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药有用辅料论文
部分省市药用辅料使用情况调研报告
宋民宪1,夏军平2
1.四川省食品药品监督管理局,2.四川大学华西药学院
根据制定《药用辅料管理办法》的需要,国家食品药品监督管理局药品注册司对上海、北京、天津、江苏、广东、浙江、四川、黑龙江、河北、天津、陕西等11个省市550余家药品生产企业使用药用辅料的实际情况进行了调研。
调查内容包括所使用药用辅料名称(中文、英文),标准收载情况(药典,局颁,地标,国外药典,食品标准,化妆品标准,化工标准,其他标准),用途(制剂中的作用),剂型,辅料生产企业,使用辅料的药品生产企业,是否获得药品生产批准文号等内容。
获得调研数据3万余项,现将调研获得的数据分类统计、分析报告如下:
1基本情况
1.1辅料标准及生产企业情况11个省、市药品生产企业数量、产值、剂型占全国主要份额,因此具有代表性。
550余家药品生产企业共使用辅料品种有510余种,其中有药用标准的占26.9%,获得药品批准文号的有187种,占具有辅料药用标准总数的32%;由具有《药品生产许可证》企业生产的辅料品种占19%(包括自制自用,如注射用水),其余为化工厂(45%)、食品生产企业(22%)、其他(14%)。
1.2辅料分类情况按照被调查企业对辅料在制剂中作用分类有66种,分别是:
pH调节剂、螯合剂、包合剂、包衣剂、保护剂、保湿剂、崩解剂、表面活性剂、病毒灭活剂、补剂、沉淀剂、成膜材料、调香剂、冻干用赋形剂、二氧化碳吸附剂、发泡剂、芳香剂、防腐剂、赋形剂、干燥剂、固化剂、缓冲剂、缓控释材料、胶粘剂、矫味剂、抗氧剂、抗氧增效剂、抗粘着剂、空气置换剂、冷凝剂、膏剂基材、凝胶材料、抛光剂、抛射剂、溶剂、柔软剂、乳化剂、软膏基质、软胶囊材料、润滑剂、润湿剂、渗透促进剂、渗透压调节剂、栓剂基质、甜味剂、填充剂、丸心、稳定剂、吸附剂、吸收剂、稀释剂、消泡剂、絮凝剂、乙醇改性剂、硬膏基质、油墨、增稠剂、增溶剂、增塑剂、粘合剂、中药炮制辅料、助滤剂、助溶剂、助溶剂、助悬剂、着色剂。
2基本情况分析
2.1药用辅料标准我国药用辅料标准数量少,标准项目不齐全,影响了管理和使用。
我国制定公布的药用辅料标准占所使用的药用辅料不足30%,远远不能满足实际需要。
对药用辅料分类有待进一步细化,《中国药典》2000年版按药用辅料用途将分为15类,其类别分别为:
酸化剂、消沫剂、吸附剂、抗微生物防腐剂、抗氧剂、着色剂、软膏基质、甜味剂、矫味剂、溶剂、碱化剂、皮肤渗透促进剂、赋形剂、表面活性剂、药用辅料。
而其他国家在管理中将辅料分为40余类,这样便于管理和使用,有的国家药用辅料标准中还规定了辅料的给药途径和使用限量、注意事项等。
从调研情况分析,我国药品生产企业对药用辅料的分类仍然存在不适应实际需要的情况。
预混辅料是近年来发展起来的一类新辅料,由于各预混辅料生产企业处方不同,其标准亦不相同,应该制定统一的原则,并允许存在一定差异。
中药是我国独有的特殊药品,中药制剂及炮制中使用辅料需要加以专项研究,如白酒、土(炮制中使用土炒)等。
2辅料生产企业行业的多样性据调查,有的辅料是药品,生产企业已经按照GMP
组织生产,并获得药品批准文号,如维生素C、人血白蛋白等;有的辅料是化工、食品企业生产,虽有药用标准但却没有药品批准文号,如蔗糖、氢氧化钠、盐酸等;有的药用辅料仍然是地方药品标准收载并为省级药品监督管理部门核发的批准文号。
3药用辅料使用管理《药品注册管理办法》规定如变更已批准上市药品具有药用要求的辅料必须向国家食品药品监督管理局提出补充申请。
但大多数情况是因辅料变更引起药品外观变化的提出补充申请,如改变片剂的包衣材料。
化学药品制剂药品标准一般没有标明辅料的品种和剂量,有的品种上市几十年,生产过程中辅料的使用存在不同程度的变化。
《药品注册管理办法》对变更药品处方中已有药用要求的辅料要求的申报资料是:
1)药品批准证明文件及其附件的复印件;
2)证明性文件:
?
