硫普罗宁生产设备在线清洁验证方案.docx
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硫普罗宁生产设备在线清洁验证方案
硫普罗宁
生产设备在线清洁验证方案
文件编号:
TH-YZ-QJ-00400
南阳市天华制药有限公司
硫普罗宁
生产设备在线清洁验证方案
一、概述:
原料药的精制是在精烘包车间内进行的,粗品在脱色釜的溶剂中脱色,用脱碳过滤器除去活性炭后,通过料液管道进入结晶釜,经过结晶、分离、烘干、粉碎、混合和包装等步骤成为成品。
根据药品GMP的要求,在每次更换品种、批号或生产工序完成后,都要严格按照制定的清洁规程对设备及附件进行清洁,以去除设备表面可见及不可见物质。
二、验证目的:
生产设备按规定的清洗程序进行清洗后,能够始终如一地达到预定的清洁标准,使用该设备生产产品时没有来自上批产品及清洗过程所带来污染的风险,从而给用户提供安全、纯净、有效的原料药产品,以确保生产设备的清洁度符合GMP要求。
三、验证范围
硫普罗宁生产线精烘包设备。
设备清单如下:
脱色釜K3000L
脱碳过滤器4m2
料液管道
结晶釜K2000L
成品离心机PSD/LS10
双锥真空干燥机LXA-500L
颗粒机YK-160
双锥混合机GSZ-2000
四、验证人员及培训
1验证小组名单及职责
验证小组成员
工作职责
组长
刘明兴
负责验证的组织工作
副组长
张炜
负责验证过程的具体实施工作、验证方案、验证报告的起草、验证记录的汇总
11-1
组员
吴应芬
负责验证过程中的质量检查和检验
白万军
负责仪器仪表的校验、操作的确认及使用期间的定期例行维护,填写维护保养记录。
王少阳
负责生产设备清洁效果的确认
崔猛
负责按照各项操作步骤进行清洁及设备使用记录的填写
刘明兴
验证方案及验证报告的审核
张永锋
验证方案及验证报告的批准
2人员培训
2.1培训对象:
岗位操作及相关人员。
2.2培训内容:
工艺规程、岗位操作规程、设备操作规程、清洁操作规程。
2.3培训记录
培训项目
培训人数
培训日期
培训学时
培训方式
组织部门
授课者
培训主要内容:
培训对象及成绩
姓名
成绩
姓名
成绩
姓名
成绩
姓名
成绩
2.4培训效果评价:
评价人:
评价日期:
11-2
五、可接受的标准及依据
1清洗方法的选择
硫普罗宁易溶于水,更易溶于氢氧化钠溶液。
生产设备内壁为光滑的搪玻璃或不锈钢,先用水粗洗后,再用氢氧化钠溶液溶解剩余的产品,产品溶解后很容易被水冲洗掉。
最后用大量的水冲洗,直到PH值呈中性为止。
2外观检查
洁净,无肉眼可见异物。
3洗水检查
清澈、透明、无浑浊。
4化学残留限度
残留限度的建立,是以不造成混杂、不造成产品交叉污染为基础,所以残留物必须清洗至可接受的限度,检测结果必须在可接受的残留限度内。
本验证采用一般限度法。
一般限度法计算要求:
原料药在后续批中,残留量的最大浓度上限为10ppm。
对于遇碱后溶于水的原料药,可以取洗液直接测试。
只要洗液中有效成分的浓度小于10ppm,就可以认定清洗合格。
5微生物限度的选择
微生物限度的选择是依据纯化水的微生物指标制定的。
细菌总数≤100CFU/ml
六、验证内容
1设备清洁
1.1设备按各自的清洁操作规程进行清洗。
1.2能拆除的部件移至清洗地点用水冲洗,冲洗不掉的用氢氧化钠溶液溶解,再用水冲洗干净,不能移动的设备在原地进行清洗。
2设备外观检查
清洁结束后,由验证人员对岗位设备进行逐台检查,整机应干净,与药物直接接触的部件表面应无肉眼可见的残留物。
检查结果见附件1。
3清洗水检查
在最后一次用纯化水冲洗设备后,用洁净的烧杯接适量最终清洗水,同时取适量的纯化水做对照。
最终冲洗水应澄清、透明、无浑浊,与未使用的纯化水澄明度相同。
检查结果见附件2.
