华西医院CVVHHP治疗脓毒症合并AKI汇编.docx

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华西医院CVVHHP治疗脓毒症合并AKI汇编

血液灌流联合连续性静脉静脉血液滤过治疗脓毒血症合并急性肾损伤的疗效分析

唐怡张凌杨莹莹廖宇捷赵宇亮付平

四川大学华西医院肾脏内科

摘要

目的：

评估传统治疗基础上血液灌流（Hemoperfusion,HP）联合连续性静脉静脉血液滤过（ContinuousVeno-VenousHemofiltration,CVVH）与单独使用CVVH治疗脓毒血症合并急性肾损伤的临床疗效。

方法：

采用前瞻性随机对照实验方式于2010年7月至2011年11月纳入脓毒血症合并急性肾损伤（AcuteKidneyInjury,AKI）患者，符合纳入标准后随机分配至HP联合CVVH的实验组及单独使用CVVH的对照组。

实验组将血灌器串联于滤器后同时进行2h治疗后拆除血灌器继续行CVVH治疗，24h后再次行血液灌流，重复进行至少3次。

两组患者分别于治疗前（0h）及治疗第72h采血检测TNF-α,IL-1,IL-6,IL-10浓度。

每日记录生命体征、血红蛋白浓度（Hb）和血小板计数（Plt）。

比较两组60天生存率、ICU住院时间，肾功能恢复时间等指标。

结果：

两组共纳入患者45例，实验组24例，对照组21例。

实验组60天存活率为13/24（54.2%）,对照组60天存活率为10/21（47.6%）,两组比较无统计学差异（P＞0.05）。

存活患者ICU住院天数两组无显著差异（18.8±10.5dvs.28.8±10.2d，P=0.392）。

存活患者肾功能恢复天数，实验组显著低于对照组（7.4±5.4vs.25.5±15.7P＝0.019）。

治疗前两组血TNF-α,IL-1,IL-6,IL-10浓度无显著差异，治疗第72h时，实验组血清TNF-α、IL-1水平显著下降，对照组患者血清IL-1水平显著下降。

两组患者均无不良事件发生。

结论：

与单独CVVH相比较，HP联合CVVH能更加有效的清除炎症介质，有助于肾功能的早期恢复。

四川省科技厅科技支撑计划项目：

2011SZ0117

通讯作者：

张凌邮箱：

zhanglinglzy@

HemoperfusionplusContinuousVeno-venousHemofiltrationforPatientswithSepsisandAcuteKidneyInjury

Abstract

Objective:

Toevaluatethetherapeuticeffectofcontinuousveno-venoushemofiltration（CVVH）plushemoperfusion（HP）forpatientswithsepsisandacutekidneyinjury（AKI）.

Methods:

WeprospectivelyenrolledpatientswithsepsisandAKIadmittedinourhospitalbetweenJuly2010andOctober2011.PatientswererandomlyassignedtoCVVHplusHPgroup（studygroup）orCVVHgroup（controlgroup）whenconfirmedtomeettheinclusioncriteria.PatientsinstudygroupreceivedHPtreatment2hoursatimeevery24hourswithhemoperfutorinstalledafterthehemofilter,andHPwereperformedatleast3timesforeachpatient.CVVHtreatmentwasperformedcontinuouslyinbothgroupsandadjustedaccordingtopatients’clinicalconditions3daysafterinclusion.Otherconventionaltreatmentsweregivenbyclinicalguidelineforsepsis.Bloodsamplesofallpatientswerewithdrawedatthebeginningoftreatment（0h）andat72htotesttheplasmalevelofTNF-α,IL-1,IL-6,IL-10.Vitalsignsandotherlaboratorytestswererecorded.60-daysurvivalrate,durationofICUstayandtimeneededforrenalrecoverywereevaluated.

Results:

25patientswereenrolled,with14patientsinstudygroupand11patientsincontrolgroup.60-daysurvivalratewas6/14（42.9%instudygroupand4/11（36.4%）incontrolgrouprespectively,nosignificantdifferencewasfoundbetweentwogroups.Forsurvivors,durationofICUstayhadnosignificantdifferencebetweengroups（18.8±10.5dvs.28.8±10.2d,P=0.392）.Timeneededforrenalrecoveryforsurvivorsinstudygroupwas7.4±5.4d,whichissignificantlyshorterthanthatofcontrolgroup（25.5±15.7d,P＝0.019）.PlasmalevelofTNF-α、IL-1、IL-6andIL-10at0hhadnosignificantdifferencebetweengroups.At72h,plasmalevelofTNF-αandIL-1decreasedsignificantlyinstudygroupandIL-1levelofcontrolgroupalsoshowedsignificantdecrease.Noreverseeffectwasfoundinbothgroups.