?
?
(1)申请人是药品生产企业的,应当提供《药品生产许可证》、营业执照、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。
申请人不是药品生产企业的,应当提供其机构合法登记证明文件的复印件。
?
?
?
由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的,应当提供外国企业常驻中国代表机构登记证复印件。
境外制药厂商委托中国代理机构代理申报的,应当提供委托文书、公证文书及其中文译本,以及中国代理机构的营业执照复印件;
?
?
?
(2)对于进口药品,应当提交其生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品变更的证明文件、公证文书及其中文译本。
其格式应当符合中药、天然药物、化学药品、生物制品申报资料项目中对有关证明性文件的要求。
3)修订的药品说明书样稿,并附详细修订说明(如有修改的应当提供);
4)修订的药品包装标签样稿,并附详细修订说明(如有修改的应当提供);
5)药学研究资料;
6)药品实样。
《药品注册管理办法》规定变更已有药用要求的辅料申报资料要求比较简单,没有要求进行药理毒理研究和临床试验。
需要明确的是辅料的“药用要求”是什么?
是指国家药品标准收载的品种?
还是新的辅料?
或者其他情况。
如果所变更的辅料已经在同类药品甚至同一药品中使用,仅提供药学试验研究资料即可,如有可能影响药物的安全性或有效性则应该提供药理毒理研究资料甚至进行临床试验。
3关于辅料管理的建议
3.1基本原则对部分辅料进行实施药品批准文号管理;部分辅料进行辅料标准认可管理。
辅料标准申请者可以是辅料生产企业、药品生产企业、研究机构。
增加辅料标准的项目,如分类、给药途径、使用限量等内容,以有利于药品注册和辅料注册以及使用的管理。
2研究是管理的基础鉴于大多数新辅料及其应用已经是药学、化工技术、制药设备等
多学科的结合,辅料生产企业开始在制剂技术研究中起到越来越大的作用,因此在管理中
应该注意这个特点。
附1接受调查的药品生产企业认为辅料在药品制剂中所起的作用
pH调节剂
润湿剂
缓控释材料
病毒灭活剂
螯合剂
渗透促进剂
胶粘剂
补剂
包合剂
渗透压调节剂
矫味剂
沉淀剂
包衣剂
栓剂基质
抗氧剂
成膜材料
保护剂
甜味剂
抗氧增效剂
调香剂
保湿剂
填充剂
抗粘着剂
冻干用赋形剂
崩解剂
丸心
空气置换剂
二氧化碳吸附剂
表面活性剂
稳定剂
冷凝剂
发泡剂
增稠剂
吸附剂
凝胶材料
芳香剂
增溶剂
吸收剂
抛光剂
防腐剂
增塑剂
稀释剂
助溶剂
赋形剂
粘合剂
消泡剂
助悬剂
干燥剂
中药炮制辅料
絮凝剂
着色剂
膏剂基材
助滤剂
乙醇改性剂
溶剂
固化剂
软胶囊材料
硬膏基质
柔软剂
缓冲剂
抛射剂
油墨
乳化剂
润滑剂
附2接受调查的药品生产企业生产注射剂所使用的辅料
2-苯氧乙醇
活性炭(767)
浓过氧化氢溶液
溴化钾葡萄糖
DL-苹果酸
甲基纤维素(CM-450)
硼砂
亚硫酸钠
L-半胱氨酸
甲硫氨酸
硼酸
亚硫酸氢钠
