乳腺癌化放疗精准治疗指南.docx
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乳腺癌化放疗精准治疗指南
乳腺癌化放疗精准治疗指南
中日友好医院精准医学中心
首都医科大学附属北京妇产医院精准医学中心
2016年3月8日
本指南,结合《NCCN2015乳腺癌治疗指南》、PharmGKB及其他资料制定。
综合考虑了如何精准地增加辅助内分泌治疗、辅助化疗和辅助放疗的疗效,及如何尽量避免和干预治疗中的毒副作用。
乳腺癌精准治疗基因检测内容,分为:
辅助内分泌治疗基因检测组套、辅助化疗基因检测、辅助放疗基因组套。
在实际应用中,尚可从这些组套中,选测拟用药物对应的基因,以降低患者费用负担。
一、乳腺癌辅助内分泌治疗,基因检测组套:
6、8、10、33、243、244、245
药物
基因
基因中文名
编码
临床意义
他莫昔芬
06CYP2D6(2850C>T)
细胞色素氧化酶2D6
6
乳腺癌,PM者,抗雌激素效果最差,预后差;IM者,抗雌激素效果较差,预后也较差。
EM者,抗雌激素效果好,预后好。
08CYP2D6(100C>T)
细胞色素氧化酶2D6
8
10CYP2D6(1758G>A)
细胞色素氧化酶2D6
10
33SULT1A1(638G>A)
磺基转移酶1A1的638位点,代谢酶
33
乳腺癌,AA基因型的患者,代谢药物活性只有GG型的15%,药物易蓄积,代谢活性成分4-OH-他莫西芬的活性下降,患者总体生存率较GG型高。
GA基因型也比GG型高。
GG基因型者总体生存率最低。
阿那曲唑、来曲唑
244ESR1(454-397T>C)
雌激素受体基因
244
绝经后乳腺癌患者,使用来曲唑和阿那曲唑时,出现疼痛(includingjointpain,musclepain,bonepain,arthritis,diminishedjointfunction,orothermusculoskeletalproblems),244位点的CC和245位点的AA为风险基因型。
当244/245为(TT/AA,CT/AA,CC/GG,CC/AGandCC/AA)时,OR为3.151
245ESR1(453-351A>G)
雌激素受体基因
245
阿那曲唑
依西美坦
243MAP4K4(T>C)
有丝分裂原激活蛋白激酶4
243
ER或PR阳性的乳腺癌患者,243的T碱基者、242的T碱基者,,使用芳香化酶抑制剂阿那曲唑或依西美坦,骨质疏松和骨折风险增加。
二、乳腺癌辅助化疗,基因检测组套:
13、14、18、21、29、46、58、62、68、91、93、153、154、191、230、246
药物
基因
基因中文名
编码
临床意义
曲妥珠单抗(赫赛汀)
246FCGR3A(175A>C)
CD16a,靶点
246
AA、AC基因型者,使用赫赛汀,治疗应答下降,无进展生存期更短。
CC基因型者,治疗应答高,无进展生存期长。
紫杉醇、多西他赛
62ABCB1(3435T>C)
多耐药基因1的3435位点,药物转运体
62
TT和CT基因型,紫杉醇类治疗,血液毒性和神经毒性发生率高,疾病控制率和总的生存率,较CC基因型低。
13ABCB1(2677T>G)
多耐药基因1的2677位点,药物转运体
13
GG型,较TG和TT型,紫杉醇类治疗,抵抗风险增加。
14CYP1B1*3(C>G)
细胞色素氧化酶1B1的*3型,代谢酶
14
用于评估紫杉醇治疗后存活期。
野生型(Leu)CC型无进展生存率比CG和GG型高,突变纯和型(Val)GG型的预后较差。
(注:
14号基因,2通道是野生型,CC型;1通道是突变型,GG型)
58CYP3A5*3(G>A)
细胞色素氧化酶3A5的*3型
58
GG基因型,神经毒性的风险比AA基因型低50%。
