药物动力学模型数学建模.docx
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药物动力学模型数学建模
药物动力学模型
一般说来,一种药物要发挥其治疗疾病的作用,必须进入血液,随着血流到达作用部位。
药物从给药部位进入血液循环的过程称为药物的吸收,而借助于血液循环往体内各脏器组织转运的过程称为药物的分布。
药物进入体内以后,有的以原型发挥作用,并以原型经肾脏排出体外;有的则发生化学结构的改变-称为药物的代谢。
代谢产物可能具有药理活性,可能没有药理活性。
不论是原型药物或其代谢产物,最终都是经过一定的途径(如肾脏、胆道、呼吸器官、唾液腺、汗腺等)离开机体,这一过程称为药物的排泄。
有时,把代谢和排泄统称为消除。
药物动力学(Pharmacokinetics)就是研究药物、毒物及其代谢物在体内的吸收、分布、代谢及排除过程的定量规律的科学。
它是介于数学与药理学之间的一门新兴的边缘学科。
自从20世纪30年代Teorell为药物动力学奠定基础以来,由于药物分析技术的进步和电子计算机的使用,药物动力学在理论和应用两方面都获得迅速的发展。
至今,药物动力学仍在不断地向深度和广度发展。
药物动力学的研究方法一般有房室分析;矩分析;非线性药物动力学模型;生理药物动力学模型;药物药效学模型。
下而我们仅就房室分析作一简单介绍。
为了揭示药物在体内吸收、分布、代谢及排泄过程的定量规律,通常从给药后的一系列时间⑴采取血样,测定血(常为血浆,有时为血清或全血
)中的药物浓度(C);然后对血药浓度一一时间数据数据(C——t数据)进行分析。
室模型
最简单的房室模型是一室模型。
采用一室模型,意味着可以近似地把机体看成一个动力学单元,它适用于给药后,药物瞬间分布到血液、其它体液及各器官、组织中,并达成动态平衡的情况。
下面的图
(一)表示几种常见的给药途径下的一室模型,其中C代表在给药后时间t的血药浓度,V代表房室的容积,常称为药物的表观分布容积,K代表药物的一级消除速率常数,故消除速率与体内药量成正比,D代表所给刘剂量。
图(a)表示快速静脉注射一个剂量D,由于是快速,且药物直接从静脉输入,故吸收过程可略而不计;图(b)表示以恒定的速率K,静脉滴注一个剂量D;若滴注所需时间为T,则K=D/To图(c)表示口服或肌肉注射一个剂量D,由于存在吸收过程,故图中分别用F和心代表吸收分数和一级吸收速率常数。
1.快速静脉注射
在图(町中所示一室模型的情况下,设在时间t,体内药物量为x,则按一级消除的假设,体内药量减少速率与当时的药量成正比,故有
dt
下列方程:
(5.1)
快速静脉注射
恒速静脉滴注
\心
口服或肌肉注射
f]k°
O
0
O
1
K
1K
1K
▼
(a)
(b)
(c)
图
(一)
初始条件为t=0,x=0,
容易解得
x=DeKt
(5-2)
注意到房室的容积为V,故c=x/V;记t=0时血药浓度为C。
,因此C0=D/V,则有
C=CQe~Kl(5.3)
这就是快速静脉注射(简称静注)一个剂量D时,符合一室模型的药物
及其血药浓度随时间递减的方程。
对方程3两边取对数得
lnC=lnC()—A7
这表明在一室模型的情况下,将实测的c_t数据在以t为横轴,InC为纵轴的坐标系上作图,各个数据点应呈直线散布趋势。
据此,用图测法或最小二乘法拟合一条直线,其斜率为K,截距为InC。
,于是K和C°便可求得。
当然,如果数据点的散布明显地不是呈直线趋势,则可断言不宜采用一室模型来解释该药物在快速静脉注射时的体内
动力学过程。
在实际应用中,表征药物消除快慢常用的参数是生物半衰期,记为
