药品GMP认证检查报告1.docx
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药品GMP认证检查报告1.docx
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药品GMP认证检查报告1
药品GMP认证检查报告
企业名称
*****制药股份有限公司
认证范围
粉针剂(青霉素类)
建议证书
有效期
5年
检查时间
年8月13日-15日
申请书编号
检查依据
《药品生产质量管理规范》(2010年修订)
陪同部门
陪同人员
职务
一、检查的情况专述:
按照国家食品药品监督管理局药品认证管理中心的部署,2011年8月13日至15日,由周宏、海市、李天扬、王德胜、陈海清、于立佐、岑顺坤、徐杰、边丽英、徐文敏、李梦龙、冯艳荣、鲁安中、王鹏、莫慧贞、宋春红、杨建国一行17人组成的检查组对山西仟源制药股份有限公司青霉素车间进行新版GMP模拟检查。
山西仟源制药有限公司于2006年7月取得《药品生产许可证》,2006年9月通过了国家药品认证管理中心组织的GMP现场认证,取得《药品GMP证书》(粉针剂青霉素类);2010年8月企业名称变更为山西仟源制药股份有限公司,同时变更了《药品GMP证书》。
该公司目前在岗员工1046人,其中本专科学历以上占员工总数41.66%;公司位于大同市经济技术开发区,分东、西两个生产厂区,占地分别33864m2和38637m2。
拥有粉针车间、固体制剂车间、原料药车间、中药提取车间、精细化工车间、研发中心、质检大楼、办公大楼、食堂、动力车间和仓储,建筑面积38447.25m2。
粉针制剂车间是山西仟源制药股份有限公司四大车间之一,是一个综合性的粉针制剂车间。
粉针制剂车间青线于2006年6月建成,2006年9月13日通过98版GMP认证。
青霉素生产线位于大同市经济技术建昌街53号,占地面积1994.3m2,其中净化面积669.77m2。
按98版GMP要求,洁净级别分为百级、万级、十万级,全部为独立的空调净化系统。
车间采用单层框架结构,功能间采用彩钢板结构,环氧树脂地面。
该公司申请认证范围涉及的主要品种有:
注射用美洛西林钠舒巴坦钠、注射用阿莫西林钠舒巴坦钠、注射用阿莫西林钠、注射用阿莫西林钠克拉维酸钾、注射用美洛西林钠、注射用阿洛西林钠、注射用氨苄西林钠、注射用氯唑西林钠、注射用氨苄西林钠氯唑西林钠等。
该企业粉针剂车间仅生产青霉素一类产品,同一时间只生产一个品种,生产车间内品种间交叉污染发生的可能性较小,检查中应关注该类产品在仓储、取样、物料转运、生产、水系统、空调系统环节对其他产品污染的;生产过程中工艺关键控制点及质量控制项目直接影响药品药效,所以检查过程中对称量、总混、灌装等工序予以重点关注。
检查过程中以产品为主线,通过现场检查及文件审查评估企业是否降低产品生产过程中的内在风险,采取的控制措施是否科学、有效;药品生产、质量管理过程中是否还存在企业未考虑到的潜在风险,企业质量系统、厂房设施、设备系统、物料系统、生产系统、质量控制实验室、确认与验证、包装与标签控制系统是否处于可控状态。
依据企业申报资料情况和上述分析内容,按照风险管理原则制定现场检查方案及检查清单。
二、检查情况汇总及评估
(一)质量系统
企业按照工厂质量计划的要求明确了质量目标,构建了包括工厂高层管理者、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人和质量保证部门的质量管理组织机构,明确规定了各层管理人员职责。
该企业企业负责人、质量负责人、生产负责人及其他关键岗位人员的资质、经历和责任基本符合要求。