Conclusion:

ComparedwithCVVHsolely,CVVHplusHPmaybemoreeffectivetoremoveplasmainflammatoryfactorsandcouldreducethetimeneededforrenalrecoveryforpatientswithsepsisandAKI.

各种感染、创伤、外科大手术，急性胰腺炎都可能并发脓毒血症，病情加重可能进一步发展为脓毒性休克，急性呼吸窘迫综合症（ARDS），急性肾损伤（AKI）、多器官功能障碍综合征（MODS）等。

免疫失衡学说认为，在机体受到有害刺激时，炎症反应作为机体的保护反应被启动，释放促炎细胞因子，与此同时，抗炎反应也被激活，释放抗炎细胞因子。

促炎反应及抗炎反应的过度激活，导致细胞因子大量释放，最终引起全身多组织器官功能受损。

不同的血液净化方式除了能有效替代肾脏功能外，还因其清除非选择性清除细胞因子、炎症介质的能力被广泛应用于危重症的救治并取得公认的疗效。

[1]本文采用前瞻性随机对照方式，评估传统治疗基础上血液灌流（Hemoperfusion,HP）联合连续性静脉静脉血液滤过（ContinuousVeno-VenousHemofiltration,CVVH）与单独使用CVVH治疗脓毒血症伴AKI的临床疗效及安全性差异。

1对象与方法

1.1研究对象

1.1.1纳入标准：

1、符合脓毒症诊断标准；2、符合AKI诊断标准；3、年龄18～70岁，性别不限；4、签署知情同意书。

1.1.2排除标准：

（符合以下情况中的一项即被排除）1、HIV或其他免疫缺陷性疾病；2、妊娠、一年内曾接受过器官移植及恶性消耗性疾病；3、对体外循环、抗凝剂、血液净化耗材不能耐受或过敏者；4、患有其他疾患不能进行相关血液净化治疗者；5、患有其他严重疾患，可能影响研究结果者，如：

免疫风湿病、严重的自身免疫性疾病等；6、治疗过程中不能有效配合者；7、正在参加其他药物临床试验的。

1.1.3入组：

符合标准的患者随机分组，对照组患者在内科治疗基础上联合CVVH治疗，治疗组在内科治疗基础上采用CVVH联合HP治疗。

1.2研究方法

1.2.1内科治疗：

患者普通内科治疗按照国际脓毒血症诊疗指南处理，包括抗感染、液体复苏、机械通气、营养支持等。

1.2.2CVVH治疗方案：

采用金宝公司Prismaflex床旁血液净化器及AN69滤器，持续治疗，至少每24小时更换滤器一次。

至少前3天持续治疗，待患者病情缓解后根据病情调整治疗模式及频率。

血流速度：

180-200ml/min。

置换液量：

3000ml/h，前稀释法输入。

根据病情采用枸橼酸、低分子肝素、无肝素抗凝。

1.2.3HP治疗方案：

采用珠海健帆医疗器械有限公司的HA330血液灌流器和CVVH同时进行（血液灌流器串联在血滤器后面），每24h行CVVH＋HP治疗1次，持续2小时，每例患者至少进行3次或以上。

血流速度：

150-200ml/min。

采用低分子肝素抗凝。

1.2.4检测指标：

1、分别记录首次治疗前后患者生命体征,每24h留取标本检测血常规、肝功能、肾功能、电解质等；2、留取治疗前0h、72h血标本，ELISA方法测定血清TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10水平。