4化学残留限度检查
11-3
4.1取样位置:
各设备洗水出口。
4.2取样方法:
用灭菌具塞三角瓶接取最终清洗水。
4.3对照品溶液的制备
精密称取干燥至恒重的硫普罗宁100mg,置于100ml容量瓶中,加纯化水60ml,加氢氧化钠试液2ml,振荡溶解后加水至100ml。
取1ml置于100ml容量瓶中,加纯化水至100ml,作为对照品溶液,硫普罗宁的含量为10µg/ml,即10ppm.
4.4残留量测定
取供试品溶液及对照品溶液,按照紫外分光光度法在205nm处测定吸收度,供试品溶液的吸收度不得大于对照品溶液的吸收度。
测定结果见附件3。
5微生物限度检查
5.1取样位置:
设备的拐角、接口处。
5.2取样方法:
棉签擦拭法。
在一洁净无菌的试管中,加入100ml的灭菌生理盐水,浸入无菌擦拭棉签,在试管壁上挤去多余的水。
将棉球轻轻用力按在取样表面,平稳而缓慢擦拭取样表面,先以顺时针方向移动,覆盖整个取样表面;然后翻转棉球,让棉球的另一面也进行擦拭,但与前次擦拭移动方向相反。
每个棉签的取样面积为25cm2,共取100cm2,将已取样的棉球剪掉放回盛有生理盐水的试管内,超声振荡3分钟得供试液。
5.3微生物检查
洁净区内的生产设备,要进行微生物检查。
用灭菌移液管吸取供试品溶液,按《微生物限度检查法操作规程》进行检查,确定细菌、霉菌总数在微生物限度内。
由于擦拭面积为100cm2,制得的供试品溶液为100ml,每1ml供试品溶液所含的细菌数,即为每1cm2设备表面附着的细菌数。
测定结果见附件4。
6清洁有效期确认
在清洁完毕的第2、3、4、5天,检查设备外观,并用擦拭取样法检测设备的微生物限度。
通过微生物的增长情况,确定设备清洁的有效期。
在洁净区内,敞口设备最容易受到污染,颗粒机是一个半敞开的设备。
因此,选择颗粒机来确定清洁的有效期。
测定结果及清洁有效期确认见附件5。
七、偏差分析
12-4
八、验证结果评定与结论
验证结果评定与结论
报告人:
报告日期:
年月日
九、再验证周期:
1.清洁操作规程作重要修订时,再验证。
2.生产工艺有所改变时,再验证。
3.验证两年后,再验证。
11-5
十、验证方案的审批
验证方案的批复
验证方案名称
验证方案起草日期
验证工
作
负责验证部门
人员
参加部门
人员
参加部门
人员
参加部门
人员
检验部门
人员
验证方案概要:
结论:
验证小组负责人:
年月日
验证小组成员签名:
生产使用部门意见:
负责人:
年月日
验证管理部门意见:
负责人:
年月日
主管意见:
年月日
11-6
附件1
设备外观检查记录
设备名称
批次
检测标准
检测方法
检测结果
脱色釜
无可见残留物
目视
无可见残留物
目视
无可见残留物
目视
脱碳过滤器
无可见残留物
目视
无可见残留物
目视
无可见残留物
目视
料液管道
无可见残留物
目视
无可见残留物
目视
无可见残留物
目视
结晶釜
无可见残留物
目视
无可见残留物
目视
无可见残留物
目视
成品离心机
无可见残留物
目视
无可见残留物
目视
无可见残留物
目视
双锥真空
干燥机
无可见残留物
目视
无可见残留物
目视
无可见残留物
目视
颗粒机
无可见残留物
目视
无可见残留物
目视
无可见残留物
目视
双锥混合机
无可见残留物
目视
无可见残留物
目视
无可见残留物
目视
结果
评价
确
认
生产部
年月日
设备部
年月日
验证小组
年月日
11-7
附件2
清洗水检查记录
设备名称
批次
检测标准
检测方法
检测结果
脱色釜
澄清、透明、无浑浊
目视
澄清、透明、无浑浊
目视
澄清、透明、无浑浊
目视
脱碳过滤器
澄清、透明、无浑浊
目视
澄清、透明、无浑浊
目视
澄清、透明、无浑浊
目视
料液管道
澄清、透明、无浑浊
目视
澄清、透明、无浑浊
目视
澄清、透明、无浑浊
目视
结晶釜
澄清、透明、无浑浊
目视
澄清、透明、无浑浊
目视
