医学遗传学论文医学遗传学论文基础医学论文医学论文.docx
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医学遗传学是医学研究的热点,主要以出生缺陷生命科学为主要研究课题,通过DNA技术,进行基因诊断、基因治疗、预防出生缺陷,是一种新型又有效的诊断技术和治疗方法。
本文汇总了8篇医学遗传学论文范文,供医学工作者们参考阅读。
医学遗传学论文(最新期刊范文8篇)之第一篇:
基于医学遗传学的抑郁症研究
摘要:
抑郁症作为常见精神障碍,给患者造成了极大的负担。
目前,人们对抑郁症遗传机制的理解远不如精神症、双相障碍等其他常见精神障碍透彻。
近年来,随着临床样本量的不断积累以及研究方法与技术的进步,抑郁症的遗传学研究取得了一定的进展。
该文从抑郁症的候选基因、常见变异位点、罕见变异位点以及染色体结构变异等方面对该病的遗传学研究进展作一综述。
关键词:
抑郁症,遗传学,研究进展;医学遗传学
抑郁症是一类以情绪低落为主要表现的常见精神障碍,全球约3.5亿人罹患抑郁症;从伤残调整生命年来看,抑郁症在全球疾病总负担中所占比例高达10.2%,是当今社会重要的健康问题[1]。
但经过几十年的研究,科学家们仍难以阐明抑郁症的分子机制,因此抑郁症的治疗并未取得突破性的进展。
其他复杂疾病如肿瘤的遗传学研究进展所带来的靶向治疗取得了瞩目的成就,提示抑郁症的遗传学研究拥有巨大潜力,有望为抑郁症的治疗提供新方向。
相比于遗传度较高的自闭症、双相情感障碍以及精神症,抑郁症的遗传度为31%~42%[2],遗传学研究发现的变异位点数目也远不及上述精神障碍,揭示抑郁症的遗传机制需要更大的样本量研究。
近年来随着诸如精神障碍基因组学研究合作组织(PsychiatricGenomicsConsortium,PGC)、CONVERGE(China,Oxford,andVirginiaCommonwealthUniversityExperimentalResearchonGeneticEpidemiology)等组织的抑郁症临床队列样本数的增加,抑郁症的遗传学研究将迎来新的曙光。
本文就抑郁症的候选基因、遗传变异位点、染色体结构变异以及新技术、新方法等方面的研究作一综述。
1遗传研究技术及分析方法
遗传学研究的进步离不开技术与分析方法的进步。
最初的遗传学研究主要针对候选基因研究,主要目的是探究某个或数个基因位点与某疾病之间的关系。
但该方法仅适用于对该疾病的机制具有一定的理解基础时,对该机制的进一步验证[3]。
而全基因组关联研究(genome-wideassociationstudy,GWAS)则无此限制,可在全基因组水平发现与疾病相关的常见变异位点且不依赖于先验知识。
测序技术则可应用于罕见变异的研究。
在经过基因芯片、测序技术等发现与疾病相关的遗传变异位点及基因之后,通常采用基因注释、通路分析等对相关基因所涉及的细胞组分、分子功能、生物学过程进行探索分析,以便于揭示疾病病理生理过程。
随着遗传变异发现的不断增多,许多学者逐渐尝试新的分析方法探索疾病的遗传模式。
例如,Yu等[4]提出单核苷酸位点变异(singlenucleotidevariants,SNV)在12个不同基因组区的分布情况可能与抑郁症有关,从变异位点分布角度对抑郁症的遗传机制作出新的阐述,还利用汉明距离与聚类分析在全基因组测序基础上对抑郁症患者进行了亚型区分[5]。
在遗传学研究中引入计算机等领域的技术,如机器学习等,在某些层次如预测个体患病风险等方面具备独有的优势[6]。
此外,随着一些大规模全基因组测序(wholegenomesequencing,WGS)研究的不断涌现,Chen等[7]提出了一种能应用于复杂样本和大规模的WGS研究的分析方法变异集混合模型关联测验(variant-setmixedmodelassociationtests,SMMAT)。