L-半胱氨酸盐酸盐
甲醛合次硫酸氢钠
偏重亚硫酸钠
烟酰胺
L-甲硫氨酸
甲醛溶液
苹果酸
盐酸
L-精氨酸
焦亚硫酸钠
葡甲胺
盐酸L-赖氨酸
RRR-生育酚氢琥珀酸
精氨酸
葡萄糖
盐酸半胱氨酸
β-丙内酯
酒石酸
葡萄糖酸钙
盐酸赖氨酸
β-环糊精
聚山梨酯20
氢氧化钙
乙醇
氨丁三醇
聚山梨酯80
氢氧化钾
乙醇胺
苯酚
聚维酮K30
氢氧化铝
乙二胺
苯甲醇
聚氧乙基代蓖麻油
氢氧化钠
乙二胺四乙酸
苯甲醇,蛋白级
聚氧乙烯基35蓖麻油
巯基乙酸
乙二胺四乙酸二钠
苯甲酸钠
聚乙二醇
人血白蛋白
乙二胺四乙酸钙钠
冰醋酸
聚乙二醇400
乳酸
乙酰半胱氨酸
丙二醇
聚乙烯醇
乳糖
右旋泛酸钠
茶油
磷酸
三氯化铝
右旋糖酐20
醋酸
磷酸二氢钾
三氯叔丁醇
右旋糖酐20溶液
醋酸铵
磷酸二氢钠
三羟甲基氨基甲烷
右旋糖酐40
醋酸钠
磷酸钠
山梨醇
蔗糖
大豆油
磷酸氢二钾
十八烷
正丁醇
大豆油(供注射用)
磷酸氢二钠
十二水合磷酸氢二钠
注射用水
氮气
硫代硫酸钠
十二烷基硫酸钠
麦芽糖
淀粉
硫柳汞
叔丁基-4-羟基茴香醚
门冬氨酸
对羟基苯甲酸丙酯
硫脲
水杨酸钠
明胶
对羟基苯甲酸甲酯
硫酸
顺丁二酸
浓氨溶液
二丁基羟基甲苯
硫酸钾
顺丁烯二酸
无水乙醇
二甲基甲酰胺
硫酸镁
司盘85
稀盐酸
二水合磷酸氢二钠
硫酸钠(无水)
羧甲基纤维素钠
腺苷
甘氨酸
硫酸新霉素
碳酸胍
辛酸钠
甘氨酰替甘氨酸
硫酸鱼精蛋白
碳酸钠
无水枸橼酸
甘露醇
六水合氯化镁
碳酸氢钠
无水磷酸氢二钠
甘露醇注射液
氯仿
维生素C
无水硫酸钠
甘油
氯化钙
无水醋酸钠
无水葡萄糖
枸椽酸
氯化钾
无水碳酸钠
硅藻土
枸橼酸钠
氯化镁
无水亚硫酸钠
活性炭
谷氨酸
氯化钠
氯化锌
胱氨酸
氯化钠注射液
卵磷脂
附表3接受调查的药品生产企业所使用的辅料
辅料名单
苯扎氯胺
碘酸钾
00号石墨粉剂
苯扎溴铵
淀粉
120#汽油
蓖麻油
靛蓝
120#溶剂油
冰醋酸
靛蓝洋红
2-苯氧乙醇
冰片
丁基羟基茴香醚
32218水溶性香精
冰糖
丁香油
DL-酒石酸
丙氨酸
冬青油
DL-苹果酸
丙二醇
对羟基苯甲酸丙酯
FE3009芦荟
丙酮
对羟基苯甲酸丁酯
FE971110兰花
玻璃酸钠
对羟基苯甲酸甲酯
GD-9022复合乳化剂
玻璃纤维膜
对羟基苯甲酸乙酯
GD-9122复合乳化剂
菠萝香精
二丁基羟基甲苯
IS-45防腐剂
泊洛沙姆
二甘醇乙基醚
L-半胱氨酸
薄荷脑
二甲硅油
L-半胱氨酸盐酸盐
薄荷素油
二甲基甲酰胺
L-甲硫氨酸
薄荷香精
二甲基亚砜
L-精氨酸
部分预胶化淀粉
二氯甲烷
N,N—二甲基乙酰胺
菜籽油
二水合磷酸氢二钠
N-N油酰甲基牛磺酸钠
苍耳烷胶
二氧化硅
N-甲基吡咯烷酮
草莓香精
二氧化钛
RRR-生育酚氢琥珀酸
茶油
二乙胺
β-丙内酯
肠溶型丙烯酸树脂
泛酸钙
β-环糊精
橙皮酊
防老剂D-50
阿拉伯胶
橙味香精55588/AP
蜂蜡
阿朴胡萝卜醛
橙汁香精
蜂蜜
阿司帕坦
虫白蜡
氟里昂11
桉叶油
纯化水
氟里昂12
氨丁三醇
醋酸
