第六章神经系统的临床用药.doc
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第十六章神经系统疾病的临床用药
第一节抗帕金森病药
一、概述
帕金森病(Parkinsondisease,PD)又称震颤麻痹,是一种慢性退行性疾病,多发生于老年人,常表现为运动过缓(运动不能)、肌肉强直、震颤、姿势及步态异常。
帕金森病患者由于多巴胺(DA)神经元的变性,使DA不足,而乙酰胆碱(ACh)的兴奋性作用相对增强,出现震颤麻痹症状,因此治疗方法有两种:
一是补充DA或兴奋(激活)DA受体,二是抑制或阻断ACh受体的作用。
目前药物治疗尚不能完全治愈该病,但可显著改善患者的生活质量。
二、常用抗帕金森病药
(一)拟多巴胺药物
左旋多巴(levodopa;L-dopa)
左旋多巴是多巴胺的前体。
多巴胺不能通过血一脑脊液屏障,对帕金森病没有治疗效应。
左旋多巴可通过血脑屏障进入纹状体组织,经脱羧酶转化为多巴胺,是目前最常用的重要抗帕金森病药。
【体内过程】 口服可吸收,95%以上左旋多巴可在外周脱羧转化为多巴胺,仅剩下不到1%转运入脑内,如同时应用外周多巴脱羧酶抑制剂,则显著增加左旋多巴利用率。
【临床应用及评价】
1.抗帕金森病 对肌僵直和运动困难疗效好,对肌震颤疗效差;对轻症及年轻患者疗效好,对重症及老年患者疗效差;对吩噻嗪类等抗精神病药所引起的帕金森综合征无效。
一般用药后2~3周开始见效。
2.治疗肝性脑病。
【不良反应及防治】不良反应主要与其转化为DA有关。
1.胃肠道反应 恶心、呕吐、厌食、腹泻等。
饭后服药、缓慢增量及服用维生素C均可减轻。
2.心血管反应 治疗初期可发生轻度的直立性低血压,少数患者可出现心动过速或其他心律失常等。
3.不自主的异常动作 长期用药后可出现咬牙、吐舌、点头、怪相及舞蹈样动作等。
也有患者出现“开-关”现象,表现为突然由多动不安(开)转为全身强直不动(关),二者交替出现,妨碍病人的正常生活。
4.精神活动障碍 长期服用少数病人表现为激动、焦虑、失眠、幻觉、妄想等症状。
【药物相互作用】
1.维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶,可增加本品转化为DA,降低其疗效,增加不良反应。
2.抗精神病药阻断DA受体,使L-dopa失效,不宜合用。
【用法与注意事项】 开始250mg/d,分2~3次服,以后每隔3~7d增加125mg~750mg/d,直至达到最佳疗效,最大不超过5.0g/d。
与外周多巴脱羧酶抑制剂同用,用量缩减至0.6g/d,最多不超过2g/d。
(二)外周多巴脱羧酶抑制药与复方左旋多巴制剂
卡比多巴(carbidopa,又名洛得新)和苄丝肼(benserazide,又名羟苄丝肼)单独应用无治疗PD之作用,需与左旋多巴制成复方制剂用于临床。
【药理作用】 治疗量时卡比多巴与苄丝肼不易透过血脑屏障,抑制外周多巴脱羧酶,可显著提高左旋多巴的血药浓度(5~10倍),促其进入脑内,能减少左旋多巴70%~80%用量,并能减少外周DA增高所致的副作用。
与单用左旋多巴时相反,此时联合应用维生素B6,可以增加左旋多巴在脑内脱羧,提高其疗效。
但大剂量卡比多巴或苄丝肼也能透过血脑屏障影响左旋多巴的疗效。
【临床应用及评价】
1.信尼麦(sinemet,又名心宁美)为卡比多巴与左旋多巴的按不同比例制成的复方片剂。
例如用10/100制剂0.5~1片/次,3次/d,每隔2~3d增量1/2~1片/d,直至疗效相对满意而副作用尚轻为度。
2.心宁美控释剂(sinemetCR,又名帕金宁控释剂)为卡比多巴、左旋多巴的复方控释剂型,可以维持更加稳定的血药浓度,减轻左旋多巴的“开关现象”及其他症状波动。
3.复方苄丝胼(madopar,美多巴) 为盐酸苄丝肼与左旋多巴按不同比例制成组成。