虽然SMMAT还未用于抑郁症的研究中,但随着抑郁症WGS研究的增多,类似的方法必将推动抑郁症遗传学的进展。
2抑郁症的候选基因
候选基因主要依据疾病的病理生理学机制、药物作用机制等假说而确定。
根据现有假说,抑郁症的候选基因研究主要围绕神经递质系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamus-pituitary-adrenalaxis,HPA轴)、脑源性神经营养因子(brainderivedneurotrophicfactor,BDNF)等展开。
随着对基因-环境交互作用的认识加深,目前候选基因的研究常常与压力、创伤等生活相联系。
有研究发现多巴胺受体基因、多巴胺羟化酶(dopamine-hydroxylase,DBH)基因、多巴胺转运蛋白(dopaminetransporter,DAT)基因和BDNF基因表达水平的上调以及5-羟色胺转运体(5-hydroxytryptaminetransporter,5-HTT)基因、单胺类氧化酶A(monoamineoxidaseA,MAOA)基因、儿茶酚-O-甲基转移酶(catechol-O-methyltransferase,COMT)基因表达水平的下调与低抗压能力以及抑郁症有关[8]。
Bustamante等[9]发现涉及HPA轴的FK506结合蛋白5(FK506bindingprotein5,FKBP5)基因表达水平与抑郁病史有关,但与儿童时期虐待经历无关。
另一项meta分析也未发现FKBP5基因、5-羟色胺转运体基因启动子区域(5-HTT-linkedpolymorphicregion,5HTTLPR)基因、色氨酸羟化酶2基因(tryptophanhyroxylase2,TPH2)基因、多巴胺D2受体基因(dopamineD2receptor,DADR2)基因、BDNF基因以及其他候选通路中的基因与抑郁症患者童年创伤之间的显着性关联,提示基因-环境交互作用的研究应进一步扩大样本量且应更全面、广泛地评估患者的环境暴露因素[10]。
同样主要围绕HPA轴的meta分析发现,促肾上腺皮质激素释放激素结合蛋白(corticotropinreleasinghormonebindingprotein,CRHBP)基因、促肾上腺皮质激素释放激素受体1(corticotropin-releasinghormonereceptor1,CRHR1)基因以及前阿黑皮素(pro-opiomelanocortin,POMC)基因位点能预测抗抑郁药的治疗效果[11]。
另一研究[12]则进一步报道了CRHBP基因多态性rs28365143位点或许能在个体水平上预测抑郁症患者对抗抑郁药治疗的反应以及疗效最佳的抗抑郁药。
近年来,免疫在抑郁症的发病机制中的作用得到了学者们的重视。
例如Zhang等[13]在汉族人群中发现白细胞介素6(interleukin6,IL-6)基因与抑郁症有关,而Labaka等[14]在雌性小鼠身上发现慢性压力下海马区IL10基因表达下降与单胺能神经递质活性以及焦虑、抑郁症状有关。
测序研究[15]也发现了免疫相关的变异位点与抑郁症的相关性。
此外,学者们对另一研究热点微生物-肠-脑轴的研究也发现了免疫相关的基因参与其中。
如Burokas等[16]发现联合使用低聚果糖和半乳糖调节慢性压力下的小鼠体内肠道微生物丛时,可出现抗抑郁和抗焦虑效果,且同时观察到了髓样细胞核分化抗原(myeloidcellnucleardifferentiationantigen,MNDA)基因的表达下降、BDNF基因在海马区的表达升高以及-氨基丁酸B1受体(-aminobutyricacidB1receptor,GABAB1受体)基因和GABAB2受体基因的表达升高。
而随着GWAS以及基因测序技术等的应用,新的候选基因将不断增加,有利于对抑郁症生物学机制的进一步探索。