氟利昂12/114(2:
1)
八角茴香油
醋酸铵
辅酶Q10
巴西棕榈蜡
醋酸镁
复方氢氧化铝
白凡士林
醋酸钠
复合蛋白糖
白矾
大豆油
复合铝盐
白酒
大豆油(供注射用)
富马酸
白蜡
单硬脂酸甘油脂
富马酸硬脂酰钠
白色虫胶
蛋白胨
干姜
白陶土
蛋白糖
甘氨酸
苯酚
氮气
甘氨酰替甘氨酸
苯甲醇
地蜡
甘草浸膏
苯甲酸
颠茄浸膏
甘露醇
苯甲酸钠
碘化钾
甘油
甘油脂肪酸酯
甲壳胺
聚乙二醇4000
橄榄油
甲醛
聚乙二醇600
高聚物纤维复合药用干燥剂
甲醛合次硫酸氢钠
聚乙二醇6000
高联聚维酮
甲醛酪蛋白
聚乙二醇8000
高锰酸钾
交联聚维酮
聚乙二醇辛基苯基醚(曲拉通X-100)
枸椽酸
交联羧甲基纤维素钠
聚乙二醇辛基醚
枸橼酸钠
胶体二氧化硅
聚乙烯醇
谷氨酸
焦糖
聚异丁烯B10
谷氨酸钠
焦亚硫酸钠
聚异丁烯B100
胱氨酸
酵母
聚脂纤维膜
广藿香油
荆芥油
咖啡因
硅球
精氨酸
卡波姆1342
硅酸
L-酒石酸
卡波姆934
硅酸铝钠
桔子香精
卡波姆934P
硅藻土
橘味颗粒
卡伯姆940
癸、辛酸脂肪醇酯
橘味香精84279/B
抗氧剂264
桂花香精
橘子香精
可可粉
果绿
聚丙烯酸钠
可溶性淀粉
海绵护圈
聚丙烯酸树脂Ⅱ
可压性淀粉
海藻酸钠
聚丙烯酸树脂Ⅲ
空心胶囊
黑加仑香精
聚丙烯酸树脂Ⅳ
孔雀香精
黑色、白色油墨
聚丙烯酸酯分散剂(30%)
口服葡萄糖
黑氧化铁(四氧化三铁)
聚山梨酯20
立德粉
红丹
聚山梨酯80
亮氨酸
红莓香精
聚维酮K25
亮蓝
红糖
聚维酮K30
邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯
红氧化铁
聚维酮-K30D
邻苯二甲酸二乙酯
糊精
聚维酮K90
邻硝基苯甲醛
花生油
聚维酮-S630
磷酸
滑石粉
聚维酮-XL10
磷酸二氢钾
环己烷
聚氧乙基代蓖麻油
磷酸二氢钠
黄凡士林
聚氧乙烯(20)鲸蜡醇醚
磷酸钠
黄酒
聚氧乙烯(40)硬脂酸酯
磷酸氢二钾
黄色5号
聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油
磷酸氢二钠
黄色素
聚氧乙烯(9)硬酯酸酯
磷酸氢钙
黄氧化铁
聚氧乙烯基35蓖麻油
硫代硫酸钠
黄原胶
聚氧乙烯脂肪醇醚(平平加)
硫柳汞
混合脂肪酸甘油酯
聚乙二醇1000
硫柳汞钠
活性炭
聚乙二醇1500
硫脲
肌酸酐
聚乙二醇200
硫酸
己二酸
聚乙二醇20000
硫酸钙
甲基纤维素
聚乙二醇400
硫酸钾
硫酸镁
葡萄糖
苹果酸
硫酸钠(无水)
葡萄糖酸钙
葡甲胺
硫酸鱼精蛋白
葡萄糖酸氯己定溶液
三氯生
六水合氯化镁
羌花型香精
三氯叔丁醇
露波焦油
羟丙基淀粉
三羟甲基氨基甲烷
氯仿
羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯
三乙醇胺
氯化钙
羟丙基纤维素LF
山梨醇
氯化钾
羟丙甲纤维素2910/15cp
山梨酸
氯化钠
羟丙甲纤维素60RT4000
山梨酸钾
氯化锌
羟丙甲纤维素E15
山梨糖醇