其中总经理左学民毕业于上海华东师范大学,自2008年担任企业负责人至今;质量受权人、质量负责人潘伟毕业于上海第一医学院药学专业,2009年担任质量负责人;生产负责人周丽萍毕业于太原工业大学化学工程专业,2011年1月担任生产负责人。
公司制定了年度培训工作计划,并按计划对生产、制水、空调、无菌分装及无菌检验等人员进行了培训和考核。
质量保障部人员14人,质量监督部人员43人,QA和QC部门人员占全厂总人数的5.4%。
其中,QA经理1人,管理人员3人,相关质监员10人;QC经理1人,管理人员3人,QC实验室35人,辅助人员4人。
质量控制实验室的检验人员具有相关专业中专或高中以上学历,并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。
质量保证体系建立了从供应商审计、进厂检验、物料放行、中间体检测、最终成品释放的质量管理制度及流程,能确保产品质量和安全有效。
公司进行了自检、外部审计。
检查组重点对企业质量体系的运行情况进行了重点检查,针对企业生产设施设备的变更管理、2006年来发生的偏差情况及产品的年度质量回顾情况进行了详细细致审查。
检查中发现缺陷:
1、工程部负责人带领检查人员从物料周转库进入制水和空调间,文件要求从通往车间外的门进入即可。
企业对工程部负责人培训不到位。
(第27条,缺陷等级:
一般缺陷)
(二)物料系统
该公司制订了物料的审计、管理、取样、检验、放行、贮存和处理的相关管理规程。
并对物料供应商进行了审计,对主要原辅料、包材供应商进行了审计、考核,并建立了供应商管理档案。
仓储区设有待验区、合格区和不合格区。
包装材料,特别是标签,说明书等,保存在上锁的包材存储区,钥匙由专人进行管理。
内外包装分类存放,无露天堆放情况。
公司对整个仓储区管理制订了相应的SOP,详细规定了原辅料进厂检查、请验检验、合格后存放、复验、发料、包装材料的管理、各种文件的保存要求等。
对原辅料、包装材料的供应商进行了分级管理,按照需要分别采用签订质量协议,工厂审计和质量问卷的方式来保证供应商提供物料的质量。
仓库分为常温库、阴凉库,常温库控制在10ºC-30ºC,阴凉库控制在20ºC以下,以满足不同产品和物料的储存温度需求。
对日常的温湿度进行监测并记录,有效地保证物料储存条件要求。
原辅料、成品、包装材料按分类编码存放,待验、合格、不合格有明显的标示。
原辅料、包装材料进厂时,仓库管理人员按相关SOP要求对所到货物进行外观检查,存放在待验区,填写请验单交QC取样员,并在货物上贴黄色待验证。
检验合格后贴上合格证,贮存在合格区。
原辅料、成品、包装材料做到了帐、卡、物相符。
所有进厂物料根据取样管理文件规定进行了取样,青霉素类原料药在生产车间的称量操作间内进行取样,其他内包材和包装标签说明书在仓储内进行取样,取样人员按照取样SOP中取样程序、原则、取样工具、样品容器、样品存放环境进行取样。
仓库凭生产部门的批生产指令,批包装指令和领料单发料,做到物料有有效期的按照“先效期先出”原则,无有效期的则按“先进先出”的原则,核对领料单与物料的品名、物料代码、数量、批号等内容,并将物料送至生产区域,在称量间进行称量,生产结束后开封使用过物料退回至仓储区。
并在领发料单签上领、发料人的姓名。
公司对产品的发放与召回已经建立了管理规程,并按规程严格管理,药品发运的零头包装只限于两个批号为一个合箱,合箱外面标明全部批号,并建立了合箱记录,没有发现产品有召回情况。
检查中发现缺陷:
2、在现场检查供应商质量审计资料中发现,原料药“阿洛西林钠”,生产供应商为:
山东鲁抗医药股份有限公司,供应商审计资料缺“现场质量审计表”,但该原料药现在已经大量投入生产,问该公司物料管理员,回答是:
“还没有去该供应商生产厂家现场考察,9月份准备安排去”。
企业未体现出对高风险,大用量物料供应商重点审计的过程。
