慢性乙型肝炎防治指南更新版解读.docx

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慢性乙型肝炎防治指南更新版解读

慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版解读

一、总体印象：

与2005年指南比较，2010年更新版表达更简洁，条理更清晰，对抗病毒治疗和核苷（酸）类似物耐药更重视，对特殊情况的处理更具临床操作性。

尽管也有缺点，但瑕不掩瑜。

二、大致内容：

2010年更新版目录共有19章节，2005年指南为21章节。

绝大部分章节编排沿用了2005年指南的顺序，前10章节完全相同。

删除了原来的第11章节“抗病毒治疗应答”，改为附件2“抗病毒治疗应答相关名词解释”。

删除了原来的第16章节“关于联合治疗”。

删除了原来的第20章节“抗病毒治疗的药物选择和流程”，并修改了附件3“慢性乙型肝炎治疗一般流程图”予以替代。

将原来第17章节“抗病毒治疗的推荐意见”中的第8条“其他特殊情况的处理”独立成章为2010年更新版的第16章节“特殊情况的处理”。

三、细节变动（以2010年更新版章节为序）：

1.病原学：

2010更新版更为简洁，删除了2005年指南中“HBV含４个部分重叠的开放读码框（ORF）”、“前C区和基本核心启动子（BCP）的变异”“P基因变异”等描述，尤其是P基因变异的描述，与现在的认识相距甚远，删除比较合适。

关于基因型，2010年更新版指出HBV已发现有A~I9个基因型，2005年指南中是8个基因型。

并指出“在我国以C型和B型为主。

HBV基因型和疾病进展和干扰素α治疗效果有关”。

2.流行病学：

2010更新版的亮点是加入了2006年我国乙型肝炎流行病学调查的结果，“我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%，5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%。

据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例”，2005年指南中广为传播的“一般人群的HBsAg阳性率为9.09%”就此成为历史。

2010年更新版明确指出“HBV是血源传播性疾病”、“HBV不经呼吸道和消化道传播”，虽然文字内容与2005年指南无差别，但态度更坚决，有利于对公众的科普宣传和反对乙肝歧视。

3.自然史：

2010年更新版最大的变化在于“婴幼儿期HBV感染的自然史”，划分为4个期，即“免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低（非）复制期和再活动期”，与2005年指南比较，加入了“再活动期”。

这个改动相当重要，在接下来的定义中，将再活动期与“HBeAg阴性慢性乙型肝炎”联系起来，凸显了“HBeAg阴性慢性乙型肝炎”的重要性。

2010年更新版关于肝硬化和原发性肝细胞肝癌危险因素的描述，较2005年指南更为清晰。

4.预防：

2010年更新版比较大的变化，是关于乙型肝炎疫苗预防。

在接种对象中较2005年指南增加了“15岁以下未免疫人群”，与政策遥相呼应。

对免疫功能低下或无应答者的处理，2010年更新版更具操作性，明确提出“应增加疫苗的接种剂量（如60μg）和针次”，“对3针免疫程序无应答者可再接种3针，并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可接种一针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗”。

5.临床诊断：

2010年更新版的临床诊断完全沿用2005年指南。

有趣的是关于“代偿期肝硬化”和“失代偿期肝硬化”的描述略有不同，在“失代偿期肝硬化”中，删除了2005年指南中“多有明显的肝功能失代偿，如血清白蛋白＜35g/L，胆红素＞35μmol/L，ALT和AST不同程度升高，凝血酶原活动度（PTA）<60%”这一段话，这与丁香园感染版前一阶段关于失代偿期肝硬化的探讨相映成趣。

6.实验室检查：

2010更新版中“生物化学检查”、“HBV血清学检测”内容无更改，个人以为这是很大的缺陷，近几年“HBsAg定量”、“HBeAg半定量”的研究很多，对临床的影响巨大，尽管有些文献尚有争议，但也应在指南中得到应有的体现，而且，在2010更新版的干扰素治疗中，又突然提到“有研究表明，在PEGIFN-a2a治疗过程中，定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好预测作用”，做为完整的指南，在实验室检查这一部分缺乏铺垫。

2010更新版关于“HBVDNA定量检测”，提出“HBVDNA的检测值可以国际单位（IU）/mL或拷贝/mL表示”，这是个亮点，但接着又说，“根据检测方法的不同，1IU相当于5.6拷贝”，解释有些太简单，具体的缘由，感兴趣的朋友可参考yangruifeng103站友在感染版的发帖。