如美多巴“125”含盐酸苄丝肼25mg,左旋多巴100mg),1片/d,逐渐增加到1片/次,3次/d,以后每隔2~3d增量,直至疗效明显而副作用尚轻为度,每日最大剂量不超过美多巴5片。
(三)DA受体激动剂
溴隐亭(bromocritine,又名溴麦亭)
口服首关效应明显,生物利用度小。
可直接兴奋锥体外系的DA受体。
用于左旋多巴疗效不好或不能耐受者,改善运动不能和肌肉强直较好,对肌肉震颤疗效较差。
严重病例应用左旋多巴或其复方制剂无效时,本品常有效。
本品也可与左旋多巴复方制剂同用,以减少其用量,减轻其副作用。
不良反应较卡比多巴与左旋多巴少。
宜从小剂量开始,缓慢增量。
起始用0.625mg/d,1mg/d。
隔2~4周增加2.5mg/d,但不宜超过30mg/d。
必须随时视情况调整剂量。
培高利特(pergolide)
与溴隐亭相似但比溴隐亭强约10倍。
常与左旋多巴复方制剂合用。
用量较小,起始用0.05~0.1mg/d,逐渐增量,可达3mg/d。
不良反应与溴隐亭类似。
金刚烷胺(amantadine,又名金刚胺)
原为抗病毒药,但可促进DA之合成与释放,减少神经细胞对DA之再摄取,也有对DA受体的直接兴奋。
作用特点是见效快。
用于抗帕金森病,疗效不及左旋多巴,但肌僵直、震颤和运动障碍的缓解作用较强,疗效优于抗胆碱药。
最常见的副作用是下肢出现网状青斑及踝部水肿。
口服100mg/次,1~2次/d。
最大剂量可用到400mg/d。
连续用药数周后疗效减低,必要时须停药一段时间再用。
在换药时须逐渐减量。
司来吉兰(selegiline)
本品透过血一脑脊液屏障后,可减少脑中DA之降解,如与左旋多巴类合用,则可增强并延长其作用,减少其用量,而不会引起高血压危象等心血管严重不良反应。
可作为为早期PD的首选药。
不良反应较少,用药过程中偶见眩晕、焦虑、幻觉、失眠等,故应避免晚间用药。
开始时清晨用药5mg,必要时增到2次/d,不宜超过10mg/d。
(二)中枢抗胆碱药
中枢抗胆碱药可阻断中枢胆碱受体,恢复多巴胺能神经和胆碱能神经的功能平衡,从而发挥抗帕金森病作用。
本类药物胃肠吸收好,可通过血脑屏障进入中枢。
临床主要用于:
轻症患者,不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者,抗精神病药所引起的锥体外症状(帕金森综合征),与左旋多巴类合用于左旋多巴疗效不佳者。
不良反应同阿托品,但较轻。
青光眼患者、前列腺肥大者忌用。
常用药物及用法、用量见表6-1
表6-1 常用中枢抗胆碱药物及其用法、用量
药物
用法及用量
苯海索(trihexyphenidyl,又名安坦)、
第一天1~2mg,每3~5d增加2mg/d,以疗效好而不出现严重副作用为度,一般不超过10mg/d,分3~4次服
丙环定(procyclidine,又名开马君,kemadrin)、
开始2.5mg/次,3次/d,餐后服。
以后可渐增至15~30mg/d,分3~4次服
苯扎托品(benzat—ropine,又名苄托品)
开始口服0.5~1.0mg/d,以后可逐渐增量,一般不超过6mg/d,分3次服。
比哌立登(biperiden,又名安克痉)、
开始口服1mg/次,1~2次/d,逐渐增量。
最大剂量不超过8mg/d
普罗吩胺(profenamine,又名爱普把嗪)
口服轻症50~100mg/d,中度患者200~400mg/d,重症患者500~600mg/d,分次服用
二乙嗪(diethazine,又名地乃嗪)等
口服0.1~0.5g/d,分4~5次服用
第二节抗癫痫药
一、概述
癫痫是由于患者脑组织病灶内的神经元产生突发性的异常高频放电,并向周围正常组织扩布,引起短暂的大脑功能失调性疾病,特点为突然、短暂、反复发作,表现出意识、运动、精神及脑电图异常。
抗癫痫药物主要通过两种作用方式减轻或控制发作,一是降低病灶神经元的兴奋性,减弱或防止异常放电;二是降低病灶周围正常脑组织的兴奋性,防止异常放电的扩布。
