提取物杂质中药材等药物的杂质检查.docx
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提取物杂质中药材等药物的杂质检查
第三章药物的杂质检查
第一节概述
主要内容:
主要讲授药物的一般杂质检查和特殊杂质检查,并介绍固体制剂的含量均匀度检查法和溶出度测定法。
杂质定义:
是指药物中存在的无治疗作用或影响疗效,甚至对人体健康有害的物质。
杂质分类:
分为一般杂质和特殊杂质
一般杂质:
指自然界中分布较广,容易引入的杂质,如酸、碱、水分,重金属等。
检查方法:
一般在药典附录中。
特殊杂质:
在个别药物生产,贮存过程中引入的,如阿司匹林中的水杨酸。
检查方法:
一般放在药典的正文中。
杂质检查的意义:
药物中含有杂质是影响药物纯度的主要因素,杂质增多,不但可以使药物含量和活性降低,毒副作用增加,而且还可能使药物发生理化常数,外观性状的变化,因此有必要对杂质做检查。
但杂质检查要求不能太高,要求太高,会增加生产成本,同时我们讲要求也不能太低,太低,会影响药物的疗效,影响健康,人就不安全了。
所以杂质检查必须在有利于生产的前提下,不影响疗效,不影响健康,制订恰当的检查项目和限度。
明确应该检查什么?
量是多少?
药物中的杂质是影响药物纯度的因素,所以我们讲杂质检查,也叫纯度检查。
第二节药物中杂质的来源和杂质限量计算
一、药物中杂质的来源
1、生产过程中引入
A、原料不纯
B、有一部分原料没有反应完全
C、反应中间产物和副产物在精制时没有除净
D、与生产器皿接触均会不同程度地引入杂质
例:
用水杨酸为原料合成阿司匹林,由于反应不完全,可能引入水杨酸杂质,或者反应中间产物,使用金属器皿,可引入铁、铜、锌等金属杂质。
2、贮存过程中引入
药物在贮存过程中受温度、湿度、日光、空气、微生物等外界条件的影响,发生水解、氧化、分解、聚合、并异构化、发霉等变化,产生杂质。
例:
阿司匹林水解产生水杨酸
维生素C见光→氧化→颜色变黄
麻醉用乙醚→日光→氧化→有毒的过氧化物
四环素→酸性条件下→发生差向异构化,毒性增高,如梅花K胶囊事件
微生物污染→发霉→引起内毒素,如输液反应?
某某某厂生产的输液,细菌无处不在。
二、杂质限量
药物中只要不对人体有害,不会影响疗效和药物的稳定性,允许有一定量的杂质存在。
一般我们不测定其准确含量(到底有多少量)
我们只测定其最大允许量(有没有超过最大允许量)→所以杂质检查,我们也称为限度检查。
杂质限量
定义:
是指药物中所含杂质的最大允许量,通常用大于、小于或等于百分之几或百万分之几表示,%PPM
操作:
取一定量待检杂质的纯品或对照品(中国生物制品检定所提供)配成标准溶液,同时取一定量供试品配成供试品溶液,经同样处理后,比较结果。
注意:
同样处理是指加同样的溶剂,同样量的溶剂稀释到同一容量等。
杂质限量计算:
杂质限量%=允许杂质存在的最大限量/供试品的量
100%
杂质限量%=允许杂质存在的最大限量/供试品量
106
供试品中杂质限量=标准溶液体积
标准溶液浓度
杂质限量用L表示;体积用V表示;浓度用C表示;
则公式为:
或
(1)药品中杂质限量的计算L
举例1:
检查对乙酰氨基酚中的氯化物,取对乙酰氨基酚2.0g,加水100ml,加热溶解,冷却,滤过,取滤液25ml,依法检查氯化物,所产生的浑浊与标准氯化钠溶液5.0ml(每1ml相当于10ug的Cl-)制成的对照液比较,不得更浓,问氯化物的限量?
(2)标准溶液体积的计算V
举例2:
检查葡萄糖中的重金属,取葡萄糖4.0g,加水23ml溶解,加醋酸盐缓冲液(PH3.5)2ml,依法检查重金属,含重金属不得超过百万分之无,问应取标准铅溶液(每1ml含铅10ug)多少毫升?
(3)供试品克数的计算S
举例3:
中国药典规定检查砷盐时,应取标准砷溶液2.0ml(每1ml相当于1ug的AS)制备的标准砷斑,今依法检查溴化钠中的砷盐,规定含砷量不得超过0.0004%,问应取供试品多少克?