3抑郁症的常见变异位点
常见单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphism,SNP)指在人群的染色体中单个核苷酸位点出现频率高于5%的变异。
常见变异所占抑郁症的遗传度比例约为1/4,因此吸引了大批学者进行相关研究。
相比于传统的候选基因研究,GWAS无须依赖先验知识,能在全基因组范围内分析病例组和对照组的常见SNP,找到与疾病相关的基因位点,已成为研究复杂疾病变异位点的重要方法。
在精神病学领域,利用GWAS技术已经在寻找精神症[17]和双相障碍[18]等疾病显着相关位点方面取得较大成就,但抑郁症GWAS取得的成果却远落后于上述精神障碍。
Levinson等[19]认为样本量不足和较大的异质性或许是导致此现象的原因,而后续大样本以及降低异质性的相关研究成果也证实了这一猜想[20,21]。
3.1抑郁症大样本研究
Levinson等[19]指出,检测出有意义的抑郁症变异位点需要75000~100000的样本量,远远高于精神症,其可能原因为抑郁症的患病率高于精神症且抑郁症的遗传度更低。
纵观对抑郁症的数项大型分析,当样本量分别达到18759[22]、51258[23]、161460[24]、480359[20]时,研究分别发现了0、1、2和44个抑郁症相关常见变异位点。
此外,不断有研究证明当样本量达到数十万时,可发现新的抑郁症易感位点[25,26]。
这些结果均表明大样本是抑郁症的遗传学研究的一个重要条件。
对以上位点进一步分析发现抑郁症相关变异基因涉及肥胖、HPA轴慢性过度活化、突触前分化、神经免疫、神经元钙离子通道、多巴胺能神经递质、谷氨酸能神经递质、突触前囊泡运输等方面,且部分与精神症高度相关;分析还发现这些变异定位于大脑皮质,涉及的细胞为神经元而非少突胶质细胞或星形胶质细胞,且外显子序列改变无富集现象,提示涉及外显子序列变化的遗传变异对抑郁症的意义或许不大[20]。
通过对以上变异位点的进一步研究,关于HPA轴、单胺能神经递质系统、神经营养因子等的假说得到了进一步的验证,也为神经免疫等新理论提供了线索。
此外,抑郁症的新型治疗方法也可围绕这些研究结果展开,向抑郁症的靶向治疗迈进,实现抑郁症的遗传学成果向临床的转化。
3.2抑郁症的异质性及相关研究
抑郁症的异质性来源于许多方面。
首先,抑郁症具有多基因遗传特性,参与抑郁症的基因位点数量庞大,不同抑郁症个体的变异位点可以不同,甚至不存在重叠[27]。
其次,符合现有的抑郁症诊断标准的抑郁症患者的症状可存在较大差异。
其他如性别、种族、起病时间、是否易复发、严重程度以及童年创伤经历、用药史等均为抑郁症的异质性来源。
因此,研究常通过降低异质性而增加统计学效能。
Howard等[21]将322580例英国抑郁症患者按表型分为3个亚组,发现17个位点与3个亚型均有显着关联,表明兴奋性突触或许参与了抑郁症的病理生理过程。
一项针对汉族女性重度抑郁症患者的研究[28]不仅发现了与抑郁症相关的常见SNP,且对其进行注释分析后提示这些位点多位于蛋白质编码区。
另一项全基因组关联研究[29]则发现3p22.3位点在英国的男性抑郁症患者和健康对照组之间的差异有统计学意义。
值得一提的是,上述多项研究均采用多基因遗传风险评分(polygenicriskscore,PRS)进行分析。
PRS是根据多个基因位点的变异及其相应系数计算得到的分数,可预测个体患病风险,也可测量某一特性的共同遗传变异背景,比单纯进行GWAS更易检出有意义的位点,因此常被用于GWAS的进一步分析。
例如,相关PRS研究[30,31]发现抑郁症和酒精依赖具有共同的遗传基础。
Wong等[32]发现抑郁症与心脏代谢性疾病具有共
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