湿热灭菌柜验证实例.doc

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湿热灭菌柜验证实例

实例1：

湿热灭菌设备的温度验证 

1温度验证程序设计基本要求

   湿热灭菌的基本程序设计基本要求源于US.FDA在上世纪70年代中期提出的，且在80年代施行的：

“关于大容量注射剂GMP技术性原则”五个方面要求：

（1）在灭菌工序应能确保产品达到F0≥8；

（2）灭菌前，待实验的容器中有最高带菌量，污染菌应具有最强的耐热性；

   （3）每一个灭菌釜的每种装载方式及每种规格容器的验证实验均至少使用10支热电偶进行热分布实验；

   （4）用待实验容器灌注粘度相类似的产品进行热穿透实验，找出容器中升温最慢点的位置，至少使用10个容器，每个均加入适当的生物指示剂并且插有热电偶。

当灭菌釜的参数已经达到热分布实验已经证实的可重现状态，温度达到设定的灭菌温度时，开始测定F0 值，直到开始冷却止；

   （5）当产品达到灭菌温度直到开始冷却的过程，温度变化必须保持在±0.5℃以内。

2温度验证的功能测试步骤

   由此技术设计要求出发，演化成为目前国内广泛采用的湿热温度验证的大容量注射剂实验方法和实验器具,也是温度验证程序设计的基本要求。

使用其作功能测试步骤及参考设备如下：

   前提：

湿热灭菌设备的安装测试合格，现场和公用工程外接条件完备。

即通常讲（DQ，IQ）已经结束后，位置在OQ运行确认。

2.1热分布测试  

   目的：

找出最冷点位置，检验重现性。

步骤：

（1）设备仪器校正；

（2）热电偶分布图；（3）空载热分布实验，3次以上；（4）热电偶插入图；（5）装载（模拟生产装载最大，最小量）热分布实验，各3次以上。

2.2热穿透测试 

   目的：

肯定灭菌过程中被测试各点获得无菌保证值，特别是最冷点位置的F0值,监测检验重现性。

步骤：

（1）设备校正；

（2）模拟生产灭菌装载；（3）热电偶装载图；（4）同品同规产品最大与最小装载热穿透实验，每状态3次以上。

2.3生物指示剂测试

   目的：

挑战性模拟生产可能因素造成的微生物污染程度来检验灭菌可靠性，对验证设计进行检验。

步骤：

（1）方案的设计制定；

（2）生物指示剂菌株的选择，测定D值；（3）标定浓度和制定样品；（4）接种，装载；（5）低限灭菌（每产品，每规格每种灭菌程序至少3次以上）；（6）样品的培养与鉴别；（7）评价结论（数据，样品分析）。

2.4偏差与调整  

   重新设计后，重复上面步骤。

2.5填写验证实验报告书           

3湿热灭菌温度验证对验证仪器的基本要求

   按前所述温度验证程序设计要求的技术原则的五方面内容，验证设备可包括三部分：

（1）测温元件；

（2）测温编辑记录仪器；（3）辅助校正仪器。

3.1测温元件

   测温元件采用敏感的多枝精密铂电阻或电偶组成，原理如图1。

接线较长可以独立的摆放在灭菌设备中选定位置，每支的误差在±0.5℃以下的测试精度范围。

   校正时，发生误差越程件应筛选。

这是因为误差越程后在后面的计算中将导致F0偏离，容易带来误判结果。

   电偶是温度到势能的变换器，而电阻是温度到阻值的变换器，两者在输出的信号上是不同的。

从输出特性灵敏度看精密铂电阻（RTD） 为优。

从测温范围上比较（-180~2000℃），价性比上热电偶较优。

   所以，经典教科书上和专家针对生产企业设备温度验证仍推荐热电偶。

它是验证的温度信号采集器（精密的多只眼睛）。

目前开发先进的仪器采用无线信号传送作为测温元件。

测温记录仪就近接收发来的每一个信号，自动完成转换和记录、存储，但造价昂贵，特别小气，保管有特别的要求,目前针对旋转釜国内已有使用。

在灭菌釜的实际温度验证实验仪器上，国内外已经开发和生产出成熟的部件和比较先进的仪器，如GE.Kaye（US）、raytek（US）、Sakura、multi（Japen）、Schlumbergez（England）、 Goodwill（台湾固纬）、Validator2000（北京祥鸿）等温度验证仪。

3.2测温编辑记录仪器

   测温记录仪器是整个实验的大脑。

国内外诸多公司直接采用PC机开发，在Windows系统平台基础上开发自己的多点数据记录、整理、计算、存储及I/O的接口软件，其集多功能软件为一体装配在计算机中，既便携带，又图文齐备，直观可靠。

3.3辅助校正仪器

   设计为一台高精度的恒温油槽（又称干井，见图2），采用温控PID调节控温精度高，温度波动范围设计在±0.05℃。

其有断偶保护功能，上限设计超温报警功能。

升降温快速、稳定、可靠。

在设定温度和测量温度数字上，分别3又1/2精确显示。

   在低温段检校采取冰点槽（低温干井）设施，高低温干井分别检测电偶的特殊点温度值误差和能否用于实验的合格性进行甄别筛选。

它即是本实验的检测校正部件，也是实验室的常备精密温度源。

通常交国家法定技术监督部门定期检校确认合格,在有效期内使用。

4电偶的布置及被灭菌物装载

   从国内许多温度验证工作开展与企业参观的实践中，专家都肯定被灭菌物装载及电偶的布置对温度验证结论有一定的影响。

集中反映的问题有以下几方面：

（1）电偶前端部分不要接触周边介质（被灭菌装载物，笼架，柜壁）。

汽流和高温水流对其冲击不会发生碰撞接触和位移；

（2）釜（胆）体喷淋板孔堵塞或加工飞边毛刺将影响水流及安置的设备平行度，也将影响水量分布和流向；

   （3）预测高温点（蒸汽入口）、低温点（凝结排放或循环水出口）与同步点（电偶位置与本柜设计检测探头处相同位置）的接线、编号与摆放方式有误。

   装载物（模拟灭菌生产类似物）的摆放模拟方式越接近实际生产，和影响热传递的模拟产品的液体粘度越接近灭菌药品粘度，摆放的电偶数量（10

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