7.影像学诊断：

2010更新版的亮点是在“影像学检查的主要目的”中，增加了“了解有无肝硬化”，突出了肝硬化在肝病进程中的重要性。

而且，2010更新版增加了有关“肝脏弹性测定（hepaticelastography）”的内容，并指出了其优势和测定值的影响因素。

8.病理学诊断：

2010年更新版提出了“肝组织活检的目的”，是“评估慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答”。

并指出“慢性乙型肝炎的组织学诊断内容包括有病原学、炎症坏死活动度及肝纤维化的程度”。

9.治疗的总体目标：

2010年更新版在“慢性乙型肝炎治疗的总体目标”中，再次强调了“最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间”，删除了2005年指南中“或消除HBV”的字样。

在“慢性乙型肝炎治疗”中，增加了“抗氧化”字样，仍然强调了“抗病毒治疗是关键”。

10.抗病毒治疗的一般适应证：

2010更新版中该章节的描述颇有临床指导价值，其中的亮点是“对持续HBVDNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗”，包括“

（1）对ALT大于正常上限且年龄>40岁者，也应考虑抗病毒治疗（III）。

（2）对ALT持续正常但年龄较大者（>40岁），应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学显示KnodellHAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2，应积极给予抗病毒治疗[59]（II）。

（3）动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗（III）”尽管证据等级没有随机对照临床试验的支持，但毕竟给临床实践指出了方向，这一点，确实指南了。

当然，2010年更新版中在该章节中出现了数字上的错误，将“HBVDNA≥105拷贝/ml和HBVDNA≥104拷贝/ml”都“相当于2000IU/mL”了，相信是编辑校对的失误，印刷版会更正的。

11.干扰素治疗：

2010年更新版指出“我国已批准普通干扰素?

（2a，2b和1b）和聚乙二醇化干扰素?

（2a和2b）用于治疗慢性乙型肝炎”。

在“干扰素抗病毒疗效的预测因素”中，2010更新版中关于“下列因素者常可取得较好的疗效”，由2005年指南的8条增加为10条，新增加的2条为“（9）HBV基因A型”和“（10）治疗12或24周时，血清HBVDNA不能检出（II）”，在原有的第6条增加了“肝组织炎症坏死较重”字样。

指出，“治疗前ALT、HBVDNA水平和HBV基因型，是预测疗效的重要因素”。

与2005年指南比较，对基因型似乎更加重视，可惜大多医院并不开展HBV基因型检测。

2010年还增加了一句，“有研究表明，在PEGIFN-a2a治疗过程中，定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好预测作用”，与2010年干扰素治疗共识对“定量检测HBsAg水平或HBeAg水平”的重视大相径庭。

在“干扰素的不良反应及其处理”中，2010年更新版将2005年指南的“一过性骨髓抑制”改为“一过性外周血细胞减少”，似乎更符合实际，毕竟，外周血细胞减少不等同于骨髓抑制。

而且，对粒细胞减少的处理意见也不同，2010年更新版指出“中性粒细胞绝对计数≤0.75×109/L和（或）血小板<50×109/L，应降低IFN-α剂量；1~2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。

如中性粒细胞绝对计数≤0.5×109/L和（或）血小板<30×109/L，则应停药”，显然比2005年指南标准要低，说明干扰素治疗的经验更为成熟，专家们的胆子也更大了。

12、核苷（酸）类似物治疗

该章节变化极大，最主要的原因是5年来又有新的核苷（酸）类似物上市，而且，关于核苷（酸）类似物治疗的文献和观点层出不穷，5年的时间，的确不短啊，美国、欧洲、亚太指南屡屡更新，做为肝炎大国，中国指南仅仅更新1次，似乎说不过去，当然，专家们太忙，我们也要理解。

2010年更新版指出“目前已应用于临床的抗HBV核苷（酸）类似物药物有5种，我国已上市4种”。

然后就5种药物的临床试验做了介绍，其中替比夫定和替诺福韦酯是2005年尚未上市的药物，大家对这些药物都已经很熟悉了，不再赘述。

2010更新版该章节的亮点是关于“核苷（酸）类似物治疗的相关问题”，是新增加的章节。

其中，第3条“预测疗效和优化治疗”，指出“除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率”，即“路线图概念”，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBVDNA监测结果给予优化治疗。

同时指出“各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。

而且，对于应答不充分者，采用何种治疗策略和方法更有效，尚需前瞻性临床研究来验证”，对临床思路有帮助。

第4条“密切关注患者治疗依从性问题”和第5条“少见、罕见不良反应的预防和处理”也很重要，尤其是第5条，在目前恶劣的临床环境中，必不可少。

该条指出“核苷（酸）类似物总体安全性和耐受性良好，但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生，如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等，应引起关注。