tg它是指药物浓度降至原定值的一半所需的时间。
在方程(3)中令
t="/2,C=C0/2,可得
(5.4)
可见半衰期是常数,且与消除速率常数成反比。
例如,给一名志愿者一次静脉注射某药物lOOmg,测得给药后
一些时刻的血药浓度见下表,和在坐标系上作出各数据点,它们是呈直线散布趋势,故可采用一室模型。
一次静注lOOmg所得数据
t(h)
C(“g/〃〃)
InC
tlnC
r
0.5
5.52
1.7084
0.8542
0.25
2
5.42
1.6901
33802
4
3
5.32
1.6715
5.0144
9
6
4.80
1.5686
9.4117
36
12
4.10
1.4110
16.9318
144
24
2.94
1.0784
25.8818
576
47.5
9.1280
61.4741
769.25
如用最小二乘法拟合如下的直线方程
\nC=a-\-bt(5.5)
利用实测的C一t数据计算直线斜率和截距的公式为:
士EInC,
E<|fc*nC;
/-I八上1
n口-1=1
QCi为
Hf=li=l
(5.6)
其中n为C—t数据点的个数。
将上表中的有关数据代入(6)式得
b=-0.02744a=1.7386
于是,拟合数据点的直线方程为
lnC=1.7386-0.02744
与方程(4)对照,便得C。
和K的估计值为
Q=5.689fJLg/ml,K=0.0274L
进而,可得该药物的生物半衰期勺/2和表观分布容积v为
2•恒速静脉滴注在图(b)所示一室模型的情况不,体内药量x随时间t变化的微分方程如下:
dx
(5.7)
It
在初始条件x=0之下,可得其解为
(5.8)
其中0 利用x=VC,由(8)式 得 C=“\-e~K,(59) VK(丿 这就是恒速静脉滴注期间,符合一室模型的药物浓度随时间递增的方程。 假如t=T时,所给剂量D滴注完毕,则此后的血药浓度便按静 注射时的规律下降(如图二), 不过此时初始浓度为K()1一€kt/VK,故滴注停止后的c一 t方程(为区别起见,特记为C如下: (5」0) 由此可见,我们可以从滴注停止后测得°—『数据,求得K和 V的估计值(心和T皆已知) 假如滴注总是持续进行,则由(10)式可知,血药浓度将趋于一个极限,记作 c”=[im冷i—八令(5.ii) 这个血药浓度称为稳态浓度,又称坪水平。 记在时刻t的血药浓度达到坪水平的分数为A-则有 -0.693r (5.⑵ zl/2 可见达到稳态的快慢取决于消除速率常数K或半衰期,与滴注速率K无关。 例如,当滴注持续时间等于5倍半衰期时,由(12)式算得L=0.969,此时血药浓度约为坪水平彻97%。 3.口服或肌肉注射 在图(c)所示一室模型的情况下,设在时刻t,体内药量为x,吸收部位的药量为"a,则可建立如下的微分方程组 -=Kixt-Kx (5」3) dt… dx,” ——=K(x,dt… 在初始条件t=0,£=FD,x=0ZF,可解得 K-K (5」4) 从而血药浓度随时间变化的方程为 (5.15) M=KaFD/VKa—K,则上式可写为 (5」6) 在通常情况下,吸收比消除快的多,即K“》K,故对于足够 大的t,血药浓度实际上是时间的单项指数函数,为区别起见,记为 C*=Me~Kt(5.17) 或lnC'lnM—A7(5.18) 据此可得K和M的估计值,然后计算足够大的t之前各个实测 浓度与按(5」7)式推算的C水与c值之差称为“剩余浓度”Cr: cm严©.⑼ 或InCr=InM-Kat(5.20) 据此可得K的估计值。 上述这种估计消除和吸收速率常数的方法称为剩余法。 (二)二室型 二室模型是从动力学角度把机体设想为两部分,分别称为中央室和周边室。 