(4)标准溶液浓度的计算C
举例4:
精密称取三氧化二砷0.1320g,置1000ml容量瓶中,加NaOH溶液(1→5)5ml,溶解,用适量的稀硫酸中和,再加稀硫酸10ml,用水稀释至刻度,摇匀,作为贮备液,临用前,精密量取贮备液10.00ml,置1000ml量瓶中,加稀硫酸10ml,用水稀释至刻度,摇匀,即配成标准砷溶液,求砷贮备液的浓度和标准砷溶液的浓度(ug/ml)?
讲解:
NaOH溶液(1→5):
NaOH1.0g加水使成5ml的溶液。
乙醇-水(1:
5):
乙醇和水混合,以1:
5体积比混合。
砷贮备液浓度=
标准砷溶液的浓度=
要求:
复杂计算
举例:
今取溴化钠0.5g,检查砷盐,与标准砷溶液2.0ml制备的标准砷斑比较,不得超过规定限量(0.0004%)。
(5)特殊杂质限量计算
举例5:
取磷酸可待因0.10g,按中国药典(1995)检查吗啡限量的比色法配成供试品溶液,用无水吗啡2mg,加盐酸(9→100)配成100ml标准溶液,取此标准溶液5.0ml,按同一方法制成对照液检查结果,供试品溶液与对照品溶液比较,不得更深,求磷酸可待因中吗啡的限量是多少?
第三节一般杂质的检查
定义:
一般杂质是指在自然界中分布比较广泛,在多种药物的生产或贮存过程中容易引入的杂质。
检查方法:
一般在药典的附录中加以规定。
一般杂质的检查项目有:
PH值,溶液的澄清毒,颜色、氯化物、硫酸盐、重金属等……
本章主要掌握各杂质检查的方法、原理、反应条件及试验注意点等!
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一、氯化物检查法
1、检查意义
氯化物极易引入,虽然微量氯化物对人体无害,但检查氯化物含量,可以考察药品的纯杂程度,也就是说,控制氯化物的量,可以提高或保证药品的纯度,因此,我们认为氯化物是一种“指示性杂质”。
2、检查原理和反应条件
原理:
方法:
黑色背景下,垂直向下观察,比浊
讲解:
纳氏管(介绍)
加硝酸作用:
为什么加硝酸,不加盐酸、硫酸或其他酸?
1、可消除SO32-、CO32-、PO43-、C2O42-、BO2-等杂质离子的干扰;
2、可加速氯化银沉淀的生成;
3、可改善氯化银浑浊的均一性,提高检查准确毒。
在50ml溶液中以含硝酸10ml为宜,过多会增大氯化银的溶解度而降低反应灵敏度。
试验注意点:
1、为了控制氯化银见光分解,应在暗处放置5min;
2、如供试品是碱性,应先中和为中性,再作检查;
3、如供试品中含I-、Br-,应先除去I-、Br-;
碘化银沉淀不溶于稀氨水,而氯化银沉淀可溶于稀氨水,然后可用碱恢复,再按常规检查氯化物;
Br-离子则可加入H2O2,氧化成Br2,然后蒸除。
4、如供试品中有KMnO4,加乙醇脱色后检查;
5、供试品如有颜色,则采用内消色法
如糖浆、中药制剂等
二、硫酸盐检查法
1、检查原理
白色浑浊
试剂:
BaCl2
标准溶液:
K2SO4溶液
酸:
HCl,盐酸
检查中所产生的浑浊程度与硫酸盐杂质的含量,硫酸钡微粒大小有关,所以应严格控制试验条件:
1、酸度:
规定50ml溶液中加入稀盐酸2ml,PH
1
2、BaCl2浓度:
25%BaCl2试液,产生的浑浊度较稳定
3、标准K2SO4溶液用量:
以1.0~5.0ml为宜,供试品取用量应相匹配
4、加入BaCl2试液后,应立即摇匀;
5、黑色背景下,从上而下观察。
三、硫化物检查法
1、检查原理
供试品中的硫化物与稀盐酸在80~90℃作用10min,生成硫化氢气体,与醋酸铅试纸作用生成黑色的硫化铅斑点,称为硫斑。
与标准硫化钠溶液比较,Na2S
2、仪器装置
D旋塞、E盖子之间有醋酸铅试纸
颈长:
18CM
3、试剂配制
醋酸铅试纸制备:
取醋酸铅10g→加新煮沸过的冷水溶解→加醋酸溶解→加新沸冷水至100ml→滤纸条浸湿后取出→100℃干燥,即得
新煮沸冷水:
为了防止水中少量的CO2、S2-等。
标准硫化钠溶液制备:
Na2S1g→加水200ml→测定后→稀释每1ml含硫5ug的标准溶液
为什么要测定后稀释:
因硫化钠易潮解,→所以要测定其实际含量
4、检查操作
→加水10ml、稀盐酸10ml→迅速装好导气管C
→80~90℃水浴10min→比较硫斑颜色
注意:
试验前导气管应事先装好醋酸铅试纸。
四、硒盐检查法
1、检查原理
有机药物→有机破坏→硝酸溶液吸收→盐酸羟胺还原
(氧瓶燃烧)
比较A供〈A标
试验注意点:
1、有机破坏完全,否则影响试验结果
2、显色剂二氨基萘易氧化,以新配制为宜
3、PH严格控制在2±0.2以内
4、反应时间应为100min
5、提取溶剂环己烷量必须一致
五、氰化物检查法
氰化物有剧毒,所以甲丙氨酯、苯妥英钠等药物应检查氰化物限量
检查方法有二种:
第一方法:
改进普鲁士蓝法
仪器装置如硫化物检查装置,不同之处在于将醋酸铅试纸改为碱性硫酸亚铁试纸
检查原理:
酸为弱酸:
酒石酸
亚铁氰根
取下试纸,加FeCl3+HCl,5min内不显绿色或蓝色
普鲁士蓝
如:
供试品中-〉5ug,就会出现绿色或蓝色。
试验注意点:
1、反应条件应为弱酸性,一般用酒石酸
2、小火加热微沸1min,保证H向上挥发
3、供试品如能分解产生-,则不能使用此法,如硝普钠
第二法:
气体扩散—三硝基苯酚锂法
仪器装置如P394-3
检查原理:
反应在室温下暗处放置过夜
异红紫酸锂,在500nm波长处有最大吸收
与标准K溶液比较
试验注意点;
1、溶液PH值应为2.45~8.40→不影响H的生成和扩散
2、溶液体积应为5ml
3、反应温度应为25℃,反应时间应为15小时
4、三硝基苯酚锂试液应为1ml,反应完全后,加水2ml稀释
5、做空白试验
六、铁盐检查法
1、检查原理
采用硫氰酸盐检查铁盐
红色可溶性硫氰酸铁配位化合物
标准铁盐溶液:
硫酸铁铵FeNH4(SO4)2.12H2O
2、反应条件
(1)、用稀盐酸调节酸性
在中性或碱性溶液中,三价铁离子易发生水解
棕色水合羟基铁离子
或
红棕色氢氧化铁沉淀
所以要调节酸性
一般:
50ml溶液中加稀盐酸4ml为宜
注意:
调节酸性可以使用其他酸,但不能使用氧化性酸,如HNO3,如果必须使用,则在使用后将硝酸除净。
原因:
1、因为硝酸可以破坏显色剂S-
2、亚硝酸与S-生成红色的亚硝酰硫氰化物(NOS),对结果测定有影响
(2)、加过量显色剂
此络合反应为可逆反应
加入过量显色剂,有利于反应完全,并且能消除Cl-干扰
一般:
50ml溶液中加3ml(1→100)显色剂
(3)、加氧化剂,过硫酸铵(NH4)2S2O8
作用:
1、氧化Fe2+→Fe3+
2、防止光线使硫氰酸铁还原或分解
(4)、Fe3+含10~50ug含量为宜
太深、太浅都不能用肉眼观察比较
(5)提取比色
供试管、标准管色调不同时,可采用提取比色,用正丁醇或异戊醇提取络合物,比色。
如:
检查枸橼酸钠中铁盐,为避免枸橼酸钠的干扰,加盐酸3ml使酸度提高,但酸度增加使硫氰酸铁所呈颜色变浅,故用正丁醇提取后比色,而枸橼酸钠则留在水层中不影响。
七、砷盐检查法
中国药典中砷检查法有二种
第一种:
古蔡氏法(药典中均用此法),第二种:
二乙基二硫代氨基甲酸银法(附录中收载,但不使用)
二种方法所采用的还原剂一样,反应时间、反应温度(25~40℃),45min都一样
区别在于显色剂使用不一样,结果比较方法也就不同。
一、古蔡氏法
1、仪器装置
仪器如硫化物检查法装置
不同点:
1
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