(第255条,缺陷等级:
一般缺陷)
(三)生产系统
被检查企业检查当天动态生产品种为注射用美洛西林钠(批号20110802,规格1.0g)。
检查组按照检查清单对包材处理、分装、轧盖、外包等工序进行了全过程检查。
由于该生产线产品采用无菌生产工艺,检查组重点关注了主原料仓储、转运(部分产品需混料),包装材料的清洗、干燥、灭菌及临时暂存,产品分装、轧盖等工艺环节过程中的无菌控制;该生产线共有9个品种常年生产,处于共线状态,生产车间内品种间交叉污染发生可能性较大,检查组关注了该类产品在仓储、取样、物料转运、生产、空调系统环节与企业内部其他产品间的污染;根据该剂型产品的常见质量缺陷——装量差异、澄明度(可见异物、不溶性微粒)以及结块变色(产品吸湿),所以检查过程中对分装、西林瓶清洗灭菌、胶塞处理等工序予以相应关注。
检查过程中以产品工艺为主线,通过现场检查及文件审查评估企业是否降低产品生产过程中的内在风险,采取的控制措施是否科学、有效;药品生产、质量管理过程中是否还存在企业未考虑到的潜在风险,企业各系统是否处于可控状态。
所有进入生产区的人员经过了的相关岗位操作培训,在生产现场能够见到相应的SOP和批生产记录,操作人员能按照操作规程进行生产、清场等操作和记录。
分装室共有三台双头螺杆式分装机,分装过程中控抽检物料在检测装量差异后作为污粉报废处理,不回收使用;与产品直接接触的包装材料(西林瓶、胶塞)从清洗、干燥、灭菌到使用都有规定的时间间隔。
现场QA能够对生产管理过程进行现场监督及检查。
产品有相应的工艺规程,岗位备有相应操作规程。
批记录对每批产品都进行了物料平衡检查,各环节操作均明确了生产前准备、检查及生产后的清场操作,记录填写及时、完整。
检查中发现缺陷如下:
3、《注射用美洛西林钠操作规程(1.0g)》(编号:
12Q-STP-007-01)中规定,隧道烘箱设定网带速度为36-40Hz。
现场检查发现,青霉素粉针剂生产车间西林瓶的隧道灭菌的生产记录内容不完整,未记录传送带的速度;因2006年GMP认证检查时发现企业头孢菌素类车间西林瓶的隧道烘箱存在同样问题,整改措施落实欠缺系统性。
(第175条,缺陷等级:
主要缺陷)
4、人员在分装室百级区内的无菌操作意识有待加强,如隧道烘箱出瓶处理瓶岗位工人低头越过传送网带至另一侧完成理瓶操作、3号分装机操作工在10:
40分停机约1分钟,期间掀开隔离软帘的同时直接打开通往缓冲间的门离开分装室。
该操作工回到工作岗位后未对停机期间已装料未压塞的西林瓶予以剔除,直接开机继续压塞操作。
(第27条,缺陷等级:
一般缺陷)
(四)厂房设施、设备
基于该品种特性重点关注:
生产洁净区内布局及压差控制、避免粉尘污染予以关注;因为该产品为青霉素类,对其HAVC的排风及污物处理情况将予以关注。
对制水系统予以关注。
厂区总占地面积38637平方米,各区域按其生产、生活、存储、行政、公用设施等功能合理布局。
周围无污染及噪声源。
纯净水和注射用水为自制。
企业青霉素类生产/包装区与非青霉素类包装区严格分开,人流、物流分开,进出生产区域的原料和成品分开设置,进入洁净区人员按SOP严格控制。
生产洁净区的温湿度按规规定进行控制,日常的温湿度,压差电子监控系统实时监控记录。
QA&QC部门按规定对生产环境进行定期监测浮游菌,尘埃粒子等项目。
对于洁净车间的地漏,工程部制订了预防性维修程序,每月定期对地漏的密封圈、存水弯水位线进行检查,以防止废气、废水倒流。
HAVC经初效、中效、高效过滤后向洁净区内送风,控制洁净区与非洁净区,洁净区内产尘间与洁净走廊间压差。
分装间为独立空调系统,排风采用直排方式,能有效控制洁净区内交叉污染问题,直排风口排出的风采用双层过滤后排出。