建议治疗前仔细询问相关病史，以减少风险。

对治疗中出现血肌酐、CK或乳酸脱氢酶明显升高，并伴相应临床表现者如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症的患者，应密切观察，一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等，应及时停药或改用其它药物，并给予积极的相应治疗干预”，大家在临床工作中不可不慎，任何药物都是有风险的，切记。

13、免疫调节治疗

2010年更新版指出“免疫调节治疗有望成为治疗慢性乙型肝炎的重要手段”，2005年指南的描述则是“免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一”，回首一看，恍若时间倒流。

免疫治疗是重要，教科书这么说，王福生教授的文章也这么写，可到如今也没有1个拿得出手的免疫调节药物。

胸腺肽α1的研究多年来也没有看到什么进展。

抽空，继续学习一下lihai1999版主的免疫学笔记。

希望将来免疫治疗“有望”成为慢性乙型肝炎的治疗手段。

14.中药及中药制剂治疗

2010年更新版对中药治疗惜字如金，把2005年指南中提到的唯一的中药制剂“苦参素”也删除了，看来的确需要进一步验证。

15.抗病毒治疗推荐意见

2010年更新版共有6条推荐意见，与2005年有相当大的变动。

第

（一）条：

慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者，2010年更新版首先指出“慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗”，同时指出“应每3~6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，若符合抗病毒治疗适应证，可用IFN-?

或核苷（酸）类似物治疗（Ⅱ-2）”，特别对“年龄>40岁，特别是男性或有HCC家族史者，即使ALT正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗”。

第

（二）条：

HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，2010年更新版指出“普通IFN-?

3~5MU，每周3次或隔日1次，皮下注射”，2005年指南的剂量是“5MU”，看来剂量不是越大越好，感染版关于干扰素的很多讨论也涉及到此点。

与2005年指南不同是，“普通IFN-?

如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物”，增加了联合治疗这个方法。

对于聚乙二醇IFN-a2a和聚乙二醇IFN-a2b，则都指出“疗程1年（I）。

具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整”。

核苷类药物的疗程则以拉米夫定为代表，指出“在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药[84]（II）”，与2005年指南相同，但2010年同时指出“延长疗程可减少复发”。

第（三）条HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，2010年更新版指出“此类患者复发率高，疗程宜长。

最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷（酸）类似物治疗”。

普通IFN-?

和聚乙二醇IFN-a2a疗程均“至少1年。

具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整”。

拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定“疗程应更长：

在达到HBVDNA低于检测下限、ALT正常后，至少在巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药[76]（II）。

由于停药后复发率较高，可以延长疗程”。

第（四）条代偿期乙型肝炎肝硬化患者，2010年指南显然比2005年指南更积极，指出“HBeAg阳性者的治疗指征为HBVDNA≥104拷贝/mL，HBeAg阴性者为HBVDNA≥103拷贝/mL，ALT正常或升高”，HBVDNA的标准较2005年指南降低了1个log级，提出“因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷（酸）类似物治疗，其停药标准尚不明确”。

第（五）条失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，2010年指南指出“对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBVDNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗”，语气更加肯定，同时也强调了“知情同意”。

2010年指南还指出“因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷（酸）类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷（酸）类似物（II－2）”，看来，拉米夫定要逐步推出肝硬化治疗的舞台了。

第（六）条核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗，是全新的一条。

2010年更新版中的提到这5点，都很重要，“1.严格掌握治疗适应证：

对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者（如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期），特别是当这些患者＜30岁时，应当尽量避免使用核苷（酸）类似物治疗。

2.谨慎选择核苷（酸）类药物：

如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。

3.治疗中密切监测、及时联合治疗：

定期检测HBVDNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。

对合并HIV感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗。

4.一旦发现耐药，尽早给予救援治疗：

对于接受拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBVDNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗，抑制病毒更快、耐药发生较少、临床结局较好。

关于其他药物耐药患者的治疗临床研究相对较少，有关的治疗推荐意见主要根据体外研究结果。

对于替比夫定、恩替卡韦发生耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。

对于阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、替比夫定联合治疗；对于未应用过其它核苷类似物者，亦可换用恩替卡韦。

对于核苷（酸）类发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗，但应避免替比夫定和PEG-IFN联合应用，因为可导致外周神经肌肉疾病。

5.尽量避免单药序贯治疗：

有临床研究显示，因对某一核苷（酸）类发生耐药而先后改用其它苷（酸）类药物治疗，可筛选出对多种苷（酸）类耐药的变异株。

因此，应避免单药序贯治疗”。

建议大家对这6条重点学习。

个人以为，关于救援治疗，写的有些单薄，EASL指南写的更好一些。

16.特殊情况的处理：

2010年更新版共列举了10种特殊情况，这10种特殊情况独立成章，显然，意味着指南制定者对此高度重视，对临床工作指导意义重大，个人以为，该章节是2010年更新版的精华所在，建议大家仔细研读。