二、癫痫治疗的原则
1.根据发作类型选药 应确定癫痫临床类型选择合适的药物,见表6-2:
表6-2 癫痫的主要类型与常用药物
临床分型
常用药物选择
单纯性和复杂性部分发作
苯妥英钠,卡马西平,苯巴比妥,扑米酮
强直阵挛性发作(大发作)
卡马西平,苯妥英钠,苯巴比妥,丙戊酸钠
失神发作(小发作)
乙琥胺,丙戊酸钠,氯硝西泮
肌阵挛发作、失张力发作
丙戊酸钠,氯硝西泮
婴儿痉挛
促肾上腺皮质激素,糖皮质激素类,丙戊酸钠,氯硝西泮
癫痫持续状态
地西泮,异戊巴比妥钠,苯妥英钠,苯巴比妥
2.单一用药和联合用药因抗癫痫药需长期用药,为尽量减少一定不良反应,以单一用药为宜,只有当单用无效时才考虑联合用药。
3.剂量调整及使用方法当药物已用到通常的最大剂量,或血药浓度已达高值,但疗效仍不佳者,应考虑换药。
换药时应先加用新换药,而原用药物则应逐步减量撤出,不可突然停用。
用药时间愈长,则减量应愈慢,不应少于3个月。
青少年患者最好在青春期以后再考虑停药。
4.定期检查治疗期间应密切注意不良反应,定期进行血、尿常规和肝肾功能检查。
有条件者可进行TDM。
三、常用抗癫痫药
苯妥英钠(phenytoinsodium,又名大仑丁)
【体内过程】 口服吸收缓慢而不规则,6~10d始能达到稳态血药浓度。
吸收后很快分布于全身各组织,脑脊液药浓度与血浆游离药浓度相同。
主要经肝药酶代谢灭活。
【药理作用】本品能阻止癫痫病灶异常放电向周围脑组织的扩散,还能增强脑内抑制性递质GABA的作用。
【临床应用及评价】
1.抗癫痫 本品为治疗癫痫大发作的首选药,静脉注射可缓解癫痫大发作;对复杂局限性发作及单纯局限性发作疗效次之;对小发作无效,甚至还可增加发作频率。
2.其他 治疗外周神经痛(治疗如三叉神经、舌咽神经和坐骨神经等)及抗心律失常(如室性心律失常及强心苷中毒所致室性心律失常)。
【不良反应及防治】
1.神经系统反应 表现为眼球震颤,继之出现眩晕、复视、及共济失调等小脑功能障碍等症状,严重者可见谵妄、幻觉、昏迷,减量或停药后,症状可消退。
如长期慢性中毒,则可致神经细胞损害,表现为认知功能、情绪和行为异常,记忆力减退,儿童可发生永久性脑功能损伤。
2.血液系统反应 可致全血细胞减少和巨细胞性贫血。
3.过敏反应 常见皮疹,偶见剥脱性皮炎,也可见粒细胞减少,再生障碍性贫血,血小板减少,或过敏性肝损害。
4.牙龈增生 多见于儿童和青少年,注意口腔卫生和做牙龈按摩可减轻此反应。
5.局部刺激 本品为强碱性,口服可见胃肠刺激症状;因局部刺激大,不宜肌肉注射;静脉注射也可能导致静脉炎。
6.其他 加速维生素D代谢,可致佝偻病及骨质软化。
孕妇用药可致畸胎。
【药物相互作用】
1.抗凝药物(如香豆素类)、保泰松、甲硝唑、异烟肼、氯霉素、磺胺类和水杨酸类等可降低本药的代谢,从而加强本药的作用。
2.苯巴比妥通过诱导肝药酶而加速苯妥英钠的代谢。
苯巴比妥(phenobarbital,又名鲁米那)
是一种有效的、低毒的、价廉的抗癫痫药。
口服吸收慢,但较完全。
脑脊液中的浓度与血药浓度近似。
为广谱抗癫痫药既能阻止病灶异常放电的扩散,也能抑制病灶异常放电的产生。
对大发作及癫痫持续状态的效应最好;对局限性发作及精神运动性发作也有一定效应;对小发作效果差。
不良反应有嗜睡、困倦等,小儿可能出现兴奋不安、活动过多等反常症状。
本品可通过胎盘进入乳汁,孕妇和授乳妇女慎用。
久用可产生依赖性。
卡马西平(carbamazepine,CBZ,又名酰胺咪嗪)
口服吸收较慢而不规则,个体差异大,吸收后很快分布在各组织中,但分布不均匀,以肝、肾和脑浓度较高,主要在肝内被代谢。
本品可抑制癫痫灶异常放电,并阻抑其扩散。
临床上对复杂部分发作(精神运动型
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