澄清、透明、无浑浊
目视
成品离心机
澄清、透明、无浑浊
目视
澄清、透明、无浑浊
目视
澄清、透明、无浑浊
目视
双锥真空
干燥机
澄清、透明、无浑浊
目视
澄清、透明、无浑浊
目视
澄清、透明、无浑浊
目视
颗粒机
澄清、透明、无浑浊
目视
澄清、透明、无浑浊
目视
澄清、透明、无浑浊
目视
双锥混合机
澄清、透明、无浑浊
目视
澄清、透明、无浑浊
目视
澄清、透明、无浑浊
目视
结果
评价
确
认
生产部
年月日
设备部
年月日
验证小组
年月日
11-8
附件3
化学残留限度检查记录
设备名称
批次
检测标准
检测方法
检测结果
脱色釜
残留量≤10ppm
理化检测
残留量≤10ppm
理化检测
残留量≤10ppm
理化检测
脱碳过滤器
残留量≤10ppm
理化检测
残留量≤10ppm
理化检测
残留量≤10ppm
理化检测
料液管道
残留量≤10ppm
理化检测
残留量≤10ppm
理化检测
残留量≤10ppm
理化检测
结晶釜
残留量≤10ppm
理化检测
残留量≤10ppm
理化检测
残留量≤10ppm
理化检测
成品离心机
残留量≤10ppm
理化检测
残留量≤10ppm
理化检测
残留量≤10ppm
理化检测
双锥真空
干燥机
残留量≤10ppm
理化检测
残留量≤10ppm
理化检测
残留量≤10ppm
理化检测
颗粒机
残留量≤10ppm
理化检测
残留量≤10ppm
理化检测
残留量≤10ppm
理化检测
双锥混合机
残留量≤10ppm
理化检测
残留量≤10ppm
理化检测
残留量≤10ppm
理化检测
结果
评价
确
认
生产部
年月日
设备部
年月日
验证小组
年月日
11-9
附件4
微生物限度检查记录
设备名称
批次
检测标准
检测方法
检测结果
料液管道
细菌数≤100CFU/ml
理化检测
细菌数≤100CFU/ml
理化检测
细菌数≤100CFU/ml
理化检测
结晶釜
细菌数≤100CFU/ml
理化检测
细菌数≤100CFU/ml
理化检测
细菌数≤100CFU/ml
理化检测
成品离心机
细菌数≤100CFU/ml
理化检测
细菌数≤100CFU/ml
理化检测
细菌数≤100CFU/ml
理化检测
双锥真空
干燥机
细菌数≤100CFU/ml
理化检测
细菌数≤100CFU/ml
理化检测
细菌数≤100CFU/ml
理化检测
颗粒机
细菌数≤100CFU/ml
理化检测
细菌数≤100CFU/ml
理化检测
细菌数≤100CFU/ml
理化检测
双锥混合机
细菌数≤100CFU/ml
理化检测
细菌数≤100CFU/ml
理化检测
细菌数≤100CFU/ml
理化检测
结果
评价
确
认
生产部
年月日
设备部
年月日
验证小组
年月日
11-10
附件5
清洁有效期确认检查记录
批次
检测时间
检测标准
检测方法
检测结果
第1天
细菌数≤100CFU/ml
理化检测
第2天
细菌数≤100CFU/ml
理化检测
第3天
细菌数≤100CFU/ml
理化检测
第4天
细菌数≤100CFU/ml
理化检测
第5天
细菌数≤100CFU/ml
理化检测
第1天
细菌数≤100CFU/ml
理化检测
第2天
细菌数≤100CFU/ml
理化检测
第3天
细菌数≤100CFU/ml
理化检测
第4天
细菌数≤100CFU/ml
理化检测
第5天
细菌数≤100CFU/ml
理化检测
第1天
细菌数≤100CFU/ml
理化检测
第2天
细菌数≤100CFU/ml
理化检测
第3天
细菌数≤100CFU/ml
理化检测
第4天
细菌数≤100CFU/ml
理化检测
第5天
细菌数≤100CFU/ml
理化检测
清洁有效期确认
确
认
生产部
年月日
设备部
年月日
验证小组
年月日
11-11
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