卵磷脂
羟丙甲纤维素E50
山嵛酸甘油酯
麻油
羟丙甲纤维素K15MCR
麝香草酚
麦淀粉
羟丙甲纤维素K4M
生梨香精
麦麸
羟丙甲纤维素酞酸酯
湿法无纺布
麦芽糊精
羟乙基纤维素(Natros1250MNF)
十八醇
麦芽糖
氢化蓖麻油
十八烷基富马酸钠
麦芽糖饴
氢化棉籽油
十八烷基葡萄糖苷
没食子酸丙酯
氢化羊毛脂
十二水合磷酸氢二钠
没药
氢氧化钡
十二烷基二甲基乙酸酯
玫瑰香精
氢氧化钙
十二烷基磷酸酯钾盐
门冬氨酸
氢氧化钾
十二烷基硫酸钠
米蜡
氢氧化铝
十六醇
棉布
氢氧化铝(轻质)
十六醇十八醇
明胶
氢氧化钠
十六-十八烷基脂肪醇醚
奶精
轻质无水硅酸
石蜡
奶油香精
轻质液体石蜡
石油醚
南酒
琼脂
食醋
尿囊素
巯基乙酸
食用粉末香精
尿素
人血白蛋白
食用植物油
柠檬黄
日落黄
曙红
柠檬香精
溶剂油
双面胶塑料片
牛奶巧克力棕
肉桂油
水刺无纺布
浓氨溶液
乳化桔子香精
水杨酸钠
浓过氧化氢溶液
乳精
顺丁烯二酸
糯米粉
乳酸
司班85(动物来源)
喷雾乳糖
乳香
司盘60
硼砂
三硅酸镁
司盘80
硼酸
三花香精
松香
偏重亚硫酸钠
三氯化铝
羧甲淀粉纳
苹果绿
三氯甲烷
羧甲基纤维素钙
碳酸钙(低铁)
硝酸纤维膜
橡胶
碳酸钙(轻质药用)
硬脂醇
包衣剂名单(按批准文号计算共25种)
碳酸胍
硬脂酸
包衣粉
碳酸钠
硬脂酸钙
欧巴代
碳酸氢钠
硬脂酸镁
欧巴代(胃溶型)
糖精钠
油氮酮
欧巴代(肠溶型)
桃胶
油酸
包衣
天然橡胶
右旋泛酸钙
薄膜包衣预混剂
甜菊甙
右旋泛酸钠
薄膜包衣预混剂(胃溶性)
甜蜜素
右旋糖酐20
药用微丸丸芯
脱氢醋酸钠
右旋糖酐40
欧巴代
微粉硅胶
右旋糖酐70
薄膜包衣剂(胃溶)
微晶纤维素PH101
诱惑红
薄膜包衣材料
微晶纤维素102
玉米朊
苏丽丝
微晶纤维素301
预胶化淀粉
包衣粉
微晶纤维素A300
月桂氮草酮
薄膜包衣预混剂
微晶纤维素M80
匀染剂-0
肠溶性包衣粉
维生素B2
芸香浸膏
胃溶型包衣粉
维生素C
皂土
药用微丸丸芯
维生素E
樟脑
胃溶型薄膜包衣预湿剂
胃崩型丙烯酸树脂
蔗糖
药用薄膜包衣预混辅料
无水枸橼酸
蔗糖硬脂酸酯
包衣粉(透明、肠溶)
无水磷酸二氢钾
正丁醇
薄膜包衣辅料(胃溶型)
无水葡萄糖
支链淀粉
药用薄膜衣预混辅料(胃溶型)
无水乳糖
脂肪醇聚氧乙烯醚磺基琥珀酸单酯二钠(增溶剂403)
醇水肠溶包衣粉
无水碳酸钠
脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠
药用薄膜包衣
无水乙醇
脂肪醇醚-25和硬脂醇
优特奇L—100
西黄芪胶
脂肪醇醚-6和硬脂醇
西曲溴铵
脂肪酸聚氧乙烯醚硫酸钠
西土马哥1000
脂肪酸烷基醇酰胺
吸收型淀粉
重质碳酸镁
稀盐酸
重质液体石蜡
纤维醋法酯
注射用水
苋菜红
紫胶
腺苷
紫苏油
香草香精
紫氧化铁
香橙香精
棕榈酸
香蕉香精
棕榈酸异丙酯
香兰素
棕氧化铁
香料乳剂
羧甲基纤维素钠
日本辅料管理概述
宋民宪,夏军平
定义