1.3统计学方法：

结果以均数±标准差和百分率表示，采用SPSS13.0统计软件包对计量资料作t检验，计数资料作X2检验。

2结果

2.1一般情况

治疗组纳入患者24例，对照组纳入21例，患者一般情况见表1。

两组患者基线水平无统计学差异。

2.2总体预后

实验组60天存活13例（54.2%），对照组60天存活10例（47.6%），两组比较无统计学差异（P=0.768）。

就存活患者而言，实验组患者ICU住院天数18.8±10.5天，对照组患者ICU住院天数28.8±10.2天，两组比较无统计学差异（P=0.392）。

实验组患者肾功能恢复（尿量及血肌酐水平均恢复至正常水平）平均需要7.4±5.4天，显著低于对照组25.5±15.7天（P＝0.019）（图1）。

2.3血清炎症因子水平

实验组于对照组患者0h血清TNF-α（27±5.6pg/mlvs.39.9±25.8pg/ml，P=0.119），IL-1（85.5±11.1pg/mlvs64.7±27.7pg/ml，P=0.056），IL-6（25.8±10.8pg/mlvs35.7±17.2pg/ml，P=0.254），IL-10（4.4±1.8pg/mlvs5.3±2.6pg/ml，P=0.663）水平无统计学差异，治疗第72h，实验组患者血清TNF-α（27±5.6pg/mlvs.10±4.6pg/ml，P=0.016），IL-1（85.5±11.1pg/mlvs55.8±27.7pg/ml，P=0.038）水平显著下降，对照组患者血清IL-1（64.7±27.7pg/mlvs56.8±29.6pg/ml，P=0.020）水平显著下降，余血清炎症因子水平均较前下降，但未达统计学差异（图2）。

2.4实验室指标比较

两组治疗前0h及治疗72小时总胆红素（TB）、白蛋白（ALB）、血红蛋白浓度（HB）、外周血血小板计数（PLT）无统计学差异。

表2.

2.5不良反应评估

两组患者治疗耐受良好，未出现血液净化相关感染、出血、低血压等不良事件。

3讨论

脓毒血症为目前临床常见的危重症，同时也是临床治疗的重点和难点。

90年代后提出关于全身炎症反应综合征（systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS）、脓毒症（sepsis）和多器官功能障碍综合征（multipleorgandysfunctionsyndrome,MODS）等概念，带来了其治疗观念的变革。

临床医学将与SIRS、脓毒症和MODS定义为是同一病理过程中的不同阶段[2]。

炎症-免疫反应在这一系列病理生理过程为根本原因，内毒素和炎症介质在其中发挥重要作用，对各个系统器官的功能产生重要影响。

近年来，随着对脓毒血症的研究越来越深入，其发病机理也越来越得到揭示，虽然其起因复杂多样，但其主要的发病机制大致类似，均为各种内源或者外源性因素引起的机体免疫功能失衡，大量的各种炎症介质包括LPS、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-10等促炎因子和IL-2、IL-4、IL-10等抑炎因子，在高浓度下相互拮抗而介导的脏器功能损害在其疾病的发生、发展、愈后、转归中具有重要的作用[2]。

若炎症反应占优势时即表现为SIRS；抗炎反应占优势时则表现为代偿性抗炎反应综合征（compensatoryanti-inflammatoryresponsesyndrome,CARS）。

无论是SIRS还是CARS，都反映机体炎症反应失控，如治疗不及时或者措施不得当，很有可能最终导致MODS[3]。

近年来，CVVH在危重症领域得到了广泛的应用，其具有血流动力学稳定、溶质清除率高、加快急性肾衰竭的恢复、清除炎症介质、改善组织氧代谢、提供充分的营养支持、保持水电平衡等特点[1]。

但最近国内外亦有报道，提示CBP对于炎性介质的清除具有一定的局限性，因为炎症介质的清除不仅受其本身因素，包括分子量、分子构型、电荷、亲水性、疏水性、蛋白结合率、急性时相反应和受体的特点的影响，同时还受连续性血液净化方式，包括滤器的筛选系数、跨膜压、膜的吸附能力和治疗剂量等因素制约。

血液吸附（HP）是血液藉助体外循环，引入装有固定吸附剂的容器中，以吸附清除某些外源性和内源性的毒物，达到血液净化的一种治疗方法。

中性大孔树脂吸附剂是近几年在国内临床上应用非常广泛的一种新型吸附剂，具有吸附容量大、吸附速率快、机械强度高、血液相容性好，对人体无害等特点。

治疗危重症的机理为:

1、清除炎症介质,改变炎性反应过程,改善临床预后。

2、清除血浆内毒素，减轻或防止炎症反应。

3、改善各脏器功能。

4、调节机体免疫状态：

改善单核细胞功能和重建机体免疫内稳态。

研究证实中性大孔树脂吸附剂对TNF-α、IL-1、IL-6具有很高的清除能力[4]。

Hussein等[5]的研究发现使用多粘菌素B包被纤维柱血液灌流器（PMX-DHP）可有效改善脓毒症猪的病情，IL-6、高迁移率族蛋白-1（HMGB-1）、干扰素-β（INF-β）水平明显下降，氧合指数也获得明显改善。