GA型的神经毒性风险,也比AA型低。
91CYP2C8*3(7225G>A)
细胞色素氧化酶2C8的*3型
91
AA型神经毒性(22%)风险比GG型(8%)高(OR3.13)。
AA型临床完全应答率(55%)比GG型(23%)高(OR3.16)。
阿霉素/多柔比星
62ABCB1(3435T>C)
多耐药基因1的3435位点,药物转运体
62
TT/TC型比CC型,代谢产物浓度升高,生存率提高
191CYP2B6*9(516G>T)
细胞色素氧化酶2B6
191
TT基因型,五年生存率约55%,TG和GG型五年生存率约90%。
表阿霉素/表柔比星
21GSTP1(313A>G)
谷胱甘肽S转移酶基因1,代谢酶
21
表柔比星+环磷酰胺治疗乳腺癌,AA、AG型,与GG型比,应答好,毒副作用轻
14CYP1B1*3(C>G)
细胞色素氧化酶1B1的*3型,代谢酶
14
突变纯和型(Val)GG型和杂合CG型,应答比野生型(Leu)CC型好,但神经毒性的风险也较高。
(注:
14号基因,2通道是野生型,CC型;1通道是突变型,GG型)
62ABCB1(3435T>C)
多耐药基因1的3435位点,药物转运体
62
TT/TC型比CC型,代谢产物浓度升高,生存率提高
环磷酰胺
21GSTP1(313A>G)
谷胱甘肽S转移酶基因1,代谢酶
21
表柔比星+环磷酰胺治疗乳腺癌,AA、AG型,与GG型比,应答好,毒副作用轻
230SOD(Val9AlaT>C)
超氧化物歧化酶
230
环磷酰胺治疗乳腺癌,TT基因型,10年生存率高达69%;CT型为60%;CC型仅为45%。
68MTHFR(677C>T)
亚甲基四氢叶酸还原酶,代谢酶
68
TT基因型粘膜毒性和ADR比CT和CC型高;CT型毒性较低;CC型,副作用风险低。
TT、CT型的副作用风险,比CC型高7.1倍。
14CYP1B1*3(C>G)
细胞色素氧化酶1B1的*3型,代谢酶
14
CC基因型与GG基因型比,应答弱,神经毒性较低。
CT居中。
环磷酰胺+表柔比星+5-FU治疗乳腺癌。
5-FU、卡培他滨
18DPYD*2A(476002G>A)
二氢嘧啶脱氢酶*2A型,代谢酶
18
1、*2A的GG基因型、*13的TT基因型、2846的TT基因型:
DPD活性正常,5-FU、卡培他滨、替加氟使用标准剂量
2、*2A的GA基因型、*13的GT基因型、2846的AT基因型:
DPD活性减少30%-70%,易出现氟嘧啶药物中毒,5-FU、卡培他滨、替加氟起始剂量至少减少50%
3、*2A的AA基因型、*13的GG基因型、2846的AA基因型:
DPD完全失活,禁用5-FU类药物,换用其他药物
(注:
154基因,1通道为A,突变基因;2通道为T,正常基因)
153DPYD*13(1679T>G)
二氢嘧啶脱氢酶*13型,代谢酶
153
154DPYD(2846T>A)
二氢嘧啶脱氢酶2835位点,代谢酶
154
93MTHFR(1298A>C)
亚甲基四氢叶酸还原酶1298位点,代谢酶
93
CC基因型与AA型比,粘膜毒性、肝毒性风险更高。
CA基因型毒性风险也比AA型的高。
AA基因型毒性风险最低。
风险高者,疗效也高。
68MTHFR(677C>T)
亚甲基四氢叶酸还原酶,代谢酶
68
TT基因型粘膜、肝毒性毒性和ADR比CT和CC型高;CT型毒性较低;CC型,副作用风险低。
TT、CT型的副作用风险,比CC型高7.1倍。
风险高者,疗效也高。
综合677和1298判断5-FU的应答。
21GSTP1(313A>G)
rs1695
谷胱甘肽S转移酶基因1,代谢酶
21
AA基因型,治疗应答差,毒副作用大。
AG基因型,居中。
GG基因型,治疗应答好,毒副作用低。
卡铂、顺铂
29XRCC1(1196T>C)