贮藏区布局合理,设有常温库、阴凉库、冷库,规定常温是0-30℃、阴凉20℃以下,冷藏2-10℃。
检查发现常温下的成品库内未设温控装置,现场询问库管人员,认为常温就是自然温度,没有常温是0-30℃的概念,没有充分考虑冬天的温控问题,可能会给常温下贮存的产品质量带来隐患。
(第58条,缺陷等级:
一般缺陷)
每年度工程部人员对公用设施,生产部工程师对GMP生产设备要进行年度质量评估(PQE),同时QA代表对产品要进行年度产品质量评估(APR),针对设备的性能、图纸及产品的质量、异常情况、偏差、客户投诉等方面进行评估,并制定出下阶段的质量计划,根据评估结果和建议进行提高整改持续改善。
QA&QC将严格遵守GMP的规定和上级部门的有关规定定期汇报管理GMP实施药品质量情况。
企业制订年度验证总计划,将需要进行的生产过程验证、设备验证、设备清洁验证、公用系统验证等计划在内。
在生产过程验证时,根据验证对象建立验证小组,提出验证项目,制订验证方案,并组织实施。
公司的主要设备选型的原则符合GMP要求。
生产设备表面均采用316L不锈钢,抛光处理,平整光滑,易拆卸,易清洗消毒,耐腐蚀。
公用工程管道通过技术隔层,隐蔽安装,各种管道均采用保温层,并有流向标志。
生产过程中所用的纯化水、压缩空气和洁净蒸汽均进行了安装确认和运行确认,纯化水进行了性能确认。
用于生产和检验的仪器设备、量器、衡器均经校验。
高压灭菌器和所有用于生产设备、公用工程的仪器设备按规定进行验证,关键的公用工程系统及生产设备每年进行质量评估。
按SOP规定保存所有仪器、仪表、计量器具、设备的校验和验证记录,并规定复验复检周期。
生产、包装区域无传送设备穿越不同的洁净级别。
每台主要设备均建有设备台帐和设备档案。
工程部有专职人员负责全厂和各个区域内的设备、仪器日常管理工作,形成健全的管理网络,来确保所有设备的维修、保养、和校验均按相关的SOP进行。
公司使用的工艺用水处理系统按照当地的水质情况及工艺要求,水处理设备全部从国外进口。
城市供水经预处理、过滤、加氯、离子交换、紫外消毒、再过滤处理后,符合中国药典工艺用水的要求。
纯化水注射用水系统经安装确认和运行确认后使用,并对水系统进行了验证,符合药品生产的要求。
水系统管道均采用亚弧焊接,经检测,管道间接口光滑,无死角。
公司建有水系统监测的SOP规定对使用点和取样点进行周期性监测和清洗消毒,每个监测点一个周至少测定一次。
检查中发现缺陷如下:
5、企业没有对青霉素类产品生产时排出的空气进行有效的净化处理,企业没有规定要进行净化处理。
与企业有关人员交流时,他们告知排出的风用无纺布进行过滤后排出,但是没有对其方法的有效性进行验证。
(第46条第2款,缺陷等级:
主要缺陷)
6、空调初、中效模更换后,压差计显示数据没有差别时,未对过滤袋的清洗效果进行确认。
(第143条,缺陷等级:
一般缺陷)
7、企业文件规定注射用水在线监测电导率和PH值在25℃条件下进行测试,现场温度35℃,询问岗位工人,回答是直接读数即可。
(第100条,缺陷等级:
一般缺陷)
(五)质量控制实验室
QC实验室根据工作的需要配备了动物房、无菌室、检测设备、对照物质等,能够满足粉针剂(青霉素类)质量控制需要。
QC实验室根据产品质量标准来制订相应的检验操作规程和配套的常规检验规程,包括工艺用水的取样和检验的操作规程,并根据相应SOP的要求规定其格式和周期进行修订。
并有相应的检验工作记录,按规定归档,建立涉及员工培训、质量管理部门职责和权利、不良反应监测及公用工程方面质量控制、生产管理和质量管理的SOP体系。
公司建有不良反应和质量投诉的报告流程,每一个新员工入职都需要进行培训。
公司质量部负责收集药品的不良反应报告,及时向药品监督管理部门报告。
检查中发现缺陷如下:
8、制水岗位使用的邻苯二甲酸氢钾缓冲液(校准PH计用,配制日期2011年7月8日,有效期2011年10月7日)已发生混浊;化验室从昆明明宇科技有限公司购买的胆盐乳糖培养基、硫乙醇酸盐流体培养基无接收记录。
(第226条,缺陷等级:
一般缺陷)
(六)包装、标签管理
公司建立了包材设计、审核、批准的操作规程,说明书、标签能专库、专人保管,由专人按照操作规程发放,并采取措施避免混淆和差错,过期或废弃的包材能予以销毁并记录。
检查中发现缺陷:
无。
(七)文件系统
企业建立了包括质量标准、SOP、管理规程、记录、报告等的文件系统,制定了文件的制定、分发、修订、收回、销毁等规定并进行控制。
按文件类型制定文件的有效期和定期回顾期限。
质量标准的变更得到了有效控制。
批生产记录能够对产品质量进行追溯。
检查中发现缺陷:
无。
三、缺陷情况
1、工程部负责人带领检查人员从物料周转库进入制水和空调间,文件要求从通往车间外的门进入即可。
企业对工程部负责人培训不到位。
(第27条,缺陷等级:
一般缺陷)
2、在现场检查供应商质量审计资料中发现,原料药“阿洛西林钠”,生产供应商为:
山东鲁抗医药股份有限公司,供应商审计资料缺“现场质量审计表”,但该原料药现在已经大量投入生产,问该公司物料管理员,回答是:
“还没有去该供应商生产厂家现场考察,9月份准备安排去”。
企业未体现出对高风险,大用量物料供应商重点审计的过程。
(第255条,缺陷等级:
一般缺陷)
3、《注射用美洛西林钠操作规程(1.0g)》(编号:
12Q-STP-007-01)中规定,隧道烘箱设定网带速度为36-40Hz。
现场检查发现,青霉素粉针剂生产车间西林瓶的隧道灭菌的生产记录内容不完整,未记录传送带的速度;因2006年GMP认证检查时发现企业头孢菌素类车间西林瓶的隧道烘箱存在同样问题,整改措施落实欠缺系统性。
(第175条,缺陷等级:
主要缺陷)
4、人员在分装室百级区内的无菌操作意识有待加强,如隧道烘箱出瓶处理瓶岗位工人低头越过传送网带至另一侧完成理瓶操作、3号分装机操作工在10:
40分停机约1分钟,期间掀开隔离软帘的同时直接打开通往缓冲间的门离开分装室。
该操作工回到工作岗位后未对停机期间已装料未压塞的西林瓶予以剔除,直接开机继续压塞操作。
(第27条,缺陷等级:
一般缺陷)
5、企业没有对青霉素类产品生产时排出的空气进行有效的净化处理,企业没有规定要进行净化处理。
与企业有关人员交流时,他们告知排出的风用无纺布进行过滤后排出,但是没有对其方法的有效性进行验证。
(第46条第2款,缺陷等级:
主要缺陷)
6、空调初、中效模更换后,压差计显示数据没有差别时,未对过滤袋的清洗效果进行确认。
(第143条,缺陷等级:
一般缺陷)
7、企业文件规定注射用水在线监测电导率和PH值在25℃条件下进行测试,现场温度35℃,询问岗位工人,回答是直接读数即可。
(第100条,缺陷等级:
一般缺陷)
8、制水岗位使用的邻苯二甲酸氢钾缓冲液(校准PH计用,配制日期2011年7月8日,有效期2011年10月7日)已发生混浊;化验室从昆明明宇科技有限公司购买的胆盐乳糖培养基、硫乙醇酸盐流体培养基无接收记录。
(第226条,缺陷等级:
一般缺陷)
严重缺陷:
0项;
主要缺陷:
2项;
一般缺陷:
6项。
结论:
该企业基本按照新版GMP要求建立了较为完善的质量管理体系,每年对产品进行质量回顾分析,按照SOP规定对不同等级的偏差展开调查处理,对检验仪器、生产设施变更进行了变更验证,依据产品特性及工艺要求建立了工艺控制点及质量控制点,并遵照执行。
经现场检查,该企业目前所采取的风险控制措施,基本满足新版GMP要求。
需要说明的其他问题:
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