Cruz[6]等指出PMX-DHP可有效阻止内毒素导致的系列反应，改善休克症状，降低病死率。

因此，血液滤过与HP联合应用于治疗脓毒症，有可能通过强化炎症介质清除效应，达到保护的脏器功能的效果。

笔者所在单位的临床经验也发现，CCVH联合HP可迅速改善急性重症胰腺炎患者的临床预后。

[7][8]本研究发现，对照组患者血清IL-1水平明显下降，实验组患者血清TNF-α，IL-1水平治疗72h后较治疗前明显下降。

这种非选择性清除炎症介质的作用，可能阻断了细胞因子的级联放大反应，最终减轻组织器官的损伤。

四种炎症因子TNF-α,INF-1，IL-6分子量相对较小，可被CVVH清除，而IL-10分子量约3～4万Da,CVVH清除效果较差，HP的吸附作用在一定的范围内会发生饱和。

但治疗后血清炎症因子的水平未发生进一步显著升高，提示CVVH及HP的联合使用有可能阻止炎症因子的瀑布式释放。

TNF-α、IL-1具有参与免疫调节、介导炎症等作用，肾脏作为各种炎症因子的产生场所，同样也是其作用的靶器官，炎症因子不受控制的过度释放，最终可引起肾脏组织的损伤。

使用CVVH和HP的实验组患者肾功能恢复时间较单独使用CVVH的对照组患者明显缩短，提示在CVVH维持容量平衡，改善酸碱、电解质失衡，提供营养支持的基础上，HP清除过多炎症介质，从而减轻肾损伤，使得患者肾功能迅速恢复，肾脏替代治疗时间缩短，取得卫生经济学上的获益。

然而，脓毒血症本身病情危重及复杂，炎症介质的作用只是其发生机制的一方面，不同的原发病，患者的免疫状态，血液净化干预的时机、频率及剂量[9]、临床路径的管理对其发展及预后都会产生明显的影响。

该研究0h及治疗72小时两组患者血清总胆红素、白蛋白、血红蛋白及血小板计数未发生显著改变，可见血液净化治疗对于维持危重症患者脏器功能稳定有着明显作用。

但两组患者60天存活率及ICU住院天数未达统计学差异，也从一定的侧面反映出血液净化治疗只是脓毒血症治疗的一方面，各专业结合的综合治疗模式的统一结合才能更好的提高浓度血症患者的预后。

4结论

与单独CVVH相比较，HP联合CVVH能更加有效的清除炎症介质，有助于肾功能的早期恢复，大规模的随机对照试验亟待展开。

参考文献：

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3.RoncoC,TettaC,MarianoF,WrattenML,BonelloM,BordoniV,etal.Interpretingthemechanismsofcontinuousrenalreplacementtherapyinsepsis:

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4.BoneRC.Immunologicdissonance:

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6.HusseinMH,KatoT,SugiuraT,etal.EffectofhemoperfusionusingpolymyxinB-immobilizedfiberonIL-6,HMGB-1andIFNgammainaneonatalsepsismode[J]PediatrRes,2005,58:

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7.CruzDN,BellomoR,RoncoC.ClinicaleffectsofpolymyxinB-immobilizedfibercolumninsepticpatients.ContribNephrol.2007,156:

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9.卓利，张凌，付平等.血液吸附联合连续性血液净化治疗重症急性胰腺炎合并急性肾损伤的疗效观察.西部医学.2011.2.23245-247.

10.付平，杨莹莹，张凌.连续性肾脏替代治疗在脓毒症中的应用.西部医学.2011.2.23.201-201.

表1：

两组患者一般情况

分组年龄性别病因肌酐TNF-αIL-1IL-6IL-10

umol/Lpg/ml

女4例胰腺炎20例226.8±145.427.0±5.585.5±11.1135.8±10.84.4±1.8

实验组43.2±7.9感染4例

男20例

女4例外科术后3例319±202.539.9±25.864.7±27.7135.7±19.25.3±2.6

对照组48.4±12.0胰腺炎15例

男17例电击伤1例

感染2例

表2.治疗前后实验室指标

CVVH＋HP组CVVH组P值

0hTB

72hTB

0hALB

72hALB

0hHB

72hHB

0hPLT

72hPLT

46.4±12.9

53.9±28.1

28.8±3.0

26.2±2.2

111.0±11.2

92.8±3.4

102.5±15.3

103.3±19.0

28.3±5.40.284

39.0±38.80.677

27.3±1.90.692

31.2±2.60.071

100.3±6.50.479

91.9±4.30.812

110.4±26.80.822

91.9±4.30.578

图1.两组患者肾功能恢复时间

图2.治疗前后血清炎症介质变化情况*：

治疗前后比较P＜0.05