X射线修复缺陷基因1
29
CC:
增加生存率和应答,增加中性粒细胞减少的风险,但神经毒性风险降低。
CT、TT:
降低生存率,粒细胞减少风险低。
46ERCC1(18191871A>G)
切除修复交叉互补基因1
46
AA、AG:
增加肾毒性,降低生存率,弱应答
GG:
肾毒性低,生存率高,应答较好
21GSTP1(313A>G)
谷胱甘肽S转移酶基因1,代谢酶
21
GG型血液毒性风险最低、疗效最好
AG型其次,有一定血液毒性
AA基因型,血液毒性风险最高,铂类治疗,应答最差
62ABCB1(3435T>C)
多耐药基因1的3435位点,药物转运体
62
TT基因型者,淋巴结转移的风险较低,生存率较高,
CT型较CC型转移风险低,生存率较高。
CC型,转移风险最高,生存率最低。
68MTHFR(677C>T)
亚甲基四氢叶酸还原酶,代谢酶
68
TT基因型,治疗应答和粘膜毒性等ADR比CT和CC型高;(应同时使用VB12、含蛋氨酸的复方氨基酸、重组人表皮生长因子等,保护口腔粘膜。
若有腹泻,对应处理)
CT型应答和毒副作用较低;
CC型,治疗应答和副作用风险均低。
甲氨蝶呤
62ABCB1(3435T>C)
多耐药基因1的3435位点,药物转运体
62
CC型,MTX浓度相对较低,肝毒性、血液毒性风险较低。
初始剂量:
正常。
然后,根据患者反应,进一步调整
CT型,MTX浓度较高,肝毒性风险增加4.32倍,粘膜毒性风险高1.16倍。
初始剂量:
减少~20%。
然后,根据患者反应,进一步调整
TT型,MTX浓度较高,肝毒性风险增加8.62倍,血液毒性风险增加1.88倍,粘膜毒性风险高1.3倍。
初始剂量:
减少~40%。
然后,根据患者反应,进一步调整
68MTHFR(677C>T)
亚甲基四氢叶酸还原酶,代谢酶
68
TT基因型粘膜毒性和ADR比CT和CC型高;CT型毒性较低;CC型,副作用风险低,可用较高剂量。
93MTHFR(1298A>C)
亚甲基四氢叶酸还原酶,代谢酶
93
CC基因型,粘膜毒性和ADR比AC和AA型高。
AC型毒性较低。
AA型毒性低,患者甚至可使用较高剂量,以获得较好疗效。
需要将677与1298位点结合起来综合判断
三、乳腺癌辅助放疗,基因检测组套:
21、29、94
治疗
基因
基因中文名
临床意义
乳腺癌放疗
21GSTP1(>G)
谷胱甘肽S转移酶基因1
AG、GG,纤维化的风险OR比AA型高2.75倍。
AG、GG型,2-3级纤维化的发生率68.3%。
AA型,2-3级纤维化的发生率31.7%。
94TNF-α(308G>A)
肿瘤坏死因子基因308位点
A基因型,与AG和GG型相比,放疗后纤维化及其他损伤的OR为2.6-4.0。
2036例乳腺癌患者,放疗后纤维化评分:
GG–0.054、GA0.108、AA0.421
29XRCC1(1196T>C)
X射线修复缺陷基因1
乳房纤维化发生率,CC型比AA型,HR高2.03倍
四、乳腺癌简介
乳腺癌是妇女中常见的恶性肿瘤,全世界每年约有120万妇女患乳腺癌。
乳腺癌的生长发展与雌激素的关系早被临床所重视,ER(雌激素受体)PR(孕激素受体)是与乳腺癌密切相关的二种激素受体,了解ER、PR具有以下意义:
1、估计乳腺癌的预后。
任何组织分化均包括了形态与功能两个方面,ER与PR为具有特定功能的蛋白质,分化高或差功能亦高或差,此即提示ER、PR阳性者预后较好,阴性者预后较差的理论依据。
文献报告高分化乳腺癌96.9%ER阳性,即低分化的仅17.7%阳性,腋窝淋巴结无转移者ER阳性占66.7%,而腋窝淋巴结有转移者ER阳性46.6%,一般认为ER阳性者复发率低,生存率高
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