药用制剂辅料是指在药品制剂成型时,以保持其稳定性、安全性或均质性,或为适应制剂的特性以促进溶解、缓释等为目的而添加的物质。
新辅料定义:
在药品中无使用先例,或虽有使用先例但给药途径不同,或使用量增大的辅料,作为新辅料管理。
批准审查时须对该新辅料的品质、安全性等进行审查。
管理方式
2.1药用制剂辅料的生产:
在生产上,日本药用制剂辅料大多由化工厂、食品加工厂或轻工企业生产,按相关标准检验合格后使用。
2.2新辅料的管理:
日本药品注册审查中强调辅料不得影响制剂的使用剂量、疗效及制剂的检验,即是要求添加辅料制得的制剂能够使稳定性和溶解性良好,但若有导致药效不能充分发挥、或影响其安全性、或影响医药品的质量判断的情况时,仍不得使用。
根据这种观点,对于医药辅料的评价,除辅料自身成分的特性外,还应包括对添加了该辅料的制剂的整体性的评价。
申请含有新辅料的药品时,需提交有关该辅料的起源、开发情况综述、国外使用状况等资料,有关理化性质、规格及检验方法等资料,有关稳定性的资料,有关毒性的资料。
目前,日本不对药用辅料本身的事前评价。
也即是说,新辅料的审议,是在新辅料
实际用于药品时,连同该新辅料对药品的有效性、安全性及品质的影响在内一同评价审查,不接受仅为单独获得新辅料的批准而提出的申请。
3辅料标准
日本药用制剂辅料在标准制定上形式多样,除《日本药局方》(日本药典)收载有部分药用制剂辅料外,尚有专门的法定药用制剂辅料标准《医药品添加物规格》(收载药典以外的品种,简称“药添规x”,英文名简称“JPEx”,x为版本年号),该标准由日本厚生省医药安全局审查管理部门组织,国立医药品食品卫生研究所、东京医药品工业协会、大阪医药品协会、日本制药工业协会、日本医药品添加剂协会及日本表面活性剂工业会等参与制订,每隔三年修订一次,根据药典修订情况及实际使用情况进行品种增减及内容修订。
每个品种项下内容包括:
来源、性状、确认试验(检查方法)、纯度试验、干燥失重、定量法(根据品种不同有的无此项)、贮存方法、用药途径(口服、外用、注射等)及其他随品种而异的特殊标准检查项。
另外由日本医药品添加剂协会编辑出版有《医药品添加物事典》(药用制剂辅料手
册),该手册全面记载了日本国内已经许可使用过的药用制剂辅料的成分名及其使用途径、最大使用量等,为制药厂家必备参考书,该手册的内容在判断是否按添加有新辅料申报药品时具有重要的参考意义。
各品种项下内容包括:
名称、英文名、别名、化学名、结构式及分子量、参考文献(收载的标准出处及其他重要文献)、概要(外观性状及溶解特性、pH值)、参考规格(指含量及杂质检测指标)、储存方法、用途(制剂时可用作稳定剂、矫味剂等已有过使用先例的获批用途)、给药途径及最大使用剂量、商品名及生产厂家。
由上可见美、日对辅料管理是针对性,重点在于辅料的给药途径,新辅料则强调在药品中是否有应用。
另外日本行业协会在辅料的管理和使用中也起着十分重要的作用,在政府审批的辅料标准内容的基础上,增加了面对制药企业更多的有关信息,这些做法值得借鉴。
但是日本对辅料在药学中的作用认识的描述仍然不准确,如仍然认为辅料不得影响安全性或者制剂的检验,这与实际情况并不完全一致。
