如不一致,应明确不同点。
特性鉴定
结构和理化性质
(1)结构确证
结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行解析,如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明。
提供结构确证用样品的精制方法、纯度、批号,如用到对照品,应说明对照品来源、纯度及批号;提供具体的研究数据和图谱并进行解析。
具体要求参见《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》。
(2)理化性质
提供详细的理化性质信息,包括:
性状(如外观,颜色,物理状态);熔点或沸点;比旋度,溶解性,吸湿性,溶液pH,分配系数,解离常数,将用于制剂生产的物理形态(如多晶型、溶剂化物、或水合物),粒度等。
杂质
以列表的方式列明产品中可能含有的杂质(包括有机杂质,无机杂质,残留溶剂和催化剂),分析杂质的来源(合成原料带入的,生产过程中产生的副产物或者是降解产生的),并提供控制限度。
示例如下:
杂质情况分析
杂质名称
杂质结构
杂质来源
杂质控制限度
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- 特殊限制:
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- 关 键 词:
- CTD 格式 原料药 要求