中央室一般包括血液及血流丰富的组织(如心、肝、肾等),周边室一般指血液供应少,药物不易进入的组织(如肌肉、皮肤、某些脂肪组织等)。 在快速静注的情况下常见的二室模型如图4-2所示。 D; 图中%代表中央室的容积,Vo代表药物从中央室消除的一级速率常数,*12和*21分别代表药物从中央室到周边室和反方向的一级转运速率常数,其余符号同前。 设在时刻t,中央室和周边室中的药物量分别为州和勺,则可写出下列微分方程组: (5.14) 在初始条件=D,x2=°之下,可解得 (5.15) 其中a和B由下列关系式决定: (5.16) a+0二k、°+k\°+k“aP—*10^21 由于西=%c,故描述.血药浓度随时间变化的方程为 Q(a_幺21)-atD(g-0)-pt Cxw+wr r(—0)V,(a-Z? ) (5.17) 令A=D(a-緒)/%(a-0),3W0)/K(a-0) 则有C=Ae~al+Be~pl(4.18) 根据(4.18)式,利用实测C——t数据,用剩余法或电子计算机作曲线拟合,可得a、B、及A、B的值,而后按下列公式计算模型 参数: D A+B A/3+Ba A+B kg X\2 (4.⑼ =a+^-kw-k2[ 这组公式不难从(4.17)、(4.18)式及A、B的定义导出。 (三)多次给药 在临床药物治疗中绝大多数药物都需要多次给药,以使血药浓度在足够长的一段时间内处于安全,有效的治疗范围。 因此,认识多次给药下血药浓度的变化规律是拟订合理的给药方案的基础。 这里,我们只讨论一室模型多次重复静活的情况。 假定某药在快速静注下,符合一室模型的动力学规律,那末,每隔一段时间T,静注一个剂量D时,血药浓度C随时间t将如何变化呢? 静注第一剂后,C—t关系为 其中Co=D/V,O ,最低浓度为Coe~kr,记为 (Ci)„ux=Co(G)min=kr 不难理解,静注第二剂后,则有 (叽7+»叫(1+才) G)釘(°2)唤严心(1+严)严 静注n剂后,就有 +•••+£ (1-< =G) 1 q-Kt 1—— c丿 -(”一1旳 (5.21) (5.22) 由此可知,重复静注n剂后,血药浓度随时间的变化规律为 0 (5.23) 最高和最低稳态浓度分别为 (5.25) Cn= D (5.26) 假如n充分大,使血药浓没达到稳态,那么,对(5.22)式取nf8的极限,使得稳态浓度的变化规律为 (5.24) C() 在一个给药间隔时间内,平均稳在浓度为 ro (5.27) 1T(c^=-[ c0X 图4-4表示每隔6小时重复静注一个剂量D产生的C——t曲线 v必bo72tCk) 每關6小时重注剂盪D的C-七曲蚊 最后,我们举一个实例。 卡那霉素的治疗血药浓度范围通常为1°-25%/m/o假定该药在其个病人的生物半衰期为3小时,表观分布容积为15/,试问多次重复静注方案应该怎样? 首先,注意到最高和最低稳态浓度依赖于给药方案((D和丫),两 者之比为£紅,故有 从而得 (5.28) 然后,将卡那霉素有效治疗范围的上、下限分别定为经多次给药所要达到的最高和最低稳态浓度,并将己知值代入(5.28)式得 丄华] 0.693110 =3.994. «4(/? ) 最后利用(5.25)式、(5.26)式计算剂量: (-兰艺x397) D=V(\-e-Kr)(Cx)mM=\51-e3'x25=225(哗) \丿 于是,新需的给药方案是每隔4小时静注卡那霉素225mgo (注: 可编辑下载,若有不当之处,请指正,谢谢! )
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