如有的辅料能够减轻制剂的副作用(注射剂中使用局部麻醉剂),有的辅料虽然影响制剂的检验,则可以通过建立新的检验方法加以解决。
药用制剂辅料的管理
摘译自日本《医药品制造指针》2001版(药事审查研究会制定)
药用制剂辅料(日文汉字:
医药品添加物)概要
1、药用制剂辅料的定义
在药品制剂成型时,以保持稳定性、安全性或均质性,或为适应制剂的特性以促进溶解、缓释等为目的而添加的物质称之为药用制剂辅料。
日本药局方制剂总则的制剂通则(3)项中有如下规定:
“制剂时,除特别规定的物质外,为确保制剂保存过程中的性状及品质以及提高制剂的应用性,还可根据需要适当添加赋形剂、稳定剂、防腐剂、缓冲液、矫味剂、助悬剂、乳化剂、芳香剂、助溶剂、着色剂、粘稠剂等辅料。
但这些辅料不得影响制剂的剂量,或影响制剂的疗效及制剂的检验。
”
就是要求添加辅料制得的制剂即使稳定性和溶解性良好,但若有导致药效不能充分发挥、或影响其安全性、或影响医药品的质量判断的情况时,仍不得使用这种辅料。
根据这种观点,对于药用制剂辅料的评价,除辅料自身成分的特性外,还应当包括对添加了该辅料的制剂的整体性的评价。
2、《医药品添加物事典》(药用制剂辅料手册)
《医药品添加物事典》中收载了已有作为辅料使用先例,并已确认了其用途、用量等的药用制剂辅料的成分名,项下记载的内容在已获批准的药品中已经批准过。
二、制造(进口)医药品批准申请的注意事项
1、添加的辅料系有效成分时
一般来说,若是因制剂技术上的需要而添加的成分作为辅料管理,若出于药理作用的需要而添加的成分则作为有效成分管理。
在前一种情况(因制剂技术的需要)时,虽然辅料本身也具有药效活性,但只要使用量未达到该成分显示出药效的剂量时,仍作为辅料管理。
虽然只能根据各种具体情况来判断,但当辅料的用量与药用量相近(日用量为日常用量下限的1/5以内为标准)时,作为有效成分管理。
(出处:
H11.4.8医药审666——文件名)
另外,以有效成分作为辅料使用时,销售时不得暗示性标示这种成分的效果。
2、添加的辅料无使用先例时
关于辅料,必须对其在医药品中是否曾有过使用先例等内容进行调查,以充分明确其安全性。
《医药品添加物事典》对判断辅料是否有使用先例,具有重要的参考价值。
《医药品添加物事典》中未收载者,由申请者进行调查。
即使是相同的物质,常有以别名使用的情况,因此应先调查其是否作为别名被收载之后,与药品管理机构进行具体商谈。
添加无使用先例的辅料、即使有使用先例但给药途径不同或使用量超过先例的用量时的辅料的申请,参考第三项“添加新辅料的管理”。
3、对给药途径、剂型等有使用限制的辅料
3.1依地酸(EDTA)盐
3.1.1注射剂除依地酸钙二钠及依地酸钠外,原则上不得使用。
但对于不会长期连续使用的品种(如碘造影剂),需提供如下的资料,根据其结果予以处理。
A、与安全性有关的资料
B、有关使用该辅料的必要性的资料
3.1.2口服制剂:
除依地酸钙二钠以外,不使用为宜。
3.1.3外用剂型(不包
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