尤其是第（三）条至第（七）条，及（九）、（十）条，写的很好，原文如下：

“（三）应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者

对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，应常规筛查HBsAg；若为阳性，即使HBVDNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷（酸）类似物。

对HBsAg阴性、抗HBc阳性患者，在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物（特别是针对B或T淋巴细胞单克隆抗体）治疗时，应密切监测HBVDNA和HBsAg，若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗[105]。

在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定停药时间（II-1,II-3）：

（1）对于基线HBVDNA＜2000IU/mL的患者，在完成化疗或免疫抑制剂治疗后，应当继续治疗6个月（Ⅲ）；

（2）基线HBVDNA水平较高（＞2000IU/mL）的患者，应当持续治疗到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同样的停药标准（Ⅲ）。

（3）对于预期疗程≤12个月的患者，可以选用拉米夫定（Ⅰ）或替比夫定（Ⅲ）。

（4）对于预期疗程更长的患者，应优先选用恩替卡韦或阿德福韦酯（Ⅲ）。

（5）核苷（酸）类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应予以高度重视。

（6）干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用。

（四）HBV/HCV合并感染患者的治疗

对此类患者应先确定是那种病毒占优势，然后决定如何治疗。

如患者HBVDNA≥104拷贝/mL，而HCVRNA测不到，则应先治疗HBV感染。

对HBVDNA水平高且可检测到HCVRNA者，应先用标准剂量聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗3个月，如HBVDNA无应答或升高，则加用拉米夫定或恩替卡韦或阿德福韦酯治疗。

（五）HBV和HIV合并感染患者的治疗

对于符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗标准的患者应当实施治疗（Ⅲ）。

对一过性或轻微ALT升高（1~2×ULN）的患者，应当考虑肝活检（Ⅱ-3）。

对于未进行HAART治疗和近期不需要进行HAART治疗的患者（CD4＞500／mm3），应选用无抗HIV活性的药物进行抗乙型肝炎病毒治疗，例如聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯。

对于正在接受有效HARRT治疗的患者，若HARRT方案中无抗乙型肝炎病毒药物，则可选用聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯治疗（Ⅱ-3）。

对于拉米夫定耐药患者，应当加用阿德福韦酯治疗（Ⅲ）。

当需要改变HAART方案时，除非患者已经获得HBeAg血清转换、并完成了足够的巩固治疗时间，不应当在无有效药物替代前就中断抗乙型肝炎病毒的有效药物（Ⅱ-3）。

（六）乙型肝炎导致的肝衰竭

由于大部分急性乙型肝炎呈自限性经过，因此不需要常规抗病毒治疗。

但对部分重度或迁延、有重症倾向者，应该给予抗病毒治疗（III）。

HBV感染所致的肝衰竭，包括急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭，只要HBVDNA可检出，均应使用核苷（酸）类似物抗病毒治疗[106]（III）。

（七）乙型肝炎导致的原发性肝细胞癌（HCC）

初步研究显示，HCC肝切除术时HBVDNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一[107]，且抗病毒治疗可显著延长肝癌患者的生存期[108]，因此，对HBVDNA阳性的非终末期HCC患者建议应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗。

”

（九）妊娠相关情况处理

育龄期女性慢性乙型肝炎患者，若有治疗适应症，未妊娠者可应用干扰素或核苷（酸）类似物治疗，并且在治疗期间应采取可靠措施避孕（I）。

在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者，若应用的是拉米夫定或其它妊娠B级药物（替比夫定或替诺福韦），在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下，治疗可继续。

妊娠中出现乙型肝炎发作者，视病情程度决定是否给予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊，患者签署知情同意书的情况下，可以使用拉米夫定，替比夫定或替诺福韦治疗（III）。

（十）儿童患者

对于12岁以上（体重≥35kg）慢性乙型肝炎患儿，其普通IFN-?

治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似[53]，剂量为3~6MU/m2，最大剂量不超过10MU/m2（Ⅱ）。

在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗，或阿德福韦酯[109]。

17、抗炎、抗氧化和保肝治疗

2010更新版加入了“抗氧化”字样，同时，在药物里面增加了“多不饱和卵磷脂制剂”，删除了联苯双酯。

个人以为，“双环醇”也大可删除。

18.抗纤维化治疗

与14章节一样，意思没变，字数减少了。

19.患者随访